1、吸入用布地奈德混懸液吸入用布地奈德混懸液，適應(yīng)癥為治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式給予類固醇治療不適合時(shí)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。藥品名稱吸入用布地奈德混懸液藥品類型處方藥、醫(yī)保工傷用藥特殊藥品興奮劑用途分類腎上腺皮質(zhì)激素類成份主要成分：布地奈德化學(xué)名稱： 16， 17-22R ，S- 丙基亞甲基二氧 -孕甾 -1 ， 4- 二烯 -11， 21- 二羥基 -3 ， 20- 二酮。結(jié)構(gòu)式為：分子式： C25H34 O6分子量： 430.5性狀本品為細(xì)微顆?；鞈乙?，靜置后有細(xì)微顆粒沉淀，振搖后成白色或類白色混懸液。適應(yīng)癥治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在

2、其它方式給予類固醇治療不適合時(shí)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。規(guī)格(1)0.5 毫克 /2 毫升(2)1 毫克 /2 毫升用法用量使用方法詳見“【使用介紹】”吸入用布地奈德混懸液如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或 )總量需要增加。吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。 根據(jù)不同的霧化器， 病人實(shí)際吸入的劑量為標(biāo)示量的 40 60% 。霧化時(shí)間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?2 4 毫升。吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量成人：一次1 2

3、mg ，一天二次。兒童：一次0.5 1mg ，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。建議劑量：成人：一次0.5 1mg ，一天二次。兒童：一次0.25 0.5mg ，一天二次。對患者的指導(dǎo)1必須告知病人布地奈德是一種預(yù)防治療藥物，必須常規(guī)使用，作為緩解急性哮喘發(fā)作時(shí)不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用。2考慮到個(gè)別的需要，指導(dǎo)病人根據(jù)個(gè)人情況正確使用吸入用布地奈德混懸液。每一包裝應(yīng)附有一完整說明書。3對于同時(shí)采用吸入支氣管擴(kuò)張劑的病人，建議應(yīng)在使用布地奈德前先用支氣管擴(kuò)張劑以便增加進(jìn)入支氣管樹的布地奈德藥量。在使用兩種吸入劑之間應(yīng)間隔幾分鐘。臨床管理1非口服皮質(zhì)類固醇依賴的病人用推薦劑量

4、的布地奈德治療，一般在10 天內(nèi)產(chǎn)生治療作用。對于氣管內(nèi)有過多黏液分泌物的病人，應(yīng)在使用布地奈德的同時(shí)給予短期(約2 周 )口服皮質(zhì)類固醇的治療， 開始用高劑量，逐漸降低，至少應(yīng)持續(xù)治療一個(gè)月，才可確定所給劑量的布地奈德所能達(dá)到的最大效應(yīng)。2口服皮質(zhì)類固醇依賴的病人依賴口服皮質(zhì)類固醇的病人轉(zhuǎn)為使用吸入用布地奈德混懸液時(shí)，需要特別小心， 因?yàn)殚L期口服皮質(zhì)類固醇治療所導(dǎo)致下丘腦-垂體 -腎上腺功能紊亂的恢復(fù)很慢。應(yīng)在病人的哮喘處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)時(shí)開始布地奈德治療。必須將高劑量布地奈德和原有劑量口服類固醇聯(lián)合使用約2 周，然后逐漸減少口服類固醇劑量(如：每 4 天減少 1mg 潑尼松龍或相當(dāng)劑量的其

5、它口服類固醇，但減少藥量的速率應(yīng)視臨床反應(yīng)而個(gè)體化)，盡可能降至最低劑量。病人在繼續(xù)口服類固醇時(shí)，布地奈德的量不應(yīng)改變。在許多情況下， 用吸入的布地奈德完全取代口服皮質(zhì)類固醇是可能的。部分病人需維持低劑量的口服類固醇。 某些病人在撤除口服皮質(zhì)類固醇時(shí)可能感到不適，因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇的全身作用降低， 醫(yī)生需要支持病人，強(qiáng)調(diào)用布地奈德治療原因。機(jī)體重新獲得產(chǎn)生足量天然皮質(zhì)類固醇的時(shí)間可能很長，可長至12 個(gè)月。改用布地奈德的病人應(yīng)帶警示卡，指出他們在緊急狀態(tài)下，例如：嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷或外科手術(shù)時(shí)，可能需要額外補(bǔ)充全身皮質(zhì)類固醇，在這情況下， 可能需要額外口服皮質(zhì)類固醇。從口服治療過渡到使用吸入用布地奈德

