1、癌痛個(gè)體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1舒適鎮(zhèn)痛的評(píng)估3 2癌痛個(gè)體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1舒適鎮(zhèn)痛的評(píng)估3 2NCCN 成人癌痛指南（2014）指出： 鎮(zhèn)痛的治療目標(biāo)是改善舒適度、功能和安全NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2. 2014.及時(shí)調(diào)整用藥劑量簡(jiǎn)便 無(wú)創(chuàng) 便于長(zhǎng)期用藥按時(shí)給藥,而非痛時(shí)才給藥三階梯原則給藥 個(gè)體化用藥嚴(yán)密觀察患者用藥后的變化及時(shí)處理不良反應(yīng)Watch out!癌痛控制生活質(zhì)量Hui D, Bruera E. J Clin Oncol. 2014 J

2、un 1;32(16):1640-6.4.患者“舒適”作為個(gè)體化鎮(zhèn)痛目標(biāo)5.根據(jù)個(gè)體化鎮(zhèn)痛目標(biāo)，制定個(gè)體化治療方案：其中需要考慮患者的個(gè)人偏好6.在隨訪評(píng)估中確認(rèn)個(gè)體化治療目標(biāo)是否達(dá)到：需要評(píng)估藥物安全性、患者依從性等癌痛個(gè)體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1舒適鎮(zhèn)痛的評(píng)估3 2鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者Yang Q, et al. J

3、 Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.薈萃分析背景：既往的薈萃分析顯示，芬太尼透皮貼劑并不劣于嗎啡口服緩釋劑，在此基礎(chǔ)上，中國(guó)研究者們更新了相關(guān)數(shù)據(jù)并重新進(jìn)行了針對(duì)中國(guó)人群的薈萃分析，于2010年發(fā)表；薈萃分析數(shù)據(jù)選擇：該薈萃分析通過(guò)檢索CBMdisc, CNKI, VIP, Medline, EMBASE and Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，更新芬太尼透皮貼劑（治療組）與口服緩釋嗎啡（對(duì)照組）用于癌痛治療的相關(guān)前瞻性、隊(duì)列研究分析，最終納入了32項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及2651例癌痛患者；薈萃分析終點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)：薈萃分析的主要終點(diǎn)：癌痛緩解率、不良

4、反應(yīng)發(fā)生率薈萃分析的次要終點(diǎn)：患者生活質(zhì)量鎮(zhèn)痛療效Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.86.683.1020406080100芬太尼透皮貼劑嗎啡口服緩釋劑RR = 1.13，95% CI （0.92, 1.38），P = 0.23疼痛緩解率（%）上述薈萃分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼與嗎啡口服緩釋劑兩者鎮(zhèn)痛緩解率無(wú)顯著差異。鎮(zhèn)痛療效RR ：relative risk，相對(duì)危險(xiǎn)比，定義為芬太尼透皮貼劑較嗎啡口服緩釋劑兩組發(fā)生疼痛未控制或不良事件風(fēng)險(xiǎn)的比值。前面的薈萃分析結(jié)果亦顯示，芬太尼透皮貼與嗎啡口服緩釋劑相比不良反應(yīng)的發(fā)生

5、率更低。Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.終點(diǎn)患者數(shù)/研究數(shù)RR(95%CI)aP b便秘2593/310.35(0.27,0.45)0.00001惡心/嘔吐2593/310.57(0.49,0.67)0.00001眩暈/多夢(mèng)2300/280.59(0.51,0.68)0.00001aRR 相對(duì)危險(xiǎn)度，定義為芬太尼透皮貼劑較嗎啡口服緩釋劑發(fā)生疼痛未控制或不良事件風(fēng)險(xiǎn)的比值;95%CI,95% 置信區(qū)間；b顯著性檢驗(yàn)bp值 RR =1不良反應(yīng) Cochrane Meta分析納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑

6、或其他鎮(zhèn)痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑，目的：評(píng)估芬太尼透皮貼劑的癌痛緩解結(jié)果及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD010270. 這是一項(xiàng)2013發(fā)表的由Cochrane開展的薈萃分析 數(shù)據(jù)篩選：檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、 MEDLINE (1966 -2013)、EMBASE (1974 -2013）、CANCERLIT (Pub

7、MED) (2012）、以及ClinicalT等數(shù)據(jù)庫(kù)不良反應(yīng)Cochrane Meta分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比緩釋口服嗎啡，便秘發(fā)生率更低。Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD010270.0.010.1110100芬太尼透皮貼劑更佳緩釋口服嗎啡更佳Ahmedzai 1997 45 165 69 15 65.9% 0.610.45,0.83Ozturk 2008 6 22 14 22 13.0% 0.430.20,0.91Van Seventer 2003 15 51

