1、【2014.3】主 講：李 均新版GMP質(zhì)量控制實驗室管理目錄第一部分：職責第二部分：布局第三部分：人員與培訓(xùn)第四部分：文件系統(tǒng)第五部分：穩(wěn)定性試驗第六部分：標準品及對照品管理1、確保實驗室安全運行，并符合GMP管理規(guī)范；2、根據(jù)藥典、注冊標準、各種法規(guī)和企業(yè)要求制定原輔料、包材、工藝用 水、產(chǎn)品過程控制、中間體及成品的質(zhì)量標準及分析方法；3、組織取樣、檢驗、記錄、報告等工作；4、對于檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的異常現(xiàn)象及時向質(zhì)量保證部及相關(guān)負責人通報，并 調(diào)查是否為實驗室原因；5、保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品（留樣），以便必要時進行跟蹤檢測；6、制定穩(wěn)定性試驗方案，并確保其具體實施；7、確保用有效的體

2、系來確認、維護、維修和校驗實驗室儀器設(shè)備；8、參加與質(zhì)量有關(guān)的客戶審計；9、參加與質(zhì)量有關(guān)的投訴調(diào)查；10、根據(jù)需要參與和支持生產(chǎn)工藝驗證，清潔驗證和環(huán)境監(jiān)測工作。第一部分 職責 第一章：主要工作 第一部分 職責 第二章： 工作流程示例取樣專人收發(fā)樣品專人發(fā)檢驗記錄寫取樣記錄寫樣品收發(fā)記錄根據(jù)質(zhì)量標準檢驗并寫檢驗記錄 OOS調(diào)查出合格報告，發(fā)合格證出合格報告，發(fā)合格證批檢驗記錄集檢驗報告轉(zhuǎn)QA，QA產(chǎn)品審核人出具審核意見質(zhì)量受權(quán)人決定是否放行合格不合格合格不合格 第一章 總體平面布局1、質(zhì)量控制區(qū)可與生產(chǎn)區(qū)位于同一建筑物內(nèi)，分區(qū)設(shè)置；2、質(zhì)量控制區(qū)位于獨立的建筑物，但臨近生產(chǎn)區(qū)。第二部分 布局

3、 第二章 功能布局布置原則：干濕分開便于防潮、冷熱分開便于節(jié)能、恒溫集中便于管理、天平集中便于稱量取樣。一般有如下主要功能房間或區(qū)域：1、送檢樣品的接受/貯存區(qū)2、試劑、標準品的接受/貯存區(qū)（普通試劑與毒性試劑分開存放）3、清潔洗滌區(qū)4、特殊作業(yè)區(qū)（如高溫實驗室）5、留樣觀察室（含原輔包及成品留樣，帶溫濕度監(jiān)控），加速/長期穩(wěn)定性 考察室需分開設(shè)置。進行加速/長期穩(wěn)定性考察宜采用恒溫恒濕箱進行樣 品貯存 ，房間滿足一般區(qū)域要求即可6、分析實驗區(qū)（含化學(xué)分析與儀器分析），天平室一般宜單獨設(shè)置7、微生物實驗室，一般由微生物檢測室、培養(yǎng)間、準備間、滅菌間構(gòu)成 我公司會用到微生物限度檢測室、陽性對照室

4、（工藝用水、包材、環(huán)境監(jiān)測），且兩者宜分開設(shè)置。第二部分 布局 第二章 功能布局第二部分 布局圖1 微生物實驗室布局示例 第二章 功能布局第二部分 布局圖2 微生物實驗室布局示例 第一章 資質(zhì)要求1、質(zhì)量控制實驗室負責人需具有相應(yīng)的資格和經(jīng)驗，具備GMP、專業(yè)背景 知識及質(zhì)量控制實驗室管理經(jīng)驗；2、不同項目（如儀器分析、理化分析、微生物等）檢驗人員應(yīng)當受過適當教 育，并經(jīng)過相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，兼具與崗位職責相關(guān)的基礎(chǔ)理論知識和 實際操作技能；3、所有質(zhì)量控制人員的職責應(yīng)當書面規(guī)定，對于交叉職責必須明確界定。第三部分 人員與培訓(xùn) 第二章 培訓(xùn)1、培訓(xùn)的總體要求 應(yīng)有經(jīng)質(zhì)量管理負責人審核或批準的有

