1、目目 錄錄 01卓樂定簡介卓樂定簡介02代謝及心臟安全性代謝及心臟安全性0304療效和耐受性療效和耐受性劑量、滴定和給藥方法劑量、滴定和給藥方法l屬于第二代抗精神病藥屬于第二代抗精神病藥()l實現(xiàn)了腦內(nèi)多巴胺和實現(xiàn)了腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)活動的平衡神經(jīng)遞質(zhì)活動的平衡l在減輕精神分裂癥陽性和陰性在減輕精神分裂癥陽性和陰性癥狀的同時，癥狀的同時，F(xiàn)agiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220. 卓樂定對卓樂定對M1-膽堿能受體幾乎沒有作用膽堿能受體幾乎沒有作用 可能與更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān)可能與

2、更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān) 對對5-HT和和NE再攝取有中等程度抑制作用再攝取有中等程度抑制作用 可能與抗抑郁焦慮有關(guān)可能與抗抑郁焦慮有關(guān) H1-中等程度拮抗作用中等程度拮抗作用較少出現(xiàn)體重增加較少出現(xiàn)體重增加和鎮(zhèn)靜作用和鎮(zhèn)靜作用 1-中等度拮抗作用中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體位性低血壓較少出現(xiàn)體位性低血壓 5-HT1D-強效拮抗作用強效拮抗作用可能和抗抑郁作用有關(guān)可能和抗抑郁作用有關(guān) 5-HT2C-強效拮抗作用強效拮抗作用可能和抗精神病作用有關(guān)可能和抗精神病作用有關(guān) 5-HT1A-強效激動作用強效激動作用 可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān)可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān) D2-強效拮抗作用強

3、效拮抗作用可能和改善陽性癥狀作用有關(guān)可能和改善陽性癥狀作用有關(guān) 5-HT2A-強效拮抗作用強效拮抗作用 可能和改善陰性癥狀作用有關(guān)可能和改善陰性癥狀作用有關(guān)5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1DFagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220. 高高5-HT2A/D2親和力比值親和力比值可能與抗精神病作用、減少可能與抗精神病作用、減少EPS有關(guān)有關(guān) (與單純與單純D2受體拮抗劑相比受體拮抗劑相比)研究簡介研究簡介研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性vs.奧氮平奧氮平(6周周)Simpson et

4、al.,2004BPRS、CGI、PANSS和和CDSS量表評分顯示，兩組量表評分顯示，兩組療效療效相當(dāng)相當(dāng)與奧氮平相比，與奧氮平相比，卓樂定不增加卓樂定不增加體重、總膽固醇、甘油三酯、體重、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和空腹胰島素水平，兩和空腹胰島素水平，兩組差異顯著組差異顯著vs.利培酮利培酮(8周周)Addington et al.,2004PANSS總評分和總評分和CGI-S量表評分顯示，兩組量表評分顯示，兩組療效相當(dāng)療效相當(dāng)與利培酮相比，與利培酮相比，卓樂定更少引卓樂定更少引起運動障礙，此外，對泌乳素起運動障礙，此外，對泌乳素水平和體重的影響更小水平和體重的影響更小vs.阿立哌唑阿

5、立哌唑(4周周)Zimbroff et al.,2007CGI-S評分、評分、BPRSd評分及評分及PANSS總評分和亞量表評分總評分和亞量表評分均顯示，兩組顯著改善急性期癥狀，均顯示，兩組顯著改善急性期癥狀，療效相當(dāng)療效相當(dāng)治療治療第第4天天，卓樂定組的，卓樂定組的BPRSd總評分改善優(yōu)于阿立哌唑，總評分改善優(yōu)于阿立哌唑，即即卓樂定起效更快卓樂定起效更快 兩組均有良好的耐受性兩組均有良好的耐受性vs.喹硫平喹硫平Komossa K et al.,2010卓樂定與喹硫平卓樂定與喹硫平無頭對頭研究無頭對頭研究通過通過Cochrane關(guān)于喹硫平對比其他抗精神病藥物的綜述關(guān)于喹硫平對比其他抗精神病藥

6、物的綜述顯示，顯示，兩者的療效相當(dāng)兩者的療效相當(dāng)與喹硫平相比，與喹硫平相比，卓樂定更少引卓樂定更少引起鎮(zhèn)靜、體重增加和總膽固醇起鎮(zhèn)靜、體重增加和總膽固醇增加增加Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.研究簡介研究簡介研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性vs.奧氮平奧氮平(6個月個月)Simpson et al.,2005BPRS總評分、總評分、CGI-S、PANSS總評分和亞量表評總評分和亞量表評分及分及CDSS評分顯示，兩組評分顯示，兩組長期療效相當(dāng)長期療效相當(dāng)與奧氮平相比，與奧氮平相比，卓樂定長期

