1、手性合成的綜述姓 名：學(xué) 號(hào)：專 業(yè)：院 系：目錄手性合成的概念與簡(jiǎn)介.（2）手性藥物的合成的發(fā)展歷程.（3）手性合成的方法.（5）幾種手性藥物合成方法的比較.（7）化學(xué)酶合成法合成手性藥物的實(shí)例.（7）手性藥物的研究現(xiàn)狀和展望.（10）參考資料.（13）手性藥物的概念與簡(jiǎn)介手性（英文名為chirality, 源自希臘文cheir）是用來表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性的術(shù)語。人的手是不對(duì)稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實(shí)物和鏡像的關(guān)系，這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“對(duì)映關(guān)系”，具有對(duì)映關(guān)系的兩個(gè)物體互為“對(duì)映體”?；衔锏氖中耘c其空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，因?yàn)榛衔锓肿又械脑拥呐帕惺侨S的。例如，圖1中表示乳酸

2、分子的結(jié)構(gòu)式1 a和1 b，雖然連接在中心碳原子上的4個(gè)基團(tuán)，即H, COOH, OH和CH3都一樣，但它們卻是不同的化合物。它們之間的關(guān)系如同右手和左手之間的關(guān)系一樣，互為對(duì)映體。手性是人類賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學(xué)過程都是在高度不對(duì)稱的環(huán)境中進(jìn)行的。構(gòu)成機(jī)體的物質(zhì)大多具有一定空間構(gòu)型，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)為右旋。在機(jī)體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的物質(zhì)（如酶和細(xì)胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過程中發(fā)生的各種生物-化學(xué)反應(yīng)過程均與手性的識(shí)別和變化有關(guān)。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物的手性問題。手性藥

3、物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以有效的對(duì)映體為主。這些對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別，分別被命名為R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)的大分子之間嚴(yán)格的手性識(shí)別和匹配而實(shí)現(xiàn)的。手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予分子手性催化的主要貢獻(xiàn)者。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當(dāng)一個(gè)手性化合物進(jìn)入生命體時(shí)，它的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通常會(huì)表現(xiàn)出不同的生物活性。對(duì)于手性藥物，一個(gè)異構(gòu)

4、體可能是有效的，而另一個(gè)異構(gòu)體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用對(duì)映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對(duì)映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對(duì)無效對(duì)映體的代謝負(fù)擔(dān)，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場(chǎng)前景和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種手性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達(dá)114種。全球2001年以單一光學(xué)異構(gòu)體形式出售的市場(chǎng)額達(dá)到1 472億美元，相比于2000年的1 330億美元增長(zhǎng)了10%以上。預(yù)計(jì)手性藥物到2010年

5、銷售額將達(dá)到2 000億美元。在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異，還有對(duì)映體的相互轉(zhuǎn)化等一系列復(fù)雜的問題。但按藥效方面的簡(jiǎn)單劃分，可能存在三種不同的情況：1、只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)映體沒有藥理作用，如治療帕金森病的L-多巴（圖2中a），其對(duì)映異構(gòu)體對(duì)帕金森病無治療效果，而且不能被體內(nèi)酶代謝，右旋體聚積在體內(nèi)可能對(duì)人體健康造成影響；2、一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的兩個(gè)化合物都有等同的或近乎等同的藥理活性，如蓋替沙星（圖2中b），其左旋體和右旋體的活性差別不大；3、兩種對(duì)映體具有完

6、全不同的藥理活性，如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（又名反應(yīng)停，圖2中c），(R)-對(duì)映體具有緩解妊娠反應(yīng)作用， (S)-對(duì)映體是一種強(qiáng)力致畸劑1,2。 因此，1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導(dǎo)原則，明確要求一個(gè)含手性因素的化學(xué)藥物，必須說明其兩個(gè)對(duì)映體在體內(nèi)的不同生理活性，藥理作用，代謝過程和藥物動(dòng)力學(xué)情況以考慮單一對(duì)映體供藥的問題。目前，手性藥物受到世界各國(guó)的關(guān)注和重視，手性藥物的合成也成為目前各國(guó)研究的一項(xiàng)迫切的任務(wù)。手性藥物的合成的發(fā)展歷程自19世紀(jì)Fischer進(jìn)行了氫氰酸和糖的反應(yīng)3，得到了不同比例的氰羥化物異構(gòu)體，開創(chuàng)了不對(duì)稱反應(yīng)的研究領(lǐng)域以來，至今已有100多年的歷史，不對(duì)稱反應(yīng)的發(fā)展歷