8、 10 29 11.8% 0.850.44,1.65Wong 1997 5 20 10 20 9.3% 0.500.21,1.20 Total(95% CI) 258 226 100% 0.610.47,0.78Total events 71 103研究或亞組芬太尼透皮貼劑事件 總計(jì)緩釋口服嗎啡事件 總計(jì)權(quán)重比值比（OR）M-H,固定效應(yīng),95%CI比值比（OR）M-H,固定效應(yīng),95%CIHeterogeneity. Chi2=2.04，df=3（P=0.56）; I2=0%Test for overall effect: Z=3(P0.0001)不良反應(yīng)一項(xiàng)在日本開展的回顧性研究，發(fā)表于2

9、010年，共納入413例癌痛患者，分別接受治療芬太尼透皮貼劑（n=151）、控釋羥考酮（n=196）和緩釋嗎啡（n=66）治療；評(píng)估芬太尼透皮貼劑、控釋羥考酮和用于癌痛治療惡心發(fā)生率；上述研究結(jié)果顯示，與其他兩者比較，芬太尼透皮貼劑惡心發(fā)生率更低；控釋羥考酮的惡心發(fā)生率約是芬太尼透皮貼劑的5倍。惡心發(fā)生率TDF=芬太尼透皮貼劑 （151例）CRO=控釋羥考酮（196例）CRM=緩釋嗎啡（66例）Okamoto Y, et al. J Opioid Manag. 2010 Nov-Dec;6(6):431-4.6.80%35.40%22.60%0%10%20%30%40%TDFCROCRMP0.

10、001不良反應(yīng)NCCN 指南指出：“選擇鎮(zhèn)痛治療應(yīng)盡可能達(dá)到療效最佳，同時(shí)不良反應(yīng)最少”。NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2.2014.不良反應(yīng)疼痛強(qiáng)度評(píng)分平均值（分）*P0.0001 vs. 治療前爆發(fā)痛頻率（總次數(shù)）#*一項(xiàng)在波斯尼亞和黑塞哥維那圖茲拉開展的前瞻性研究，發(fā)表于2010年，共入選33名晚期癌癥患者，給予芬太尼透皮貼劑（起始劑量25 g，根據(jù)情況調(diào)整）鎮(zhèn)痛治療共10天。評(píng)估芬太尼透皮貼劑治療爆發(fā)痛的相關(guān)指標(biāo)；結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑治療第2

11、天即可顯著減少爆發(fā)痛的強(qiáng)度和頻率。#P=0.0024 vs. 治療前*P0.0001 vs. 治療前Ljuca D, et al. Bosn J Basic Med Sci. 2010; 10(2): 158-64.8.3340.550123456789治療前治療第2天 治療第10天41202051015202530354045治療前治療第2天 治療第10天這是一項(xiàng)在比利時(shí)、加拿大、丹麥、芬蘭、英國(guó)、荷蘭和南非共35個(gè)醫(yī)學(xué)中心開展的臨床研究，發(fā)表于2001年，共納入256例接受阿片藥物治療的非癌痛患者；結(jié)果顯示，與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑可更好的改善總體功能和患者負(fù)面情緒。Alla

12、n L, et al. BMJ. 2001 May 12;322:1-7.27.425262728嗎啡口服控釋制劑芬太尼透皮貼劑9.626.75012345678910嗎啡口服控釋制劑芬太尼透皮貼劑軀體功能評(píng)分心理健康評(píng)分P=0.004P0.0128.601. Pang DM, Deng YM. Shi Yong Zhong Liu Xue Za Zhi 2001;15:311-313.2.于世英, 等. 中華腫瘤雜志,2005; 27(6): 369-372.1732.1010203040嗎啡口服緩釋片更換為芬太尼透皮貼劑后P0.001生活質(zhì)量較好患者百分比（%）報(bào)告生活質(zhì)量良好的患者比例（

13、%）* *與治療前比較，與治療前比較，P P均均0.0115為生活質(zhì)量良好， 15為生活質(zhì)量差。鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無(wú)活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物的作用嗎啡無(wú)葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗鎮(zhèn)痛作用；容易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用：痛覺(jué)過(guò)敏、痛覺(jué)異常和肌陣攣M6G：腎功能不全患者M(jìn)6G增多與過(guò)度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀相關(guān)；與嘔吐、呼吸相關(guān)羥考酮CYP2D6無(wú)無(wú)羥嗎啡酮(必須通過(guò)葡萄糖醛

14、UGT2B7代謝)與CYP2D6作用，影響治療窗（此時(shí)劑量變化容易引起毒性反應(yīng)）CYP3A4去甲羥考酮神經(jīng)毒性芬太尼 CYP3A4無(wú)去甲芬太尼無(wú)無(wú)代謝活性1.Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.2. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.3. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert.