7、治療對體卓樂定長期治療對體重和代謝的影響較小重和代謝的影響較小vs.利培酮利培酮(44周周)Addington et al.,2009卓樂定和利培酮均能顯著改善卓樂定和利培酮均能顯著改善PANSS和和CGI-S評分，評分，兩者兩者療效相當(dāng)療效相當(dāng)通過通過*MADRS評分，評分，卓樂定較利培酮顯著改善抑郁卓樂定較利培酮顯著改善抑郁癥狀癥狀與利培酮相比，與利培酮相比，卓樂定更少發(fā)生卓樂定更少發(fā)生EPS、泌乳素水平和體重增加泌乳素水平和體重增加vs.氟哌啶醇氟哌啶醇 A(3年年)Potkin SG et al.,2009卓樂定組卓樂定組臨床痊愈率顯著高于氟哌啶醇組臨床痊愈率顯著高于氟哌啶醇組卓樂定組

8、改善卓樂定組改善QLS評分優(yōu)于氟哌啶醇組，即評分優(yōu)于氟哌啶醇組，即 卓樂定改善患者生活質(zhì)量更為顯著卓樂定改善患者生活質(zhì)量更為顯著與氟哌啶醇相比，與氟哌啶醇相比，卓樂定更少發(fā)生卓樂定更少發(fā)生EPS、靜坐不能等運動障礙、靜坐不能等運動障礙vs.氟哌啶醇氟哌啶醇 B(3年年)Harvey PD et al.,2009卓樂定組卓樂定組角色功能角色功能及及人際交往人際交往量表得分均較基線顯量表得分均較基線顯著改善，氟哌啶醇組則無明顯變化著改善，氟哌啶醇組則無明顯變化卓樂定組卓樂定組5個條目評為功能健全的患者比例顯著高個條目評為功能健全的患者比例顯著高于氟哌啶醇組于氟哌啶醇組N.A1.Fagiolini

9、A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.2.Harvey PD , et al. Schizophr Res. 2009;115(1):24-9.卓樂定卓樂定氟哌啶醇氟哌啶醇n=72n=47達(dá)到臨床痊愈患者比例達(dá)到臨床痊愈患者比例(%)P=0.041.Potkin SG, et al. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2009, 12, 12331248.2. Harvey PD, et al. Schizophrenia Research. 2009;

10、115:24-29.劑量范圍劑量范圍卓樂定卓樂定80-160 mg/d氟哌啶醇氟哌啶醇5-20mg/d卓樂定卓樂定臨床痊愈比例更高臨床痊愈比例更高時間時間(周周)卓樂定卓樂定氟哌啶醇氟哌啶醇經(jīng)過統(tǒng)計分析經(jīng)過統(tǒng)計分析#的的生活生活質(zhì)量評分均值質(zhì)量評分均值 P0.05 (卓樂定卓樂定 vs 氟哌啶醇氟哌啶醇)P=0.004 (卓樂定卓樂定 vs 氟哌啶醇氟哌啶醇, 斜率斜率)#采用采用最小二乘法最小二乘法對原始數(shù)據(jù)對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)行了統(tǒng)計分析了統(tǒng)計分析卓樂定顯著改善患者生活質(zhì)量卓樂定顯著改善患者生活質(zhì)量卓樂定可持久改善社會角色功能卓樂定可持久改善社會角色功能角色功能量表角色功能量表評分評分自自基線

11、的平均變化基線的平均變化時間時間( (周周) )改改善善卓樂定可顯著改善人際交往功能卓樂定可顯著改善人際交往功能末次評價末次評價8項人際交往功能項人際交往功能受損程度較輕患者比例受損程度較輕患者比例(%)氟哌啶醇氟哌啶醇卓樂定卓樂定P=0.038項人際交往功能包括：項人際交往功能包括：家庭、朋友、相識者、家庭、朋友、相識者、社會活動、社交網(wǎng)絡(luò)、社會活動、社交網(wǎng)絡(luò)、主動社交、退出、社會主動社交、退出、社會性關(guān)系性關(guān)系等等研究簡介研究簡介 研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性為期為期2年的前瞻性、年的前瞻性、多中心研究多中心研究Arango et al., 2007從第從第1周開始到出院，周開始到