7、程經(jīng)歷了個(gè)階段2：1. 手性源的不對(duì)稱反應(yīng)：S*T*手性源S*經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)進(jìn)入了新的手性化合物T*中2. 手性助劑的不對(duì)稱反應(yīng)：藉助于手性助劑S*與反應(yīng)底物A作用成為手性中間體AS*，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)得到的新的反應(yīng)中間體S*T*，回收S*后，得到新的手性產(chǎn)物T*。3. 手性試劑的不對(duì)稱反應(yīng)：4. 不對(duì)稱催化反應(yīng)：在底物A進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)時(shí)加入少量的手性催化劑cat*，是它與反應(yīng)底物和試劑形成高反應(yīng)活性的中間體，催化劑作為手性模板控制反應(yīng)物的對(duì)映面，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)得到新的手性產(chǎn)物T*，而cat*在反應(yīng)中循環(huán)使用，達(dá)到手性增值或手性發(fā)大效應(yīng)。由于不對(duì)稱催化反應(yīng)是催化量的反應(yīng)，對(duì)于產(chǎn)生大量手性化合物來講是最

8、經(jīng)濟(jì)和實(shí)用的技術(shù)，因此不對(duì)稱催化反應(yīng)是目前藥物合成中研究和應(yīng)用最廣泛的合成方法。下面以抗腫瘤藥物烏苯美司為例，介紹手性藥物及其合成方法。烏苯美司（結(jié)構(gòu)式如圖3所示）是一種新型的抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋亡，并激活人體細(xì)胞免疫功能，刺激細(xì)胞因子的生成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后的治療，以及其他實(shí)體瘤患者。從烏苯美司的結(jié)構(gòu)式可以看出，分子中存在著兩個(gè)手性中心（即2位和3位）。最早合成烏苯美司的報(bào)道是通過生物化學(xué)的細(xì)菌發(fā)酵培養(yǎng)。近些年來，隨著不對(duì)稱合成的不斷發(fā)展，越

9、來越多的化學(xué)合成方法被報(bào)道出來。在眾多的不對(duì)稱合成中，可以分為原料手性誘導(dǎo)不對(duì)稱合成和不對(duì)稱催化合成兩類。原料自帶手性元素的不對(duì)稱合成主要是將原料中原有的手性元素帶入最終產(chǎn)物中，中間僅進(jìn)行官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，手性不變。如以(2S,3R)-2,3-環(huán)氧-4-苯基丁酸甲酯為手性源（圖4），通過環(huán)氧開環(huán)，官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到(2S,3R)-2-羥基-3-胺基-4-苯基丁酸，然后與L-亮氨酸(Leu)苯甲酯反應(yīng)得到化合物烏苯美司。而不對(duì)稱催化反應(yīng)則是依靠手性催化劑，誘導(dǎo)非手性底物和試劑， 直接向手性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。在烏苯美司的不對(duì)稱催化合成方法中，除了運(yùn)用酶催化實(shí)現(xiàn)之外，大部分都與手性催化劑有關(guān)。如利用Shibasak

10、i 不對(duì)稱Henry反應(yīng)（圖5），以1-硝基2-苯基乙烷和乙醛酸乙酯為原料，(R)-聯(lián)萘二酚的金屬鑭配合物(La-(R)-BINOL)為催化劑，反應(yīng)生成(2S,3R)-3-硝基-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成(2S,3R)-2-羥基-3-胺基-4-苯基丁酸，繼而與L-亮氨酸苯甲酯生成烏苯美司5h。手性合成的方法手性合成發(fā)展到現(xiàn)在，一般可通過從天然產(chǎn)物中提取、外消旋體拆分法獲取手性藥物，近年來，隨著合成法的發(fā)展和先進(jìn)分析技術(shù)的出現(xiàn)， 越來越多的手性化合物可通過化學(xué)合成法得到不對(duì)稱合成己成為獲取手性物質(zhì)的重要手段，與此同時(shí)，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)步以及生物技術(shù)與有機(jī)化學(xué)的交叉融合也使得生物