6、混懸液，會出現(xiàn)全身類固醇作用低下的表現(xiàn)。早期的過敏癥狀可能會再出現(xiàn)(例如：鼻炎、濕疹和結(jié)膜炎) ，病人可能會感到疲倦、頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛或偶有惡心和嘔吐。在這些情況下，需采取進(jìn)一步的醫(yī)療措施。配伍吸入用布地奈德混懸液可與 0.9% 生理鹽水和特布他林、沙丁胺醇、色甘酸鈉或異丙托溴銨溶液混合使用。配伍禁忌至今還未見報(bào)道。不良反應(yīng)在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾保告過下列不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項(xiàng)在美國進(jìn)行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計(jì)945 名年齡在 12 個(gè)月到 8 歲患者（其中12 個(gè)月至 2 歲患者 98 名， 2 至 4 歲患者 225 名、 4 至 8 歲患

7、者 622 名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25 到 1mg ，為期 12 周）或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰機(jī)組相當(dāng)。下表顯示了不考慮既往接受過支氣管擴(kuò)張劑和/或吸入性糖皮質(zhì)激素治療的影響，在美國進(jìn)行的研究中不良事件的發(fā)生率，樣本中舍有605 例男性患者和340 例女性患者。下列為在至少一個(gè)藥物治療組中發(fā)生率在3% 或 3% 以上的， 且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當(dāng)或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管痙攣、支氣管炎和頭痛。發(fā)生率為1% 至 3%（按身體系統(tǒng)劃分）下列信息中包含了發(fā)生率在1 到 3%之間的所有不良事件，

8、 在不考慮與藥物治療的相關(guān)性的情況下，至少有一個(gè)吸入用布地奈德混懸液治療組發(fā)生率超過安慰劑組的不良事件。全身反應(yīng)：過敏反應(yīng)、胸痛、疲勞、流感樣癥狀呼吸系統(tǒng)：喘鳴防御機(jī)制受損：單純皰疹、外耳感染、感染中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)聲困難、運(yùn)動(dòng)過度皮膚和皮膚附屬器：濕疹、膿皰疹、瘙癢聽力和前庭：耳痛視覺：眼部感染精神病學(xué)：厭食癥、情緒不穩(wěn)肌肉骨骼系統(tǒng)：骨折、肌痛用藥部位：接觸性皮炎血小板，出血和凝血：紫癜白細(xì)胞和抵抗力：頸部淋巴結(jié)病在三項(xiàng)開放研究中， 447名接受吸人用布地奈德混懸液治療（平均每日總劑量0.5-1mg ）和223 名接受傳統(tǒng)治療的哮喘兒童，經(jīng)過1 年的隨訪，不良事件的發(fā)生率接近。在公開發(fā)表

9、的文獻(xiàn)中、 長期開放臨床試驗(yàn)結(jié)果， 或全球所有吸人性布地奈德制劑的上市后報(bào)告中，偶見的不良事件（1% ）包括：速發(fā)或遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，包括皮疹、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫以及支氣管痙攣；腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退和腎上腺功能亢進(jìn)癥狀；青光眼、白內(nèi)障；精神類癥狀，包括抑郁、攻擊性反應(yīng)、易激惹、焦慮和精神??；以及骨病，包括股骨頭缺血性壞死和骨質(zhì)疏松。布地奈德的耐受性好。大多數(shù)不良反應(yīng)都很輕且為局部性。 布地奈德引起的全身作用和口咽并發(fā)癥與劑量有關(guān)。禁忌對布地奈德或任何其它成分過敏者。注意事項(xiàng)一般事項(xiàng)1運(yùn)動(dòng)員慎用。2服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關(guān)的癥狀，如關(guān)節(jié)和 /或肌肉痛、倦怠及情

10、緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。3由于布地奈德能夠進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時(shí)還可能出現(xiàn)全身活性，因此當(dāng)服用超過推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時(shí)（參見【用法和用量】），或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA 抑制的情況。由于個(gè)體對于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時(shí)應(yīng)考慮此信息。4由于吸入類固醇存在全身吸收的可能性，應(yīng)當(dāng)對接受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進(jìn)行觀察。術(shù)后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴(yán)密的觀察。5在治療期間，少數(shù)患者可能出現(xiàn)一些全身類固醇治療的作用，如腎上腺功能亢進(jìn)，骨密度降低，以及腎上腺

