1、會計學1PPI的臨床的臨床(ln chun)應用進展應用進展第一頁，共82頁。第1頁/共81頁第二頁，共82頁。1.5-2.5L1.5-2.5L胃內胃內pHpH：0.9-1.50.9-1.5HCI第2頁/共81頁第三頁，共82頁。胃液酸度中位數(shù)胃液酸度中位數(shù)（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖啡咖啡茶茶晚餐晚餐夜點夜點時間（小時）時間（小時）第3頁/共81頁第四頁，共82頁。壁細胞壁細胞粘液粘液主細胞主細胞腺腔腺腔上皮細胞上皮細胞鹽酸和胃蛋白酶鹽酸和胃蛋白酶第4頁/共81頁第五頁，共82頁。MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolat

2、eral MembraneCanaliculus第5頁/共81頁第六頁，共82頁。第6頁/共81頁第七頁，共82頁。ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.第7頁/共81頁第八頁，共82頁。分泌小管分泌小管線粒體線粒體 管泡管泡膜循環(huán)膜循環(huán)靜態(tài)靜態(tài) 激活激活鹽酸鹽酸第8頁/共81頁第九頁，共82頁。ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.第9頁/共81頁第十頁，共82頁。123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenos

3、ine triphosphate.第10頁/共81頁第十一頁，共82頁。弱堿性弱堿性(jin xn)PPIs(jin xn)PPIs聚積于胃壁細胞(xbo)（分泌強酸小管）次磺酰胺次磺酰胺半胱氨酸殘基上的巰基半胱氨酸殘基上的巰基 H+，K+-ATP酶（酶（ 亞基）亞基）共價共價(n ji)二硫鍵二硫鍵使使H H+ +，K K+ +-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌酶失活，抑制胃酸分泌PPIsPPIs的作用及作用機制的作用及作用機制Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S331. 均為弱堿性藥物

4、。2. 均為前體藥物(prodrugs),需在體內激活。3. 從血液進入壁細胞, 聚集在泌酸的壁細胞小管,并在酸性環(huán)境中通過質子催化過程 (產(chǎn)生亞磺酰胺或次磺酸)而激活。4. 活性藥物通過共價鍵與H+,K+-ATP酶細胞外側domain的 813半胱氨酸殘基的巰基結合，從而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。第11頁/共81頁第十二頁，共82頁。OMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL第12頁/共81頁第十三頁，共82頁。第13頁/共81頁第十四頁，共82頁。給藥時間對24小時抑酸效果有明顯影響 奧美拉唑（20mg）- 晨起服用(f yn)，胃內pH3約14小時

5、- 夜間服用(f yn)，胃內pH3約9小時蘭索拉唑（30mg） - 晨起服用(f yn)的抑酸效果較夜間服藥更強Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40第14頁/共81頁第十五頁，共82頁。第15頁/共81頁第十六頁，共82頁。第16頁/共81頁第十七頁，共82頁。第17頁/共81頁第十八頁，共82頁。第18頁/共81頁第十九頁，共82頁。第19頁/共81頁第二十頁，共82頁。第20頁/共81頁第二十一頁，

6、共82頁。第21頁/共81頁第二十二頁，共82頁。雷貝拉唑（雷貝拉唑（RAB)RAB)與奧美拉唑與奧美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁細胞和幼稚胃壁細胞(xbo)(xbo)泌酸小管中的藥物濃泌酸小管中的藥物濃度比較度比較10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚幼稚(yuzh),RAB)10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚幼稚(yuzh),OME)10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟成熟,RAB)10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟成熟,OME)第22頁/共81頁第二十三頁，共82頁。雷貝拉唑（雷貝拉唑

7、（RAB)RAB)與奧美拉唑與奧美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁細胞和幼稚胃壁細胞(xbo)(xbo)泌酸小管中的藥物濃度泌酸小管中的藥物濃度比較比較由于由于RAB和和OME的的PKa不同，在幼稚不同，在幼稚(yuzh)和成熟壁細胞中和成熟壁細胞中RAB聚積均較聚積均較OME高高10倍倍治療治療(zhlio)比比壁細胞壁細胞成熟成熟幼稚幼稚RAB： pKa=5.0OME：pKa=4.0第23頁/共81頁第二十四頁，共82頁。New parietal cellsIntracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracel

