1、會(huì)計(jì)學(xué)1肝膽系統(tǒng)疾病及用藥肝膽系統(tǒng)疾病及用藥第1頁/共70頁藥物性肝病Drug Induced Liver InjuryDILI第2頁/共70頁藥物性肝病是指使用一種或多種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷發(fā)病率逐年上升，年發(fā)病率1-10/10萬人臨床可表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進(jìn)展為肝硬化， 甚至肝癌第3頁/共70頁分類相關(guān)藥物舉例急性肝細(xì)胞性損傷氟烷、對乙酰氨基酚、四環(huán)素膽汁淤積性損傷同化激素、甾體類避孕藥、氯霉素、紅霉素酯混合性損傷異煙肼、環(huán)氟拉嗪亞急性辛可芬、異煙肼、甲基多巴慢性肝實(shí)質(zhì)損傷慢性肝炎甲基多巴、磺胺藥、對乙酰氨基酚、阿司匹林脂肪變性丙基戊酸磷脂沉積癥胺碘酮、己烷雌

2、酚胺肝纖維化和肝硬化甲氨蝶呤膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積有機(jī)砷、氯丙嗪膽管硬化氟去氧尿苷、福爾馬林血管病變肝靜脈血栓甾體類避孕藥靜脈閉塞性疾病吡咯雙烷生物堿、烏拉坦紫癜性肝病同化激素、甾體類避孕藥非肝硬化性門脈高壓化療藥、免疫抑制劑、無機(jī)砷腫瘤甾體類避孕藥分類第4頁/共70頁 可預(yù)測性：藥物的直接毒性作用所致，毒性與劑量成正 比，自暴露于藥物到出現(xiàn)肝損傷之間潛伏期通常較短， 診斷相對容易 不可預(yù)測性：大多數(shù)藥物肝損傷為不可預(yù)測性，與劑量 無關(guān)，潛伏期不定，診斷較為困難 代謝特異體質(zhì)：與個(gè)體細(xì)胞色素P450酶遺傳多態(tài)性密切相關(guān) 過敏特異體質(zhì)：通過激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞第5頁/共70頁 局灶性

3、邊界較為明顯的壞死和脂肪變性 匯管區(qū)炎癥程度較輕，可有膽管破壞性改變 多數(shù)為嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤 可見類上皮肉芽腫形成 微泡性脂肪變和脂肪性肝炎 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征第6頁/共70頁急性藥物性肝病急性肝細(xì)胞性損傷 病理表現(xiàn)為壞死、脂肪變或兩者均有 生化表現(xiàn)為ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP輕度 升高（低于3倍ULN），膽固醇正?；蚪档?臨床表現(xiàn)為乏力、全身不適、惡心和黃疸，嚴(yán)重者表現(xiàn) 為急性或亞急性肝衰竭（深度黃疸、出血傾向、腹水、 昏迷等）第7頁/共70頁急性藥物性肝病急性膽汁淤積性損傷 通常不發(fā)生肝衰竭，急性期預(yù)后良好 單純性膽汁淤積：主要病變?yōu)?/p>

4、膽管損傷，臨床表現(xiàn)為黃疸 明顯和瘙癢，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（低于5倍ULN），ALP升 高（不超過2倍ULN），膽固醇水平正常 炎癥性膽汁淤積：主要病變?yōu)槊?xì)膽管損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高（不超過8倍ULN），ALP升高（超過3倍ULN），膽固 醇升高第8頁/共70頁急性藥物性肝病 混合性損傷：主要是肝細(xì)胞性損傷伴膽汁淤積，在藥物 撤除后，部分膽汁淤積性損傷可持續(xù)1年之久，偶可發(fā)生 膽管消失綜合征 亞臨床肝損傷：僅表現(xiàn)為血清肝酶升高，轉(zhuǎn)氨酶和ALP 輕微升高（小于3倍ULN），通常不會(huì)進(jìn)展或在繼續(xù)服藥 情況下自行緩解第9頁/共70頁急性藥物性肝病全身表現(xiàn) 變態(tài)反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多 假性單核細(xì)胞增