11、抑制，特別是用較高劑量治療時(shí)。如果出現(xiàn)此類變化，應(yīng)逐漸減少吸入用布地奈德混懸液的用藥，此撤藥方案符合公認(rèn)的哮喘癥狀管理程序以及全身類固醇的減藥策略。6吸入用布地奈德混懸液持續(xù)治療對兒童生長速度的潛在影響，需要結(jié)合替代治療方案的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)加以權(quán)衡。為了使包括普米克令舒在內(nèi)的吸入性類固醇的全身性影響最小、應(yīng)對每位接受治療的患者滴定至他/她的最低有效劑量（參見【注意事項(xiàng)】 和【兒童用藥】 ）。7雖然在臨床研究中，患者接受過長達(dá)1 年的吸入用布地奈德混懸液治療，其在人體長期使用的局部和全身影響尚不完全清楚。特別是，長期使用對口腔、咽、氣管和肺的發(fā)育或免疫影響尚不清楚。8在臨床研究中，一些患者中出現(xiàn)

12、了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染。吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑對照組的發(fā)生率類似。如果發(fā)生此類感染，可能需要進(jìn)行相應(yīng)的抗真菌治療和 /或中斷吸入用布地奈德混懸液的治療。9呼吸道存在活動(dòng)性或非活動(dòng)性結(jié)核感染，未加治療的全身性真菌、細(xì)菌、病毒或寄生蟲感染，或者眼單純皰疹的患者需慎重。10 在吸入類固醇治療后，罕有青光眼、眼內(nèi)壓升高、以及白內(nèi)障的病例報(bào)道。11 對于從全身類固醇轉(zhuǎn)為吸入類固醇治療的患者，需要特別小心，因?yàn)樵霈F(xiàn)過由全身類固醇治療變?yōu)槿淼奈腩惞檀贾委熎陂g或其后，因腎上腺皮質(zhì)功能不全而導(dǎo)致的死亡病例。當(dāng)全身類固醇停藥后，HPA 軸功能的恢復(fù)通常需要數(shù)月的時(shí)間。之前日服用20mg

13、 或更大劑量的強(qiáng)的松（或相當(dāng)劑量的口服類固醇）治療的患者受到的影響最大，尤其是在全身類固醇完全撤藥時(shí)。12 在 HPA- 軸受到抑制期間，當(dāng)患者遇創(chuàng)傷、手術(shù)、感染（特別是胃腸炎）或其它與嚴(yán)重電解質(zhì)損失有關(guān)的情況時(shí)，可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀或體征。雖然吸入用布地奈德混懸液在上述情況下可以控制哮喘癥狀，但在臨床推薦劑量下，無法提供人體正常生理量的類固醇， 及應(yīng)對緊急情況的鹽皮質(zhì)激素活性。在應(yīng)激反應(yīng)或嚴(yán)重哮喘發(fā)作時(shí)，病人需要額外口服類固醇。建議這些病人隨身帶警示卡。13 對于由口服類固醇轉(zhuǎn)為吸入用布地奈德混懸液治療的病人要緩慢撤藥。在撤藥期間，應(yīng)密切觀察患者的肺功能（ FEV1 或 AMPE

14、F ）， -激動(dòng)劑使用情況，以及哮喘癥狀。此外，還需要觀察與腎上腺皮質(zhì)功能不全相關(guān)的癥狀，如疲勞、倦怠、虛弱、惡心和嘔吐、以及低血壓。14 以前曾接受高劑量類固醇全身治療的病人，從口服治療改用布地奈德治療時(shí)，可能再發(fā)生早期的過敏癥狀或其他免疫系統(tǒng)疾病，如鼻炎、結(jié)膜炎、嗜屬紅細(xì)胞異常、濕疹及關(guān)節(jié)炎。15 使用免疫抑制藥物的患者比健康個(gè)體更容易發(fā)生感染。例如，對于使用免疫抑制類固醇的敏感患者， 水痘或麻疹的發(fā)病過程更為嚴(yán)重，甚至致命。 沒有患過這些疾病， 或未曾接種免疫的兒童或成人患者應(yīng)避免這類感染。類固醇治療的劑量， 途徑和持續(xù)時(shí)間如何影響感染的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。潛在疾病和/ 或先前的類固醇治療對患

15、者感染風(fēng)險(xiǎn)的影響亦不清楚。16 未進(jìn)行水痘和麻疹感染患者接受吸入性類固醇治療的研究。在一項(xiàng)臨床研究考查了12個(gè)月至 8 周歲兒童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悉液治療后的免疫應(yīng)答情況（參見【兒童用藥】部分）。17 如果接受免疫抑制劑量類固醇治療的患者接觸了水痘病毒感染源，可能需要予以水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VZIG) 或者混合靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG) 治療。如果患者接觸到了麻疹病毒感染源，可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白(IG) 進(jìn)行預(yù)防性治療。（有關(guān)VZIG 和 IG 的處方信息的詳細(xì)說明參見其藥品說明書）。18 布地奈德不是支氣管擴(kuò)張劑，因而不應(yīng)用于快速緩解急性支氣管痙攣或者其它哮