11、合成成為手性藥物生產(chǎn)取得突破的關(guān)鍵技術(shù)。從天然產(chǎn)物中提取，在某些生物體中含有具備生理活性的天然產(chǎn)物，可用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛《玫绞中曰衔?，某些手性藥物是從?dòng)植物中提取的氨基酸、萜類化合物和生物堿。如:具有極強(qiáng)抗癌活性的紫彬醇最初是從紫彬樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。外消旋體拆分法，通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方法。目前為止報(bào)道的拆分方法有機(jī)械拆分法、化學(xué)拆分法、微生物拆分法和晶種結(jié)晶法等。 化學(xué)拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學(xué)異構(gòu)體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個(gè)理化性質(zhì)有所不同的非對(duì)映體，然后利用其物理性質(zhì)的溶解性不同，一種

12、溶解另一種結(jié)晶，用過濾將其分開，再用結(jié)晶一重結(jié)晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學(xué)異構(gòu)體，就能得到純的左旋體或右旋體。生物合成，生物催化的不對(duì)稱合成是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手性化合物的方法。用酶作為催化劑是人們所熟悉的，它的高反應(yīng)活性和高度的立體選擇性一直是人們夢(mèng)寐以求的目標(biāo)。有機(jī)合成和精細(xì)化工行業(yè)越來越多地利用生物催化轉(zhuǎn)化天然或非天然的底物，獲得有用的中間體或產(chǎn)物。目前常用生物催化的有機(jī)合成反應(yīng)主要有水解反應(yīng)酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)等。自90年代以來己成功地用合成 內(nèi)酞胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒堿、D一泛酸手性前體、 體藥物、旋氨基酸、前列腺素等?；瘜W(xué)合成，通

13、過不對(duì)稱反應(yīng)立體定向合成中一對(duì)映體是獲得手性藥物最直接的方法.主要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對(duì)稱催化合成方法。手性源合成，手性源合成是以天然手性物質(zhì)為原料，經(jīng)構(gòu)型保持或構(gòu)型轉(zhuǎn)化等化學(xué)反應(yīng)合成新的手性物質(zhì)。在手性源合成中，所有的合成轉(zhuǎn)變都必須是高度選擇性的，通過這些反應(yīng)最終將手性源分子轉(zhuǎn)變成目標(biāo)手性分子。碳水化合物、有機(jī)酸、氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復(fù)雜分子的全合成中。手性助劑法，手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)后得到新的反應(yīng)中間體，回收手性劑后得到目標(biāo)手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑灑石

14、酸酯來制備的。手性試劑法，手性試劑和前手性底物作用生成光學(xué)活性產(chǎn)物。目前，手性試劑誘導(dǎo)已經(jīng)成為化學(xué)方法誘導(dǎo)中最常用的方法之一。如：q蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。催化不對(duì)稱合成，在不對(duì)稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對(duì)稱合成，它具有手性增殖、高對(duì)映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，其中的手性實(shí)體僅為催化量。手性實(shí)體可以是簡(jiǎn)單的化學(xué)催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者哈佛大學(xué)Corey教授稱不對(duì)稱催化中的手性催化劑為“化學(xué)酶"。這是化學(xué)家從合成的角度將生物酶法化學(xué)化。即化學(xué)型的手性催化劑代替了生物酶

15、的功能。2001年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予在不對(duì)稱催化技術(shù)領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的Navori等二位化學(xué)家。不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是在手性催化劑作用下氫分子將含有碳碳、碳氮、碳氧雙鍵的烯烴、亞胺和酮類等前手性底物加成轉(zhuǎn)化為手性中心含氫的產(chǎn)物。如：治療神經(jīng)系統(tǒng)帕金森病的藥物左旋多巴，以及孟山都公司年銷售額達(dá)10億美元的高效消炎解熱鎮(zhèn)痛藥(s)荼普生。不對(duì)稱催化氧化反應(yīng)，雙鍵不對(duì)稱催化氧化在手性藥物生產(chǎn)中具有重要地位它包括不對(duì)稱環(huán)氧化和不對(duì)稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性配體金雞納堿與四氧化餓進(jìn)行烯烴的不對(duì)稱催化羥基化反應(yīng)，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對(duì)稱合成。不對(duì)稱催化環(huán)