8、lular pH = 5Parietal Cells第24頁/共81頁第二十五頁，共82頁。Proportion of PPI molecules activated vs. non-activatedRabeprazolpKa = 5 Other PPIs pKa = 3第25頁/共81頁第二十六頁，共82頁。Besancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.83834949100100474720200 02525505075751001000 010102020303040405050MinutesMinutesInhibitionI

9、nhibitionof Protonof ProtonPump (%)Pump (%)RabeprazoleRabeprazoleLansoprazoleLansoprazoleOmeprazoleOmeprazolePantoprazolePantoprazole66100100第26頁/共81頁第二十七頁，共82頁。第27頁/共81頁第二十八頁，共82頁。黃素黃素(hun s)加單氧酶同工酶加單氧酶同工酶乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶醛氧化酶醛氧化酶單胺脫氫酶單胺脫氫酶 (MAO)氧化還原氧化還原(hun yun)活性由位于活性由位于含鐵血紅素活性中心的鐵卟啉介含鐵血紅素活性中心的鐵卟啉介導，其結合

10、物在導，其結合物在450nm處有最大處有最大吸收峰吸收峰Drug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP第28頁/共81頁第二十九頁，共82頁。家族家族: CYP 2亞家族亞家族: CYP 2C酶個體：酶個體：CYP2C19基因定位：第基因定位：第10染色體染色體q24.1-q24.3基因點突變基因點突變: m1,m2第29頁/共81頁第三十頁，共82頁。S-美芬妥英環(huán)己巴比妥(催眠藥)R-甲苯(ji bn)比妥催眠鎮(zhèn)靜藥苯妥英抗癲癇藥安定氰肽氟苯胺奧美拉唑蘭索拉唑潘妥拉唑R-華法林 (8-OH)普萘洛爾 (部分(b fen)米帕明抗抑郁藥氯丙咪嗪抗抑郁藥amitrypt

11、ylline氯胍抗瘧藥替尼泊甙尼魯米特抗雄激素藥吲哚美辛嗎氯貝胺第30頁/共81頁第三十一頁，共82頁。 PM : 可能可能(knng)增加副作用增加副作用 EM : 可能可能(knng)減少副作用減少副作用細胞色素細胞色素P2C19強強代謝代謝型型(EM)弱弱代謝代謝型型(PM)純合子純合子 EM(wt/wt)雜合子雜合子 EM(wt/m1 or wt/ m2)表型表型基因型基因型(m1/m1 or m1/m2)第31頁/共81頁第三十二頁，共82頁。細胞色素細胞色素(s s)P2C19存在的三種基因型存在的三種基因型純合子純合子EM, 雜合子雜合子EM, PM當細胞色素當細胞色素(s s)

12、P2C19是主要的代謝酶時是主要的代謝酶時對胃酸分泌抑制對胃酸分泌抑制(yzh)效果的影響效果的影響對藥物動力學參數(shù)的影響大對藥物動力學參數(shù)的影響大 對治愈率的影響對治愈率的影響 (需要較高的劑量需要較高的劑量)對幽門螺桿菌根除率的影響對幽門螺桿菌根除率的影響第32頁/共81頁第三十三頁，共82頁。Time after Omeprazole (hour)CYP2C19l l PMs EMsSohn, JPET 262: 1195-1202; 1992第33頁/共81頁第三十四頁，共82頁。Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 1999.

13、PlaceboOmeprazole第34頁/共81頁第三十五頁，共82頁。三種細胞色素P2C19基因型24小時(xiosh)pH值中位數(shù)奧美拉唑每天20mg治療前和治療期間 表型胃液pH值中位數(shù)n治療(zhlio)前 治療(zhlio)第8天 p 值純合子EM111.13.10.003雜合子EM121.45.50.002PM21.35.7All 251.44.3Sagar et al., Gastroenterology 119:670 (2000)EM: 強強代謝代謝型型PM: 弱弱代謝代謝型型第35頁/共81頁第三十六頁，共82頁。Omeprazole 20 mg/day for 6-8