16、喘急性發(fā)作。19 與其它吸入性哮喘藥同時(shí)使用時(shí)，服藥后可能出現(xiàn)支氣管痙攣，并伴有哮鳴的即時(shí)性加重。如果在吸入用布地奈德混懸液給藥后出現(xiàn)了急性支氣管痙攣，必須立即使用一種速效吸入性支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療， 中斷吸入用布地奈德混懸液治療， 并且采取其它替代治療方案。20 在吸入用布地奈德混懸液治療期間，如果哮喘對患者常用量的支氣管擴(kuò)張劑無響應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系。孕婦及哺乳期婦女用藥孕期婦女用藥致畸效應(yīng) ：FDA 將其劃分為妊娠安全分級B 布地奈德與其它皮質(zhì)類固醇一樣對家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性。在一項(xiàng)研究中家兔接受25ugug/kg( 基于 ug/msup2/sup 計(jì)算，低于成人最大推薦每日

17、吸入劑量)，大鼠接受以500ug/kg( 基于 ug/msup2/sup計(jì)算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的4倍)皮下給藥，導(dǎo)致胎仔減少，幼仔體重降低。在另一項(xiàng)對大鼠進(jìn)行的研究中，以250ug/kq的劑量 (基于 ug/msup2/sup 計(jì)算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的 2倍 )吸入給藥后，沒有觀察到藥物的致畸作用和胚胎毒性。與人類相比，嚙齒類動(dòng)物更容易受到類固醇的致癌作用影響。在妊娠婦女的研究中，沒有數(shù)據(jù)證明吸入性布地奈德在妊娠期間會增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)大樣本量的前瞻性群組流行病學(xué)調(diào)查中，考察了三項(xiàng)來自瑞典覆蓋1995-1997年間約 99% 妊娠婦女的數(shù)據(jù) (即瑞典醫(yī)學(xué)出生記錄

18、，先天畸形登記，以及兒童心臟病學(xué)登記)，結(jié)果顯示在妊娠早期使用吸入性布地奈德并不會增加胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。對 2014名母親在妊娠早期 (通常為末次月經(jīng)日期后的10-12 周，這一時(shí)期被認(rèn)為是最容易出現(xiàn)重要器官畸形的階段 )使用過吸入性布地親德治療哮喘的嬰兒進(jìn)行了先天畸形的研究，先天畸形的發(fā)生率與總?cè)丝谥械陌l(fā)生率接近(分別為3.8% 和 3.5%) ，口面裂畸形的嬰兒數(shù)量與正常人群中的預(yù)期發(fā)生數(shù)量接近 (分別為 4例和 3.3例 )。上述數(shù)據(jù)在另一項(xiàng)包含2534名母親曾使用吸入性布地親德的嬰兒的研究中，嬰兒畸形的發(fā)生率與同一時(shí)期所有新生兒先天畸形的發(fā)生率沒有差異(3.6%) 。除在動(dòng)物研究的發(fā)

19、現(xiàn)之外，妊娠期間用藥造成胎兒傷害的可能性極小。然而， 人體研究并不能完全排除傷害的可能性，妊娠期間僅在確實(shí)必要時(shí)才能使用吸入用布地奈德。非致畸效應(yīng)：母親在妊娠期間接受類固醇治療后， 新生兒可能出現(xiàn)腎上腺功能減退。 應(yīng)對這類嬰兒進(jìn)行密切監(jiān)視。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)布地奈德可透過胎盤屏障。和其他類固醇激素一樣，布地奈德皮下給藥后在兔子和大鼠中已發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育異常。大鼠吸入后也見到相似的作用。這些發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性還沒有確定。大量的前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果及世界范圍的上市后使用經(jīng)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)懷孕期間使用吸入布地奈德會對胚胎及新生兒產(chǎn)生不良作用。 與其它藥物一樣， 懷孕期間使用布地奈德應(yīng)當(dāng)權(quán)衡其對母體的益處及其對胚胎

20、的可能風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期婦女用藥和其他類固醇一樣， 布地奈德可分泌到人乳汁內(nèi)。布地奈德干粉吸入劑的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，嬰兒經(jīng)乳汁每日口服攝入的布地奈德的總量約為母親的0.3%-1% 。對于使用吸入用布地奈德混懸液的哺乳期婦女尚無研究；然而，可以預(yù)計(jì)嬰兒通過吸食乳汁， 同樣會從母體獲得一定百分比的布地奈德。 因此， 只有當(dāng)臨床治療需要時(shí)，哺乳期婦女才可以使用吸入用布地奈德混懸液進(jìn)行治療。 醫(yī)生需要權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對母親和嬰兒的收益與嬰兒暴露于微量布地奈德中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。兒童用藥見【用法用量】已評估在 6 至 12 個(gè)月嬰兒中用藥的安全性并己確定在12 個(gè)月至 8 歲兒童中用藥的安全性和有效性 (見【 藥理毒理 】