5、多癥：淋巴結(jié)增生、淋巴細(xì)胞增多和異型淋巴細(xì)胞 抗核抗體 抗微粒體抗體 造血系統(tǒng)損傷：再生障礙性貧血、血小板減少癥、溶血性貧血 其他臟器損傷第10頁/共70頁 亞急性藥物性肝損傷：亞急性肝壞死綜合征的特點(diǎn)是嚴(yán) 重的進(jìn)行性肝損害，伴深度黃疸和肝硬化表現(xiàn) 慢性藥物性肝?。喊ǜ螌?shí)質(zhì)損傷、膽汁淤積、血管病 變、腫瘤、肉芽腫性病變和間質(zhì)病變等第11頁/共70頁 明確的用藥史（用藥后發(fā)?。?肝細(xì)胞損害和/或膽汁淤積的生化特征 停藥后肝損害減輕 排除其他病因 必要時(shí)肝活檢第12頁/共70頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價(jià)1.服 藥 至 發(fā) 病 時(shí) 間不相關(guān)反應(yīng)前已開始服藥或停藥后 超過15天反應(yīng)前已開始服藥或停

6、藥后 超過30天無相關(guān)性未知無法計(jì)算服藥至發(fā)病時(shí)間無法計(jì)算服藥至發(fā)病時(shí)間無法評價(jià)初次治療后續(xù)治療初次治療后續(xù)治療從服藥 開始提示5-90天1-15天5-90天1-90天2可疑5天或90天15天5天或90天90天1從停藥 開始可疑15天15天30天30天1診斷第13頁/共70頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價(jià)2.病 程ALT峰值與ALT正常上限之間差值A(chǔ)LP或TB峰值與正常上限之間差值停藥后高度提示8天內(nèi)降低50%不適用3提示30天內(nèi)降低50%180天內(nèi)下降50%2可疑在30天后不適用180天內(nèi)下降50%1無結(jié)論沒有相關(guān)資料或在30天后 下降50%不變、上升或沒有資料0與藥物作 用相反30天后下降5

7、0%或再升高不適用-2藥物仍 在使用無結(jié)論所有情況所有情況0診斷第14頁/共70頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價(jià)3.危 險(xiǎn) 因 素酒精酒精或懷孕有1無0年齡55歲1年齡55歲04.伴 隨 用 藥無或伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間不合適0伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間合適或提示-1伴隨用藥已知有肝毒性且至發(fā)病時(shí)間合適或提示-2有證據(jù)支持伴隨藥物致肝損傷（如再用藥反應(yīng)等）-3診斷第15頁/共70頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價(jià)5.除 外 其 他 原 因（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV 感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的證據(jù)；膽道梗阻（B超）； 酗酒（AST/ALT2）

8、；近期有急性高血壓史（特別有重要的心臟疾?。?。（2）重要疾病并發(fā)癥：臨床和/或?qū)嶒?yàn)室提示CMV、EBV或皰疹病毒感染。所有原因，包括（1）和（2）完全排除2（1）中5個(gè)原因排除1（1）中4個(gè)原因排除0（1）中少于4個(gè)原因被排除-2非藥物原因高度可能性-3診斷第16頁/共70頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價(jià)6. 藥物既往肝 損傷的報(bào)道藥物反應(yīng)在產(chǎn)品介紹中已標(biāo)明+2曾有報(bào)道但未標(biāo)明+1未報(bào)道過有反應(yīng)07.再 用 藥 反 應(yīng)陽性單用該藥ALT升高2ULN單用該藥ALP或TB升高2ULN+3可疑再用同樣藥ALT升高2ULN再用同樣藥ALP或TB升高2ULN+1陰性再用同樣藥ALT升高 仍在正常范圍再用同

9、樣藥ALP或TB升高 仍在正常范圍-2未做或不 可判斷其他狀況其他狀況0最后判斷：8 非?？赡?；6-8 很可能；3-5 可能；1-2 不像；0 無關(guān)急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價(jià)第17頁/共70頁 最主要措施：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物 對癥支持治療 嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝衰竭征象第18頁/共70頁 非特異解毒劑：還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飛薊賓制劑等 肝細(xì)胞損傷為主者：甘草酸制劑、多不飽和卵磷脂制劑等 膽汁淤積為主者：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等 糖皮質(zhì)激素：謹(jǐn)慎用于有明顯過敏特異質(zhì)征象或肝內(nèi)膽汁 淤積者第19頁/共70頁 還原型谷胱甘肽作用機(jī)理： 通過巰基與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合