12、出院，卓樂定快速且持續(xù)改善精神分裂卓樂定快速且持續(xù)改善精神分裂癥癥狀癥癥狀，BPRS和和CGI標(biāo)準(zhǔn)的有效率分別為標(biāo)準(zhǔn)的有效率分別為74%和和67%卓樂定耐受性良好卓樂定耐受性良好為期為期6個月的前瞻個月的前瞻性、多中心研究性、多中心研究D az-Marsa et al.,2009卓樂定顯著減少卓樂定顯著減少PANSS總評分、陽性、陰性和一般精總評分、陽性、陰性和一般精神病理量表評分，神病理量表評分，改善精神分裂癥癥狀療效顯著改善精神分裂癥癥狀療效顯著卓樂定卓樂定120mg/d具有更低具有更低的全因停藥風(fēng)險的全因停藥風(fēng)險Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharma

13、cother,2010 ,11(13):2199-220.研究簡介研究簡介 研究結(jié)論研究結(jié)論療效療效耐受性耐受性從傳統(tǒng)抗精神病從傳統(tǒng)抗精神病藥、奧氮平或利藥、奧氮平或利培酮換藥培酮換藥Weiden PJ et al., 2003無論由何種藥物換用無論由何種藥物換用卓樂定卓樂定治治療療6周后，患者的周后，患者的PANSS總分、總分、陽性癥狀陽性癥狀評評分、陰性癥狀分、陰性癥狀評評分分均較換藥前顯著下降；且癥狀均較換藥前顯著下降；且癥狀改善最早在換藥后第改善最早在換藥后第1周即可周即可出現(xiàn)出現(xiàn)換藥后，傳統(tǒng)抗精神病藥組（基線換藥后，傳統(tǒng)抗精神病藥組（基線2.5 vs. 換藥后換藥后1.2）和利）和利

14、培酮組（基線培酮組（基線1.6 vs. 換藥后換藥后0.9，P7%體重增加體重增加7%百分率百分率(%)安慰劑安慰劑n= 301-4.3卓樂定卓樂定n= 322-1.9氟哌啶醇氟哌啶醇n= 181.5利培酮利培酮n= 853.4奧氮平奧氮平n= 154.3*體重減少體重減少7%體重增加體重增加7%百分率百分率(%)短期研究短期研究長期研究長期研究均值變化均值變化(kg)均值變化均值變化(kg)Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.*與安慰劑比較，與安慰劑比較，P0.001-2.15.3體重相較于基線

15、的平均變化體重相較于基線的平均變化(kg)-0.730.360.504.27糖化血紅蛋白相較于基線的糖化血紅蛋白相較于基線的平均變化平均變化 (%)總膽固醇相較于基線的平均變化總膽固醇相較于基線的平均變化(mg/dL)-9.2甘油三酯相較于基線的平均甘油三酯相較于基線的平均變化變化 (mg/dL)卓樂定卓樂定(40-160mg/d)利培酮利培酮(1.5-6mg/d)喹硫平喹硫平(200-800mg/d)奧氮平奧氮平(7.5-30mg/d)42.9n=185n=336n=337n=341 n=89n=139n=137n=151n=143n=262n=268n=286n=143n=286n=268

16、n=2629.7體重體重糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白總膽固醇總膽固醇甘油三酯甘油三酯-0.100.080.050.4119.2-2.6-18.1Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.表中顯示為完成試驗的患者數(shù)據(jù)表中顯示為完成試驗的患者數(shù)據(jù)Cmax :最大濃度；最大濃度；HR：心率；：心率；CI：置信區(qū)間：置信區(qū)間卓樂定組卓樂定組(n=26) 氟哌啶醇組氟哌啶醇組(n=24) 劑量劑量QTC(ms)血清血清Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)劑量劑量QTC(ms)血漿血漿Cmax(

17、ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)基線均值基線均值(95%CI)376(370-381)0.500365(354-370)67(62-73)基線均值基線均值(95%CI)376(369-383)0.100362(350-373)69(64-73)自基線的變化均值自基線的變化均值(95%置信區(qū)間置信區(qū)間)40mg/d4.5(1.9-7.1)54.4-1.3(-4.6-2)3.2(1.3-5.1)2.5mg/d-1.2(-4.1-1.7)1.58-2.9(-8-2.3)1.1(-1.5-3.6)160mg/d19.5(15.5-23.4)1868.3(2.6-14)5.8(3.2-

18、8.5)15mg/d6.6(1.6-11.7)7.485.2(-3.8-14.1)0.6(-2.7-3.9)320mg/d22.5(15.7-29.4)3277.0(-3.6-17.7)8.0(4.4-11.7)30mg/d7.2(1.4-13.1)16.15.1(-3.5-13.8)1.2(-2.2-4.7)不與劑量成正比不與劑量成正比無一例患者出現(xiàn)無一例患者出現(xiàn) QTc 間期間期450 msFagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.Mortality endpointZiprasidonea(n=