16、丙烷化反應(yīng)，光學(xué)活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)上主要利用不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)合成除蟲菊醋或生產(chǎn)擬除蟲菊醋類農(nóng)藥，不對(duì)稱催化羰基合成反應(yīng)，羰基合成可用來合成手性藥物，如消炎鎮(zhèn)痛解熱新藥布洛分。另有不對(duì)稱催化羰基還原反應(yīng)和不對(duì)稱雙鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成等，目前均已用于工業(yè)生產(chǎn)之中。幾種手性藥物合成方法的比較從天然產(chǎn)物中提取是獲得手性藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能夠獲得大量的低價(jià)藥物。外消旋體拆分法的化學(xué)拆分需要選擇適當(dāng)?shù)娜軇鼮殛P(guān)鍵的是找出一個(gè)很合適的拆分劑是這是十分困難的。對(duì)外消旋底物進(jìn)行不對(duì)稱水解拆分制備手性化合物缺點(diǎn)是必需先合成外消旋目標(biāo)產(chǎn)物，拆分的最高收率不會(huì)超過50%

17、。酶催化手性藥物合成與化學(xué)法相比，微生物酶轉(zhuǎn)化法的立體選擇性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，成本較低，污染少，且能完成一些在化學(xué)反應(yīng)中難以進(jìn)行的反應(yīng)。然而，有些生物催化劑價(jià)格較高，對(duì)底物的適用有一定的局限性。具有高區(qū)域和立體選擇性、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好的特點(diǎn)?；瘜W(xué)合成的前三類方法都要使用化學(xué)計(jì)量的手性物質(zhì)。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試劑價(jià)格昂貴不宜使用于生產(chǎn)中等價(jià)格的大眾化手性藥物。不對(duì)稱催化法，它具有手性增殖、高對(duì)映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)現(xiàn)工收化的優(yōu)點(diǎn)，是最有希望、最有前途的合成手性性藥物的方法。不對(duì)稱催化最強(qiáng)有力而獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)是手性增殖，通過催化反應(yīng)量級(jí)的手性原始物質(zhì)來立體選擇性地生

18、產(chǎn)大量目標(biāo)手性產(chǎn)物，不需要像化學(xué)計(jì)量不對(duì)稱合成那樣消耗大量的手性試劑。但昂貴的過渡金屬以及有時(shí)比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應(yīng)用。所以需要探索出簡(jiǎn)單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性、高立體性的催化劑以拓展其應(yīng)用范圍?；瘜W(xué)酶合成法目前，工業(yè)上一般采用化學(xué)酶合成法，在某些合成的關(guān)鍵性步驟，采用純酶或微生物催化合成反應(yīng)，一般的合成步驟則采用化學(xué)合成法，以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。而隨著化學(xué)生物等多學(xué)科的交叉融合，化學(xué)生物合成法的運(yùn)用以及質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的手性催化劑將是以后制備手性藥物的研究方向。酶法合成技術(shù)始于20 世紀(jì)60 年代末70 年代初, 經(jīng)過30 多年的發(fā)展,目前酶縮合反應(yīng)技術(shù)、產(chǎn)品分離以及

19、固定化酶技術(shù)等方面取得很大的發(fā)展, 配套技術(shù)日益完善, 具備了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的條件, 全球著名的ß-內(nèi)酰胺抗生素生產(chǎn)廠家如荷蘭DSM 公司已有酶法合成的商品頭孢氨芐、阿莫西林等產(chǎn)品面世。我國(guó)酶法合成研究起步并不晚, 目前已有大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn), 與國(guó)外先進(jìn)廠家差距較大。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展, 人們對(duì)自身居住環(huán)境的要求, 政府對(duì)環(huán)保的重視, 酶法合成將是發(fā)展的必然趨勢(shì)。下面我們以合成7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為例介紹學(xué)習(xí)化學(xué)酶合成法合成手性藥物的方法7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）是生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素的重要母核，頭孢菌素分子中由于都含有ß-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)(圖1)。它能抑制肽轉(zhuǎn)