21、和【不良反應(yīng)】 )。在 141 名 6-12 個(gè)月的有輕至中度哮喘或復(fù)發(fā)性/持續(xù)性哮嗚的兒童患者中進(jìn)行了為期12 周的臨床研究。 所有患者隨機(jī)接受每日一次0.5mg 或 1mg 的吸入用布地奈德混懸液或安慰劑治療。在試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)，采用ACTH 刺激試驗(yàn)對患者的腎上腺軸功能加以評估，比較吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑組相對于基線的平均變化，結(jié)果表明患者的腎上腺功能并未受到抑制。 就個(gè)體而言， 這一研究中有7 名患者 ( 吸入用布地奈德混懸液治療組6 人，安慰劑組 1 人 )出現(xiàn)了由正常基線刺激皮質(zhì)醇水平向著12 周時(shí)的異常皮質(zhì)醇水平的漂移(參見【 藥理毒理 】 )。與安慰劑組患者相比，接

22、受吸入用布地奈德混懸液治療組觀察到了更多的肺炎患者，吸入用布地奈德混懸液0.5mg 、 1mg以及安慰劑組分別為2，1和0人。應(yīng)當(dāng)對接受包括吸入用布地奈德混懸液在內(nèi)的吸入性類固醇治療的兒童患者的生長發(fā)育情況進(jìn)行定期檢測。 要通過采用吸入用布地奈德混懸液治療的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合其它替代性治療的收益， 權(quán)衡持續(xù)性使用藥物治療對生長發(fā)育的潛在影響。為了最大程度減少包括吸入用布地奈德混懸液在內(nèi)的吸入類固醇的全身作用，應(yīng)對每名患者逐漸滴定至他/ 她的最低有效劑量。在一項(xiàng)開放標(biāo)記，非隨機(jī)臨床研究中，檢測了 243 名年齡 12 個(gè)月到 8 歲之間的哮喘患者對水痘疫苗的免疫應(yīng)答情況，這些患者接受了每日0.

23、25mg至1mg吸入用布地奈德混懸液(n=151)或非類固醇藥物的哮喘治療(n=92)(即 2- 受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、尼多克米羅 )。對疫苗接種后應(yīng)答產(chǎn)生血清保護(hù)性抗體滴度5.0(gpELISA值)的患者百分比，吸入用布地奈德混懸液治療組(85%) 和非皮質(zhì)類固醇藥物治療組(90%) 接近。接受吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中，沒有出現(xiàn)因接種疫苗而感染了水痘。老年用藥同成人【用法用量】在三項(xiàng)成年患者中進(jìn)行的吸入用布地奈德混懸液臨床試驗(yàn)中，全部215 例患者中有65 人(30%) 年齡為65 歲以上， 22人 (10%) 年齡為75 歲以上。 這些患者與較年輕的患者相比，在安全性指

24、標(biāo)上沒有差異。其它的臨床報(bào)道或者醫(yī)學(xué)觀察也沒有在老年患者和較為年輕的患者中發(fā)現(xiàn)差異。藥物相互作用在臨床研究中，布地奈德與其它藥物聯(lián)合給藥較為常見，增加不良事件發(fā)生率。布地奈德，以及其它類固醇藥物體內(nèi)主要代謝途徑，是經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)代謝。口服酮康唑（一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑）后，會導(dǎo)致口服布地奈德平均血漿藥物濃度增加。當(dāng)與其它已知的 CYP3A4 抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素等）聯(lián)合用藥時(shí)，可能使布地奈德的代謝受到抑制， 并且增加布地奈德的全身暴露量。 當(dāng)布地奈德與長期使用的酮康唑或其它已知的CYP3A4的抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)予以注意。奧美拉唑?qū)τ诳?/p>

25、服布地奈德的藥物動(dòng)力學(xué)沒有影響，而西咪替?。ㄒ环NCYP1A2的主要抑制劑）能夠?qū)е虏嫉啬蔚虑宄实妮p微下降，并且相應(yīng)增加其口服生物利用度。藥物過量吸入用布地奈德混懸液過量用藥后發(fā)生急性毒性的可能性非常低。如果長時(shí)間過量使用吸入類固醇， 將會出現(xiàn)全身類固醇作用，諸如腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或生長抑制等(參見【注意事項(xiàng)】)。100mg/kg(大推薦吸入劑量的410 或 120 倍)。對于大鼠，當(dāng)吸入劑量達(dá)到68mg/kg( 以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的550 或 160 倍 )沒有出現(xiàn)動(dòng)物死亡。小鼠最小口服致死劑量為200mg/kg(以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦

26、吸入劑量的810 或240倍 )。大鼠最小口服致死劑量低于100mg/kg(以體表面積計(jì)，分別約為成人或兒童每日最大推薦吸入劑量的810 或240倍 )。臨床試驗(yàn)三項(xiàng)療程為12 周的雙盲、安慰劑對照、平行、隨機(jī)臨床研究，在美國的1018 名， 6個(gè)月到 8 歲之間，病程(2-107 個(gè)月 )和嚴(yán)重度不同的持續(xù)哮喘兒童中進(jìn)行。對劑量分別為0.25mg 、 0.5mg 和 1mg ，每日一次或兩次給藥的治療組與安慰劑組比較，以提供不同哮喘嚴(yán)重程度的給藥劑量的相關(guān)信息。在上述3 項(xiàng)臨床研究中，患者利用連接在Pari Master壓縮器上的 Pari-LC 增強(qiáng)霧化器 (采用面罩或吸嘴 )應(yīng)用吸入用布

27、地奈德混懸液。研究首要終點(diǎn)為夜間和日間哮喘癥狀評分(0-3級 )。下文中的5 個(gè)劑量可能僅在一項(xiàng)或兩項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。三項(xiàng)在 946 名，年齡 12個(gè)月到8 周歲的兒童中進(jìn)行的，推薦劑量吸入用布地奈德混懸劑(0.25mg-0.5mg ，每日一次或兩次，直至每日總給藥劑量達(dá)到1mg) 臨床試驗(yàn)的結(jié)果在下面給出。與安慰劑相比，吸入用布地奈德混懸液0.25mg ，每日一次給藥 (1 項(xiàng)試驗(yàn) )，0.25mg ，每日兩次給藥， 以及 0.5mg ，每日兩次給藥可以顯著減少日間和夜間哮喘癥狀評分。在 1mg ，每日一次給藥，及 0.5mg ，每日一次給藥 (1 項(xiàng)試驗(yàn) )劑量下，本品可以顯著降低夜間或

28、日間哮喘癥狀評分， 但未能使兩者同時(shí)降低。對吸入用布地奈德混懸液治療有反應(yīng)而出現(xiàn)癥狀的減輕存在于不同性別和年齡的患者中。在所研究的全部給藥劑量下， 吸入用布地奈德混懸液均能顯著減少患者對支氣管擴(kuò)張藥的需求。對能夠完成肺功能試驗(yàn)的患者亞組的分析表明，患者的肺功能改善與吸入用布地奈德混懸液治療有關(guān)。與安慰劑治療組相比，患者的FEV1 見于吸入用布地奈德混懸液0.5mg ，每日一次給藥組和1mg ，每日一次給藥組(1 項(xiàng)試驗(yàn) )，0.5mg ，每日兩次給藥組 和早晨 PEF 本品 1mg ，每日一次給藥組 (1 項(xiàng)試驗(yàn) )；0.25mg ，每日兩次給藥組； 0.5mg ，每日兩次給藥組 出現(xiàn)了顯著性

29、的改善。哮喘的日間和夜間癥狀評分(0-3 級 )在 2-8 天內(nèi)出現(xiàn)了數(shù)值上的減少，而最大治療收益在開始治療后的4-6 周時(shí)仍未達(dá)到； 夜間和日間哮喘癥狀評分的減少持續(xù)出現(xiàn)于雙盲試驗(yàn)的整個(gè)12 周期間。未接受吸入性皮質(zhì)類固醇療法的患者吸入用布地奈德混懸液0.25mg 、0.5mg 和 1mg ，每日一次給藥劑量下的治療效果在344名，年齡 12個(gè)月到 8 歲之間， 患有輕度至中度持續(xù)哮喘 (治療組平均基線夜間哮喘癥狀評分范圍在 1.07到 1.34 之間 )，并且不能單獨(dú)通過支氣管擴(kuò)張藥控制病情的兒童患者中進(jìn)行了評價(jià)。 0-12周期間，夜間哮喘癥狀評分相對于基線期的變化在圖1 中給出。與安慰劑