10、，對抗氧化劑對 巰基的破壞，保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶常用劑量： 口服：每次400mg，每日3次 靜脈：每日1200-1800mg第20頁/共70頁 甘草酸二銨作用機(jī)理： 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松 與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，有較強(qiáng)的抗 炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜與改善肝功能的作用常用劑量： 口服：每次150mg，每日3次 靜脈：每日150mg第21頁/共70頁 多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)理： 是細(xì)胞膜的重要組分，促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生；增加磷脂依賴 性酶類的活性；提供能量；分泌入膽汁，改善膽汁中膽固 醇和磷脂的比例，增加膽汁成分的水溶性常用劑量： 口服：每次456mg，每日3次

11、靜脈：每日465-930mg第22頁/共70頁第23頁/共70頁第24頁/共70頁根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性臨床分型：急性、亞急性、慢性急性藥物性肝病最常見，分為肝細(xì)胞性、膽汁淤積性、混合性、 亞臨床性診斷要點(diǎn)：用藥史，肝細(xì)胞損害和膽汁淤積，停藥后肝損害減輕診斷困難時(shí)，可采用急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)最主要治療措施是立即停用有關(guān)藥物，同時(shí)予對癥支持治療第25頁/共70頁非酒精性脂肪肝Non-alcoholic Fatty Liver DiseaseNAFLD第26頁/共70頁非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明確的損肝 傷因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)?主要特征的臨

12、床病理綜合征。定義第27頁/共70頁臨床分型單純性脂肪肝（Simple Fatty Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver Cirrhosis）肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）第28頁/共70頁引起NAFLD的常見的危險(xiǎn)因素疾病肥胖癥高脂血癥2 型糖尿病在相關(guān)疾病患者中NAFLD 的患病率(%)309821602178第29頁/共70頁第30頁/共70頁肝損傷相關(guān)表現(xiàn)大多數(shù)無癥狀乏力、食欲不振、惡心、嘔吐 肝區(qū)或右上腹部不適第31頁/共70頁原發(fā)疾病的表現(xiàn)肥胖糖耐量異常/T2

13、DM 高血壓血脂異常微量白蛋白尿高尿酸血癥/痛風(fēng)第32頁/共70頁人體學(xué)指標(biāo)身高、體重、腰圍、血壓肝功能、HBV、HCV 、血糖、血脂、尿酸、24小時(shí)尿蛋白 影像學(xué)檢查：首選超肝活檢第33頁/共70頁1.無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g2.除外病毒性、藥物性、全胃腸外營養(yǎng)等可致脂肪肝的疾病3.肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)4.無其他原因可以解釋的肝酶持續(xù)異常5.肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)6.可有體重超重和/或內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血 壓等代謝綜合征具備上述第1-2項(xiàng)和第3及第4項(xiàng)中任一項(xiàng)可能為NAFLD 具備上述第1項(xiàng)+

14、第2項(xiàng)+第5項(xiàng)者可確診為NAFLD第34頁/共70頁非藥物性基礎(chǔ)治療飲食控制 加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素 避免加重肝臟損害因素減肥第35頁/共70頁藥物治療（1）胰島素增敏劑雙胍類（二甲雙胍）：增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感 性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNF-，減少肝臟 脂肪沉積噻唑烷二酮（羅格列酮）：提高組織對胰島素的敏感性，減少游離脂肪酸的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化及TNF-活性第36頁/共70頁藥物治療（2）他汀類降脂藥物不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和NAFLD患者可安全應(yīng)用他汀所致孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（120U/L）無需停用合并慢性活動(dòng)性肝炎以及不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高和NAFLD的高脂血癥

15、患者亦可在保肝藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用常 規(guī)劑量第37頁/共70頁藥物治療（3）抗氧化及抗炎治療 維生素E或維生素C 還原型谷光甘肽等 熊去氧膽酸 針對TNF-的藥物 益生元和益生菌第38頁/共70頁以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣骺蓪?dǎo)致單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等與肥胖癥、高脂血癥、2 型糖尿病等密切相關(guān)腹部超聲為首選影像學(xué)診斷方法控制飲食、減體重、防治相關(guān)疾病是重要的非藥物治療手段藥物治療主要包括胰島素增敏劑（如二甲雙胍、羅格列酮）、 他汀類降脂藥、抗氧化和抗炎制劑等第39頁/共70頁膽石癥Cholelithiasis第40頁/共70頁 膽道系統(tǒng)包括肝內(nèi)膽管、肝外膽管、膽囊及Odd