14、weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeksT. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998 0 0101020203030404050506060707080809090100100wt/wtwt/m1wt/m2m1/m1m2/m2(n=28)(n=25)(n=9)Percent cure rate總治愈率總治愈率 = 52% (n=62)第36頁/共81頁第三十七頁，共82頁。24小時小時(xiosh)酸度降低百分比酸度降低百分比100204060800奧美拉唑奧美拉唑 20 mg (n=23)

15、 Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blanshard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.第37頁/共81頁第三十八頁，共82頁。5-O-乙基乙基-奧美拉唑奧美拉唑磺基磺基-奧美拉唑奧美拉唑3-羥基羥基-奧美拉唑奧美拉唑奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羥基羥基-奧美拉唑奧美拉唑雷貝拉唑硫醚雷貝拉唑硫

16、醚Rab去甲基去甲基-雷貝拉唑雷貝拉唑磺基磺基-雷貝拉唑雷貝拉唑非非CYP酶類酶類代謝代謝CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑蘭索拉唑CYP2C19羥基羥基-蘭索拉唑蘭索拉唑磺基磺基-蘭索拉唑蘭索拉唑CYP3A4潘托拉唑潘托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物脫烷基代謝產(chǎn)物磺基磺基-潘托拉唑潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36第38頁/共81頁第三十九頁，共82頁。Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)0 01 12 23 34 45 56

17、 67 7純合子純合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4天胃液天胃液(wiy)pH值中位數(shù)值中位數(shù)奧美拉唑奧美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM* *雜合子雜合子(hz) EM(n=6)純合子純合子 EM(n=6)PM(n=6)雜合子雜合子 EM(n=6)第39頁/共81頁第四十頁，共82頁。Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000)01234567蘭索拉唑蘭索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占時間百分比所占時間百分比*p3所占時間百分比所

18、占時間百分比(24小時小時(xiosh)pH監(jiān)測，交叉研究監(jiān)測，交叉研究)第41頁/共81頁第四十二頁，共82頁。GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime不同基因型個體不同基因型個體(gt)的藥代動力學發(fā)生改變的藥代動力學發(fā)生改變第42頁/共81頁第四十三頁，共82頁。020406080100homEMhetEMPMpH4時間百分比（%）雷貝拉唑奧美拉唑第43頁/共81頁第四十四頁，共82頁。 D1 D8

19、02468homEMhomEMhetEMhetEMPMPM胃內胃內24h pH24h pH中位值中位值雷貝拉唑雷貝拉唑奧美拉唑奧美拉唑02468homEMhomEMhetEMhetEMPMPM胃內24h pH中位值 雷貝拉唑雷貝拉唑 奧美拉唑奧美拉唑第44頁/共81頁第四十五頁，共82頁。純合子純合子 EM 在高加索人種中的比例較高，這可能在高加索人種中的比例較高，這可能(knng)是為什么高加索人比亞洲是為什么高加索人比亞洲人需要更高劑量的原因之一。人需要更高劑量的原因之一。.1) Kubota et al. Clin Pharmacol Ther 60, 661 (1996)2) Hong

20、-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 9, 539 (1999)高加索人種亞洲(y zhu)人種韓國人種純合子 EM70%40%42%雜合子 EM30%50%46%PM26%1122%12%EM: 強強代謝代謝型型PM: 弱弱代謝代謝型型第45頁/共81頁第四十六頁，共82頁。第46頁/共81頁第四十七頁，共82頁。62.562.547.647.655.255.235.335.30 010102020303040405050606070708080pH 3pH 3pH 4pH 4雷貝拉唑 N=23雷貝拉唑 N=23奧美拉唑 N=22奧美拉唑 N=22時間時間(s

21、hjin) %(shjin) % p3pH 3pH 4pH 4雷貝拉唑 N=23雷貝拉唑 N=23奧美拉唑 N=22奧美拉唑 N=22 柯美云柯美云 等等 中華內科中華內科(nik)(nik)雜志雜志 2002 2002年年8 8月第月第4141卷第卷第8 8期期 554 554555555 p 4pH 4RAB 10mg N=89OME 20mg N=88時間時間(shjin) %(shjin) %p 4pH 4pH 3pH 3RAB 10mg N=89OME 20mg N=88 p0.005 柯美云柯美云 等等 中華中華(Zhnghu)(Zhnghu)內科雜志內科雜志 2004 2004年