30、組相比，采用本品治療的患者夜間哮喘癥狀評分出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)顯著性的改善。而在日間哮喘癥狀評分中也觀察到了類似的改善。先前持續(xù)使用吸入性皮質(zhì)類固醇激素治療的患者吸入用布地奈德混懸液在0.25mg 和 0.5mg ，每日兩次劑量下給藥的療效，通過 133 名年齡在 4-8 歲之間，先前持續(xù)使用吸入性皮質(zhì)類固醇治療的兒童哮喘患者中進(jìn)行了評價(jià)(預(yù)期平均 FEV1 為 79.5% ，治療組的平均基線夜間哮喘癥狀評分范圍在1.04-1.18之間；二丙酸倍氯米松的平均基線劑量為每天265ug ，給藥劑量范圍在每天42 到 1008ug之間；曲安奈德的平均基線劑量為每天572ug ，給藥劑量范圍在每天 200-12

31、00ug之間 )。0-12 周患者夜間哮喘癥狀評分相對于基線期的變化參見圖2。與安慰劑組相比，接受吸入用布地奈德混懸液治療組患者的夜間哮喘癥狀評分得到了顯著性的改善。同樣，在日間哮喘癥狀評分方面也觀察到了類似的改善。吸入用布地奈德混懸液每天兩次0.5mg 可顯著改善 FEV1 ，和安慰劑比較， 兩個(gè)劑量 (0.25mq和 0.5mg ，每天兩次 )可顯著增加清晨 PEF 。接受每日一次或每日兩次給藥的患者吸入用布地奈德混懸液在 0.25mg 每日一次， 0.25mg 每日兩次， 0.5mg 每日兩次，以及 1mg每日一次劑量下的療效，在469 名12個(gè)月至 8 周歲的兒童患者 （治療組平均基線

32、夜間哮喘癥狀評分的范圍在 1.13-1.31 之間）中進(jìn)行了評價(jià)。 約有 70% 的患者先前未接受過吸入性類皮質(zhì)甾醇的治療?；颊咴诘?-12 周時(shí)的夜間哮喘癥狀評分相對于基線的變化參見圖3 。與安慰劑對照組相比，接受0.25mg 和 0.5mg 每日兩次，以及 1mq 每日一次劑量治療的患者的夜間哮喘癥狀評分得到了顯著性改善。同樣，在日間哮喘癥狀評分方面也觀察到了類似的改善。與安慰劑組相比，本品以0.5mg 每日兩劑量給藥，能夠顯著性改善FEV1 ，而以 0.25mg和0.5mg 每日兩次，以及 1mg 每日一次劑量給藥則能夠顯著性改善患者的早晨PEF 。有證據(jù)支持以相同標(biāo)示劑量的本品每日一次

33、或每日兩次給藥的療效。然而，在對所有測量結(jié)果綜合考慮時(shí)，研究數(shù)據(jù)更為支持每日兩次的給藥方案(參見用法和用量部分)。藥理毒理本品不為含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抑制呼吸道炎癥反應(yīng)，減輕呼吸道高反應(yīng)性，緩解支氣管痙攣等作用。布地奈德是一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的抗炎性皮質(zhì)類固醇藥物。在標(biāo)準(zhǔn)體外模型及動(dòng)物模型中，布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和力約為皮質(zhì)醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的 1000倍（大鼠巴豆油致耳水腫試驗(yàn)）。作為全身活性評價(jià)結(jié)果，布地奈德在大鼠胸腺退化試驗(yàn)中，經(jīng)皮下給藥的效能約為皮質(zhì)醇的40 倍，而其口服給藥的效能約為后者的 25 倍。吸入用布地奈德混懸液的活

34、性來自于其活性藥物布地奈德。在糖皮質(zhì)激素受體親和力研究中， 22R 構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的 2 倍。體外研究顯示，兩種構(gòu)型的布地奈德之間并不相互轉(zhuǎn)化。糖皮質(zhì)激素在哮喘炎癥中的確切作用機(jī)制尚不清楚。炎癥是哮喘發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要部分。糖皮質(zhì)激素已被認(rèn)證實(shí)對多種細(xì)胞類型(如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞 )和介導(dǎo)因子 (如組胺、類花生酸類及細(xì)胞因子類)參與的過敏性或非過敏性炎癥存在廣泛的抑制作用。糖皮質(zhì)激素對哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。在針對哮喘患者進(jìn)行的一系列包括吸入驅(qū)動(dòng)劑、多劑量干粉吸入劑、 霧化吸入混懸劑在內(nèi)的不同配方及給藥系統(tǒng)的廣泛吸入性布地

35、奈德制劑的研究表時(shí)，局部抗炎活性與糖皮質(zhì)激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢。 這一現(xiàn)象可以解釋為局部給藥所獲得的相對更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收藥物顯著的肝臟首過降解效應(yīng)(85%-95%)以及低效能的代謝產(chǎn)物。藥效學(xué)傳統(tǒng)劑量的吸入布地奈德的治療效果很大程度上可以通過其對呼吸道的局部作用加以解釋。為了確認(rèn)全身吸收并非吸入性布地奈德臨床療效的顯著影響因素，因而在成年哮喘患者中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究用于比較400ug 布地奈德經(jīng)配有定距管的加壓定量吸入裝置給藥與1400ug 口服給藥以及安慰劑治療的效果差異。該研究證實(shí)，盡管兩種制劑的系統(tǒng)藥物濃度水平大體接近，吸入性布地奈德存在治療效果，而口服布地奈