20、肽酶所催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使線性高聚物不能交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，抑制粘肽的臺(tái)成，從而阻止細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。圖1頭孢茵素的結(jié)構(gòu)： 7-ACA和頭孢菌素的合成工藝主要有化學(xué)法和酶法兩種?；瘜W(xué)半合成技術(shù)是目前通用的工藝，主要包括酰氯法和混酐法1，化學(xué)法合成存在著活化、縮合、保護(hù)和去保護(hù)的過程；合成過程長(zhǎng)、步驟多反應(yīng)條件苛刻產(chǎn)生大量的三廢等弊端，而酶法合成工藝與化學(xué)法相比，由于具有許多優(yōu)點(diǎn)，如：生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，周期短；反應(yīng)條件溫和，pH接近中性；高度的區(qū)域和立體選擇性以及無需保護(hù)和去保護(hù)過程，割除了化學(xué)合成中所需的毒害物質(zhì)；勞動(dòng)環(huán)境得到改善，減少了三廢的排放。因此，用酶法實(shí)現(xiàn)7-ACA及頭孢菌素的半合

21、成體現(xiàn)了綠色環(huán)保工藝的各種優(yōu)勢(shì)。本文就近年來7-ACA兩步酶法、一步酶法及頭孢菌素抗生素酶法合成的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。1 . 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的酶法合成7-氨基頭孢烷酸是醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)半合成頭孢菌素的重要中間體,國(guó)內(nèi)外在工業(yè)上多采用化學(xué)法由頭孢菌素C鈉（鋅）鹽脫去其側(cè)鏈來生產(chǎn)。但化學(xué)法存在工藝復(fù)雜、成本高等問題,而且還會(huì)嚴(yán)重污染環(huán)境。與化學(xué)法相比,酶法裂解可以使生產(chǎn)過程大大簡(jiǎn)化(例如:發(fā)酵得到的頭孢菌素C 不需結(jié)晶就可用于酶解;生產(chǎn)過程中沒有用到有毒溶劑;可省掉加保護(hù)劑和去保護(hù)劑等步驟) ,產(chǎn)品能夠達(dá)到高收率、高質(zhì)量,同時(shí)降低成本和減少污染。因此近年來人們著力進(jìn)行酶法生產(chǎn)7-ACA 的

22、研究。1.1 兩步酶法制備7-ACA目前人們研究較多的是兩步酶法制備7-ACA。首先,頭孢菌素C 在通氧氣情況下被D-氨基酸氧化酶( D-amino acid oxidase ,DAAO) 2催化,產(chǎn)生具有酮基的中間體(ketoadipyl 7-aminocephalosporanic acid ,keto-7-ACA) 4和H2O2。這個(gè)中間體較不穩(wěn)定,很容易被同時(shí)產(chǎn)生的H2O2化學(xué)氧化脫羧,轉(zhuǎn)變成戊二酰基-7-氨基頭孢烷酸(glutaryl 7-aminocephalosporanic acid ,GL-7-ACA) ,然后GL-7-ACA 在GL-7-ACA 酰化酶(GL-7-ACA a

23、cylase) 的作用下脫去其側(cè)鏈,生成7-ACA（見圖2）。目前國(guó)內(nèi)7-ACA大部分的生產(chǎn)廠家，如：山東魯抗、河北石藥、山西威齊達(dá)等已將7-ACA的生產(chǎn)線，由化學(xué)法轉(zhuǎn)換為酶法，7-ACA D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA ?；竾?guó)內(nèi)也有廠家大批量生產(chǎn)。圖2、頭孢菌素C經(jīng)兩步酶法轉(zhuǎn)化為7-ACA1.2 一步酶法制備7-ACA雖然兩步酶法制備7-ACA在生產(chǎn)成本和環(huán)境保護(hù)方面有優(yōu)勢(shì)，但是從頭孢菌素C到7-ACA的轉(zhuǎn)化率與化學(xué)法相比要低，而且DAAO催化反應(yīng)難以控制。頭孢菌素C?；D(zhuǎn)移酶（CPC acylase）可以直接把頭孢菌素C轉(zhuǎn)變到7-ACA（不經(jīng)過GL-7-ACA等中間產(chǎn)物），因此其轉(zhuǎn)化