16、i括約肌等 膽囊三角是由膽囊管、肝總管、肝臟下緣所構(gòu)成的三角區(qū)第41頁/共70頁分泌、貯存、濃縮與輸送膽汁膽道系統(tǒng)生理第42頁/共70頁膽石癥定義膽石癥是指發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石第43頁/共70頁膽囊結(jié)石肝外膽管結(jié)石 肝內(nèi)膽管結(jié)石第44頁/共70頁膽固醇結(jié)石或以膽固醇為主的混合結(jié)石男女發(fā)病比例男男男女女女青年中年老年第45頁/共70頁發(fā)病機(jī)制膽汁成分及理化性質(zhì)改變膽固醇過飽和 促成核因子分泌大量粘液糖蛋白膽囊收縮能力減低膽汁瘀滯第46頁/共70頁臨床表現(xiàn)無癥狀靜止性膽囊結(jié)石 消化不良等胃腸道癥狀 膽絞痛膽囊積液其他繼發(fā)表現(xiàn)：繼發(fā)膽管結(jié)石、膽源性胰腺炎、膽 石性腸梗阻、膽囊癌變第47頁/共70頁

17、輔助檢查B超首選 膽囊造影 CTMRI第48頁/共70頁診斷 病史 體征 影像學(xué)證據(jù)第49頁/共70頁治療膽囊切除手術(shù)腹腔鏡開腹手術(shù) 體外碎石溶石第50頁/共70頁原發(fā)性膽管結(jié)石繼發(fā)性膽管結(jié)石第51頁/共70頁病理生理改變膽管梗阻 繼發(fā)感染 肝細(xì)胞損傷膽源性胰腺炎第52頁/共70頁臨床表現(xiàn)：取決于有無膽道梗阻及感染癥狀：Charcot三聯(lián)征痛、燒、黃 體征：劍突下及右上腹壓痛、叩擊痛 實(shí)驗(yàn)室檢查：血膽紅素、白細(xì)胞影像學(xué)檢查：膽管內(nèi)結(jié)石及膽管擴(kuò)張影像第53頁/共70頁輔助檢查B超首選CT、MRCP ERCP第54頁/共70頁內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）ERCP診斷膽總管結(jié)石的敏感 度及特異

18、度超過95%ERCP乳頭括約肌切開取石成 功率大于90%ERCP總并發(fā)癥的發(fā)生率5%， 死亡率小于1%，均優(yōu)于手術(shù) 治療第55頁/共70頁治療手術(shù)原則：盡可能取凈結(jié)石解除膽道梗阻，去除感染病灶 術(shù)后保持膽汁引流通暢第56頁/共70頁術(shù)式選擇膽總管切開取石加T管引流術(shù) 膽腸吻合術(shù)Oddi括約肌成形術(shù)第57頁/共70頁口服溶石適應(yīng)證：單純膽固醇結(jié)石直徑小于10mm機(jī)制：抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成及分 泌，降低膽汁中膽固醇飽和度常用藥物：熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸其他藥物：豬去氧膽酸、前列腺素拮抗劑第58頁/共70頁灌注溶石膽固醇結(jié)石主要藥物：甘油單辛酸酯 其他藥物：肝素、膽酸鈉 膽色素結(jié)

19、石主要藥物：偏磷酸鈉其他藥物：依地酸鈉、復(fù)方去氧膽酸鈉、復(fù)方豬膽汁酸鈉第59頁/共70頁促進(jìn)膽汁分泌膽汁排出量增加，沖刷膽道刺激肝臟代謝、促進(jìn)脂肪消化吸收、降低血膽固醇代表藥物：去氫膽酸、膽酸鈉、亮菌甲素 促進(jìn)膽汁排出刺激十二指腸黏膜反射性引起膽囊收縮及膽道括約肌松弛代表藥物：硫酸鎂、膽囊收縮素第60頁/共70頁代表藥物：膽石通、膽石清、消炎利膽片、膽益寧、膽寧、金膽片、膽樂膠囊有效成分：金錢草、茵陳、枳殼、大黃、木香等藥理作用：疏肝、理氣、利膽、軟堅(jiān)散結(jié)第61頁/共70頁膽道系統(tǒng)包括肝內(nèi)、肝外膽管、膽囊及Oddi括約肌等膽道系統(tǒng)具有分泌、貯存、濃縮與輸送膽汁的功能膽石癥包括發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石膽囊結(jié)石患者可終身無