19、9,077)n (%)Olanzapinea(n=9,077)n (%)RRb(95% CI)cTotala(N=18,154)n (%)Non-suicide mortality83 (0.91)81 (0.90)1.02 (0.76, 1.39)164 (0.9)All cause mortality103 (1.1)102 (1.1)1.01 (0.77, 1.33)205 (1.1)Cardiovascular mortality definite, possible, and insufficient data eventsd24 (0.3)15 (0.2)1.60 (0.84, 3

20、.05)39 (0.2)Cardiovascular mortality definite and possible events3 (0.1)8 (0.1)0.37 (0.10, 1.41)11 (0.1)Mortality due to suicide definite, possible, and insufficient data events21 (0.2)21 (0.2)1.00 (0.55, 1.83)42 (0.2)Mortality due to suicide definite and possible events19 (0.2)16 (0.2)1.19 (0.61, 2

21、.31)35 (0.2)Mortality due to sudden deathe2 (0.1)3 (0.1)0.67 (0.11, 3.99)5 (0.1)Strom BL, et al. Am J Psychiatry. 2010 Nov 1 (doi: 10.1176/appi.ajp.2010.08040484). 抗精神病藥物發(fā)揮臨床有效作用時，抗精神病藥物發(fā)揮臨床有效作用時，D2受體結(jié)合率約為受體結(jié)合率約為60-80% D2受體結(jié)合率為受體結(jié)合率為60%時，卓樂定口服劑量是時，卓樂定口服劑量是120mg/d抗精神病效用抗精神病效用D2 受體結(jié)合率百分比受體結(jié)合率百分比%5-HT2

22、受體受體D2受體受體卓樂定血漿濃度卓樂定血漿濃度(ng/mL)60%D2受體結(jié)合率受體結(jié)合率=120mg/d給藥給藥12小時后卓樂定血漿濃度與小時后卓樂定血漿濃度與D2受體結(jié)合百分比受體結(jié)合百分比Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.時間時間(天天)停藥概率停藥概率卓樂定卓樂定20-80mg/d 卓樂定卓樂定81-119mg/d 卓樂定卓樂定120-160mg/d Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.研

23、究持續(xù)時間研究持續(xù)時間(天天)持續(xù)治療的患者概率持續(xù)治療的患者概率安慰劑安慰劑(n=273)卓樂定卓樂定40mg/d (n=186)卓樂定卓樂定80mg/d (n=154)卓樂定卓樂定120mg/d (n=125)卓樂定卓樂定160mg/d (n=104)Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.有效率有效率(%)安慰劑安慰劑卓樂定卓樂定80mg/d卓樂定卓樂定160mg/dPANSSCGI17.6%28.8%31.1%26.1%37.2%42.7%P0.05P0.05卓樂定卓樂定160mg/d組滴定方

24、法組滴定方法第第1-2天天第第3天天-第第6周周80mg/d160mg/dFagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry，2004，161: 1837-1847.推薦劑量滴定法推薦劑量滴定法* 40 mg/d 80 mg/d 120-160mg/d 第一步第一步 第二步第二步 第三步第三步有研究顯示可在一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量有研究顯示可在一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量*可根據(jù)患者的實際情況（既往治療情況、癥狀特點、對不良反應(yīng)可根據(jù)患者的實際情況（既往治療情況、癥狀特點、對不良反應(yīng)的耐受性）進(jìn)行調(diào)整的耐受性）進(jìn)行調(diào)整15例患者隨機分為例患者隨機分為6組，在不組，在不同膳食條件下口服卓樂定同膳食條件下口服卓樂定1. 低熱量膳食低熱量膳食(250千卡千卡)比中、比中、高熱量膳食的血藥濃度低高熱量膳食的血藥濃度低60%-90%，接近于空腹?fàn)?，接近于空腹?fàn)顟B(tài)態(tài)2. 膳食中的脂肪含量對卓樂膳食中的脂肪含量對卓樂定的吸收沒有顯著影響定的吸收沒有顯著影響3.3. 中、高熱量的膳食條件下，中、高熱量的膳食條件下，卓樂定卓樂定血藥濃度比低熱量血藥濃度比低熱量膳食和空腹?fàn)顟B(tài)下更穩(wěn)定膳食和空腹?fàn)顟B(tài)下更穩(wěn)定高熱量低脂肪高