15、 Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008. 4. Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.5. Muijisers. Drugs, 2001; 61(51): 2289-2307. 6. Charies E, et al. The Clinical Journal of Pain, 2002; 18: S3-S137. Gertrud A, et al. Journal of Pain Symptom Management,

16、 2003; 25(1): 74-918. Mellar P. Dabis, MD. FOCP. MASCOO/ISOO 16th International Symposium, Supportive care in Cancer 藥物相互作用芬太尼代謝產(chǎn)物為無(wú)活性去甲芬太尼，無(wú)代謝活性，適合長(zhǎng)期用藥。鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者給藥途徑給藥頻率藥 物口服給藥2次/日緩釋硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮控釋片、控釋曲馬多PRN給藥即釋嗎啡、芬太尼粘膜制劑、氨酚羥考酮、氨酚曲馬多貼劑

17、1次/3日芬太尼透皮貼劑栓劑，直腸給藥2次/日鹽酸曲馬多1.硫酸嗎啡緩釋片說(shuō)明書.2.鹽酸羥考酮控釋片說(shuō)明書. 3. 控釋曲馬多篇說(shuō)明書.4.芬太尼透皮貼劑說(shuō)明書. 5.鹽酸曲馬多栓劑說(shuō)明書.6. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version1 2014.藥物使用便利性芬太尼透皮貼劑3天給藥一次，給藥更便利，且透皮吸收可減少胃腸道負(fù)擔(dān)及片劑負(fù)擔(dān)鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便

18、利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者86.271.265.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按時(shí)服藥劑量不足藥品管理過(guò)嚴(yán)副作用費(fèi)用太高其它許德鳳,王杰軍, 等. 中國(guó)腫瘤, 2001; 10(7): 389-392.對(duì)上海市76所醫(yī)院的1115位醫(yī)師及923位癌痛患者分別進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。其中影響患者鎮(zhèn)痛治療的主要因素如下圖所示：依從性Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.一項(xiàng)在臺(tái)灣26所醫(yī)院開展的臨床研究， 發(fā)表于2010年，共入選822例服用非阿片類藥物或弱阿片類藥物難以控制疼痛的癌癥患

19、者治療方法：患者給予芬太尼透皮貼治療，隨訪4周，初始劑量25g/h（一小貼），每周根據(jù)情況可調(diào)整50g/h（一大貼）、75g/h和75g/h研究目的：并于每周末評(píng)估芬太尼透皮貼治療癌痛的依從性依從性Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.上述研究顯示，堅(jiān)持使用芬太尼透皮貼劑治療的患者不良事件發(fā)生率低，至第4周為1.6%，第4周堅(jiān)持使用芬太尼透皮貼劑治療的患者比例仍高達(dá)97.1%。P0.001(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)患者比例（%）依從性94.388.890.197.1020406080100

20、第1周第2周第3周第4周堅(jiān)持芬太尼透皮貼劑用藥患者患者比例（%）1.660.267.871.378.6020406080100第1周第2周第3周第4周(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)不良事件癌痛緩解鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者Payne R,et al. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1588-93.82.9879.81758085芬太尼透皮貼劑嗎啡口服緩釋片P=0.035患者滿意度評(píng)分注：患者滿意度評(píng)

21、分越高，表示患者越滿意這是一項(xiàng)在美國(guó)開展的橫斷面研究，于1998年發(fā)表于JCO上，共納入504例癌痛患者，評(píng)估患者生活質(zhì)量；結(jié)果顯示，與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑具有更佳的患者滿意度。0患者滿意度鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.數(shù)據(jù)檢索：通過(guò)檢索Medline和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選涉及中重度疼痛一線治療的隨機(jī)研究或系統(tǒng)性綜述，均為比較芬太尼透皮貼劑和

22、緩釋口服嗎啡文獻(xiàn)該薈萃分析共納入5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中3項(xiàng)為癌痛患者、2項(xiàng)為非癌痛患者；癌痛患者373例，芬太尼透皮貼劑組188例，緩釋口服嗎啡185例目的：比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡用于中重度疼痛患者的安全性及患者偏好患者偏好上述薈萃分析顯示，與緩釋嗎啡片相比，癌痛患者更偏好選擇芬太尼透皮貼劑（P0.001）Journal of Palliative Care. 2009; 25(3): 172-1800.010.1110100更偏好芬太尼透皮貼劑更偏好緩釋嗎啡片Cancer pain Ahmedzai et al, 1997Cancer pain van Seventer et al, 2003Cancer pain Wang et al, 1