22、年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678第51頁/共81頁第五十二頁，共82頁。0 02 24 46 68 810101212141416161818低反應率低反應率RABOME p0.005 柯美云柯美云 等等 中華內科中華內科(nik)(nik)雜志雜志 2004 2004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678對藥物對藥物(yow)的低反應率的低反應率第52頁/共81頁第五十三頁，共82頁。第53頁/共81頁第五十四頁，共82頁。565633330 01010202030304040505060607070雷貝拉唑 N=108

23、雷貝拉唑 N=108奧美拉唑 N=103奧美拉唑 N=103 p0.05癥狀癥狀(zhngzhung)緩解率緩解率林三仁林三仁(sn rn) (sn rn) 等等 中華內科雜志中華內科雜志 2002 2002年年9 9月第月第4141卷第卷第9 9期期第54頁/共81頁第五十五頁，共82頁。10010083835050555560606565707075758080858590909595100100雷貝拉唑 N=108雷貝拉唑 N=108奧美拉唑 N=103奧美拉唑 N=103 p0.05第57頁/共81頁第五十八頁，共82頁。86.886.869.669.6929276.576.55050

24、6060707080809090100100ITTITTPPPPRACOAC* p0.05%潰瘍潰瘍(kuyng)愈合愈合率率RACRAC：R=RAB A=R=RAB A=阿莫西林阿莫西林 C = C =克拉克拉(kl)(kl)霉素霉素 ； OAC: O= OAC: O=洛賽克洛賽克 A= A=阿莫西林阿莫西林 C = C =克拉克拉(kl)(kl)霉素霉素蕭樹東蕭樹東 等等 胃腸病學，胃腸病學，20022002，7 7（5 5）：）：272272276276第58頁/共81頁第五十九頁，共82頁。第59頁/共81頁第六十頁，共82頁。埃索美拉唑埃索美拉唑Esomeprazole(Esomep

25、razole(耐信）耐信）第60頁/共81頁第六十一頁，共82頁。埃索美拉唑埃索美拉唑- -奧美拉唑的異構體奧美拉唑的異構體奧美拉唑含有(hn yu)S-異構體和R-異構體，前者為埃索美拉唑 第61頁/共81頁第六十二頁，共82頁。第62頁/共81頁第六十三頁，共82頁。第63頁/共81頁第六十四頁，共82頁。埃索美拉唑具有更高的生物埃索美拉唑具有更高的生物(shngw)利用度利用度血漿濃度和時間曲線顯示，埃索美拉唑的曲線下面積血漿濃度和時間曲線顯示，埃索美拉唑的曲線下面積(AUC)大于奧美拉唑，后者又大于右旋體，而大于奧美拉唑，后者又大于右旋體，而AUC是與藥物吸收有關是與藥物吸收有關(yu

26、gun)。埃索美拉唑對酸分泌的抑制作用為。埃索美拉唑對酸分泌的抑制作用為90.7%，奧美拉唑為，奧美拉唑為64.5%，而右旋，而右旋體為體為25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代謝途徑的改善（通過。研究表明，埃索美拉唑由于其代謝途徑的改善（通過CYP3A4代謝增加），個體變異很小代謝增加），個體變異很小，因此其療效具有很好的可預測性。，因此其療效具有很好的可預測性。第64頁/共81頁第六十五頁，共82頁。許國銘，鐘捷許國銘，鐘捷,。質子泵抑制劑。質子泵抑制劑-基礎與臨床基礎與臨床(ln chun)。上?？萍冀逃霭嫔?。上?？萍冀逃霭嫔?。 2004；27。ESOCYP2C19途徑途徑(tjng)代謝代謝CYP3A4途徑途徑(tjng)代謝代謝血藥濃度時間曲線下面血藥濃度時間曲線下面積積(AUC)快代謝快代謝/慢代謝者血藥慢代謝者血藥濃度差異濃度差異抑酸能力更強抑酸能力更強個體間差異個體間差異第65頁/共81頁第六十六頁，共82頁。020406080100n=12耐信耐信 20mg/d 奧美拉唑奧美拉唑 20mg/d健康(jinkng)志愿者連續(xù)服藥后第5 天Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.對胃酸對胃酸(wi sun)分泌的分泌的抑制抑制