36、德卻未顯示出臨床療效。在吸入布地奈德混懸液后， 對哮喘癥狀控制情況的改善出現(xiàn)于開始治療后的 2-8 天內(nèi)，但在隨后的 4-6 周仍沒有達(dá)到該藥的最大治療收益。已經(jīng)通過多種應(yīng)激性模型(包括組胺、乙酰甲膽堿、焦亞硫酸鈉以及單磷酸腺苷)證實(shí)了布地奈德經(jīng)干粉吸入器給藥可以減少哮喘患者的支氣管高反應(yīng)性。但這些模型與臨床實(shí)踐的關(guān)聯(lián)性尚不明確。布地奈德采用 1600ug每日劑量 (每次 800ug ，每天兩次 )經(jīng)干粉吸入器進(jìn)行預(yù)防性給藥2周后，可以減少宿主吸入變應(yīng)原刺激后的急性期過敏反應(yīng)(早期反應(yīng) )以及延緩 (后期反應(yīng)中)FEV1 的下降。吸入用布地奈德混懸液對HPA 功能軸的影響通過三項(xiàng)，為期12 周

37、，雙盲，安慰劑對照的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行了探索，研究對象為年齡在6 個(gè)月到8 歲之間，持續(xù)存在哮喘的293名兒童患者。 對于大多數(shù)患者， 在給予推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液治療后，采用短期二十四肽促皮質(zhì)素 (ACTH) 刺激試驗(yàn)評價(jià)的應(yīng)激反應(yīng)中皮質(zhì)醇生成增加的能力并未發(fā)生變化。在年齡 6 個(gè)月至 2 歲的患兒亞組 (n=21) 中，患者分別接受每日總給藥劑量相當(dāng)于0.25mg(n=5) 、 0.5mg(n=5) 、 1mg(n=8) 的吸入用布地奈德混懸液或者安慰劑(n=3) 給藥治療后，在 12 周的 ACTH- 刺激的皮質(zhì)醇水平相對于基線時(shí)的平均變化有所下降，而安慰劑組在12 周時(shí)峰皮質(zhì)醇水

38、平有所增加。這些變化與安慰劑相比平均差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。另一項(xiàng)試驗(yàn)在 141 名年齡 6-12 個(gè)月，患有輕度至中度哮喘或復(fù)發(fā) /特續(xù)性哮鳴的兒童患者中進(jìn)行了研究。所有患者隨機(jī)分配接受每日一次的0.5mg 或 1mg 的吸入用布地奈德混懸液，或者安慰劑治療。在 0.5mg 、 1mg 的吸入用布地奈德混懸液，及安慰劑治療組中分別有總計(jì)28、17 和 31 名患者在研究的基線期和試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行了ACTH 刺激后的血清皮質(zhì)醇水平的評價(jià)。吸入用布地奈德混懸液治療的患者與安慰劑治療組相比，12 周時(shí) ACTH 刺激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇扣除基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇水平后，與基線期相比的平均水平改變沒有顯示出腎上腺抑制。

39、然而，這一試驗(yàn)中的 7 名患者 (其中 4 人接受本品 0.5mg,2人接受本品 1mg ，另外 1 人接受安慰劑治療 )在第 12 周時(shí)顯示出了正?；€刺激皮質(zhì)醇水平(500nmol/L)朝著低于正常水平 (500nmol/L)的偏移。在接受吸入用布地奈德混懸液治療的這些患者中的4 人，皮質(zhì)醇水平接近了500nmol/L 的截?cái)嘀?。吸入用布地奈德混懸?.5mg ，每日兩次給藥，以及吸入用布地奈德混懸液1mg 和 2mg ，每日兩次給藥 (分別為臨床推薦每日最高總劑量的2 倍和 4 倍 )對 24 小時(shí)尿皮質(zhì)醇排泄的影響，在 18 名 6-15 歲的持續(xù)哮喘的兒童患者中，采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì) (每個(gè)劑量水平治療 4 周 )進(jìn)行了研究。以 2 倍和 4 倍于臨床推薦每日劑量給藥可以使尿液中皮質(zhì)醇排泄量呈現(xiàn)劑量依賴性的減少。與研究的導(dǎo)入期相比，這兩種更高劑量的吸入用布地奈德