24、率與化學(xué)法相當(dāng)，而且能得到較高質(zhì)量的7-ACA。利用CPC acylase生產(chǎn)7-ACA的一步酶法（One-step enzymatic process）是非常新的7-ACA酶法工程，既具有化學(xué)法的優(yōu)勢(shì)（高轉(zhuǎn)化率和純度）也具有兩步酶法的優(yōu)勢(shì)（高經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境保護(hù)），目前韓國(guó)已成功開發(fā)出高質(zhì)量的CPC acylase。CPC 手性藥物的研究現(xiàn)狀和展望目前，國(guó)際上手性和手性藥物的研究正處于方興未艾的階段，過去30年中手性科學(xué)取得的巨大進(jìn)展更將推動(dòng)這一研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，也為我國(guó)將在手性科學(xué)的發(fā)展、實(shí)現(xiàn)手性藥物的工業(yè)化等手性技術(shù)的突破方面提供了難得的機(jī)遇。相信我國(guó)科學(xué)工作者在其不懈努力下也將在手性制藥

25、方面取得巨大成就。手性與手性藥物研究中的若干問題研究取得了以下幾方面的重要進(jìn)展：發(fā)展了構(gòu)筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物及類似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其對(duì)映體、常山堿與異常山堿、Haliclorensin、Se-facviptine及類似物deoxocassine和一種HIV蛋白酶抑制劑等。 設(shè)計(jì)合成了硫代瞵酰胺類手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物，在Michael加成反應(yīng)和Aza-Baylis-Hillman反應(yīng)中取得了很好的結(jié)果，并對(duì)反應(yīng)

26、機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究，為前列腺素和頭孢類藥物基本骨架的合成提供了新方法。 在含有生氮基團(tuán)負(fù)離子對(duì)亞胺加成反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性，發(fā)展了合成光學(xué)活性的a一羥基一b-氨基酸的機(jī)關(guān)報(bào)方法；發(fā)展了雙功能手性催化劑，這些催化劑在硅腈化反應(yīng)中有良好的催化活性和對(duì)映選擇性。 在有機(jī)小分子催化中發(fā)現(xiàn)L脯氨酰胺能夠催化不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了非對(duì)稱酮的不對(duì)稱趨勢(shì)的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性控制，結(jié)合反應(yīng)機(jī)理研究；抗艾滋病的手性藥物合成方法學(xué)的研究取得了重要進(jìn)展完成了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HIV新藥的臨床前研究 找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并對(duì)羥腈化酶和腑水合酶分離、純化和酶結(jié)構(gòu)進(jìn)

27、行了研究同時(shí)建立了羥腈化酶微水相反應(yīng)體系；脂酶催化的去對(duì)稱化反應(yīng)消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反成委碳絲氨酸和異絲氨酸反應(yīng)進(jìn)行了研究，將生物催化方法應(yīng)用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。 建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負(fù)載化新方法以及“均相催化一液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應(yīng)介質(zhì)的環(huán)境友好的不對(duì)稱反應(yīng)，將負(fù)載手性催化劑應(yīng)用于羰基還原反慶及抗抑郁癥的手性藥物的合成。 對(duì)苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的合成進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，建立了M受體各亞型特異性評(píng)價(jià)和篩選模型，研究了各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)目標(biāo)藥物的活性異構(gòu)體，為進(jìn)一步開發(fā)這類藥

28、物打下了基礎(chǔ)。 據(jù)悉，該項(xiàng)目?jī)赡陙砉舶l(fā)表SCI論文241篇，其中在重要國(guó)際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)遭受論文84篇，授權(quán)專利5項(xiàng)。 多數(shù)治療藥物種類將為手性化學(xué)品提供有利的增長(zhǎng)機(jī)會(huì)。實(shí)際上，專利藥品生產(chǎn)廠家將越來越多地轉(zhuǎn)到旋光純化合物，預(yù)計(jì)在以后的5年期間，市場(chǎng)上超過半數(shù)的新藥將會(huì)含有旋光純活性成分。而且，藥品生產(chǎn)廠家將會(huì)擴(kuò)大手性化學(xué)品的使用，對(duì)現(xiàn)有的產(chǎn)品加強(qiáng)專利保護(hù)，開發(fā)具有安全、有效和方便優(yōu)勢(shì)的新治療劑。如此一來，5年后，手性化學(xué)品占總藥物化學(xué)品需求的比例將從61%上升到70%左右。 目前，國(guó)內(nèi)使用手性制藥技術(shù)推動(dòng)產(chǎn)品升級(jí)的制藥企業(yè)主要有恒瑞醫(yī)藥、華邦制藥和現(xiàn)代制藥，由于其擁有優(yōu)勢(shì)突出的技術(shù)，因而產(chǎn)品面

29、臨著極其廣閼的市場(chǎng)前景，對(duì)公司業(yè)績(jī)本身也具有強(qiáng)大的支撐力量。恒瑞醫(yī)藥公司采用單一對(duì)映體的手性藥物左亞葉酸鈣(Calcium levofolinate)替代了原有的消旋體亞葉酸鈣。恒瑞醫(yī)藥2004年亞葉酸鈣的銷售收入達(dá)到了12億元。因此，左亞葉酸鈣對(duì)亞葉酸鈣的市場(chǎng)替代規(guī)模也是明確而龐大的。華邦制藥公司的新產(chǎn)品左西替利嚎是占抗過敏藥最大市場(chǎng)份額的西替利嗉的旋光體，比西替利嗪具有更高的藥效及更高的安全性。可以預(yù)計(jì)，左西替利嗪對(duì)西替利嗪的市場(chǎng)替代規(guī)模至少在2億以上。現(xiàn)代制藥作為目前國(guó)內(nèi)惟一掌握硫辛酸手性拆分技術(shù)的廠家，現(xiàn)代制藥通過改進(jìn)生產(chǎn)工藝，有效提高了阿奇毒素、硫辛酸、硫辛酰胺等產(chǎn)品的產(chǎn)量，降低了成

30、本同時(shí)也強(qiáng)化了公司的盈利能力。隨著“原子經(jīng)濟(jì)性”概念的不斷深入人心，目前合成化學(xué)的研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向探索新型的具有原子經(jīng)濟(jì)性的化學(xué)反應(yīng)，多組分反應(yīng)就是這些新型反應(yīng)的其中之一。多組分反應(yīng)是指三個(gè)或者三個(gè)以上起始反應(yīng)物用一鍋法在一起反應(yīng)，并且所有反應(yīng)物的主要原子都存在于最后的產(chǎn)物中，所以這類反應(yīng)具有高原子經(jīng)濟(jì)性、高靈活性、高選擇性和易操作性等特點(diǎn)。我們課題組一直致力于以重氮化合物為底物的多組分反應(yīng)的研究工作，已經(jīng)成功地通過三組分反應(yīng)合成了-羥基-氨基酸7、-氨基-氨基酸8、-羥基-羥基羧酸9、-羥基-氨基酸10等一系列化合物，其中-羥基-氨基酸就是烏苯美司的基本骨架。我們以苯基重氮乙酸乙酯、蒽基甲醇、亞胺為底物，醋酸銠（Rh2(OAc)4）和手性磷酸（圖6中cat.）為共同催化劑，一步反應(yīng)生成具有兩個(gè)手性中心的-羥基-氨基酸酯的基本骨架結(jié)構(gòu)，再通過去保護(hù)基得到-羥基-氨基酸。這個(gè)結(jié)構(gòu)雖然與烏苯美司的結(jié)構(gòu)不是完全相同，但通過改變反應(yīng)底物的取代基團(tuán)，用這種三組分的方法合成烏苯美司也是可以實(shí)現(xiàn)的。我們課題組目前正在對(duì)這項(xiàng)工作進(jìn)行探索，相信在不久的將來，就可以通過一步反應(yīng)達(dá)到合成烏苯