5、關(guān)培訓(xùn)的SOP、方案或計劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)當保存。 應(yīng)當由有資格的人員進行有計劃的培訓(xùn)，內(nèi)容至少包括員工所從事的特定操作及和其職能有關(guān)的GMP知識，并應(yīng)對培訓(xùn)效果進行評估。 進入潔凈區(qū)的人員需按規(guī)定進行相關(guān)培訓(xùn)。第三部分 人員 第二章 培訓(xùn)2、培訓(xùn)的分類新化驗員的培訓(xùn)：分配到實驗室的新員工（包括轉(zhuǎn)崗人員）應(yīng)接受崗前培訓(xùn)，考核合格后方可進行獨立操作。崗前培訓(xùn)的內(nèi)容至少涵蓋以下內(nèi)容：部門統(tǒng)一的GMP管理培訓(xùn)；制定崗位的崗位職責；制定崗位應(yīng)知應(yīng)會的標準操作規(guī)程、質(zhì)量標準和分析方法的學(xué)習、演練等。在崗化驗員的培訓(xùn)：應(yīng)定期組織化驗員進行GMP、專業(yè)知識、SOP等培訓(xùn)；組織新發(fā)SOP培訓(xùn)；定期安排參加權(quán)威機構(gòu)

6、培訓(xùn)；定期組織技能考核等。第三部分 人員 第二章 培訓(xùn)3、培訓(xùn)的形式及考核方式形式如演講、內(nèi)部討論、自學(xué)、現(xiàn)場演示、工作效果等；考核方式如提問問答、筆試、相關(guān)負責人評價等。第三部分 人員 第一章 文件分類1、質(zhì)量標準及分析方法2、取樣操作規(guī)程和記錄3、實驗室樣品的管理規(guī)程4、檢驗記錄、原始數(shù)據(jù)、超標結(jié)果的處理5、檢驗報告或證書6、環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄7、生產(chǎn)用水的監(jiān)測操作規(guī)程和記錄8、檢驗方法驗證方案及報告第四部分 文件 第一章 文件分類9、實驗室分析儀器的使用、校準、和維護的操作規(guī)程及記錄10、實驗室分析儀器的確認方案及報告11、實驗室試劑的管理規(guī)程及配制、使用記錄等12、標準品的管理規(guī)程

7、及標定、使用記錄等13、菌毒種的管理規(guī)程及記錄14、實驗室劇毒物品、易制毒品的管理規(guī)程及記錄第四部分 文件 第二章 文件要求1、總體要求質(zhì)量控制實驗室的所有文件應(yīng)受控管理，包括起草修訂、發(fā)放、存檔、銷毀等。2、具體要求1）質(zhì)量標準和分析方法應(yīng)和注冊/申報中的一致或高于注冊/社保標準，可以增加注冊/申報標準以外的附加檢驗項目。2）應(yīng)該有關(guān)于原輔料、包裝材料、生產(chǎn)中間過程、中間體及成品的取樣規(guī)程，應(yīng)包括授權(quán)的取樣人、取樣方法、所用器具、取樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標示，以及為避免因取樣過程產(chǎn)生的各種風險的預(yù)防措施第四部分 文件 第二章 文件要求等。應(yīng)做好取樣記錄，內(nèi)容至少包括樣品名稱、批號

8、、取樣日期、取樣量、取樣人等。3）應(yīng)該有樣品的管理規(guī)程，包括樣品的接受、傳遞、儲存、使用和銷毀過程。4）檢驗記錄是檢驗人員對其檢驗工作的實時記錄，檢驗的內(nèi)容必須和質(zhì)量標準/分析方法一致，檢驗記錄應(yīng)涵蓋檢驗過程的所有信息。所有檢驗記錄應(yīng)該受控管理。5）全部的原始數(shù)據(jù)和計算必須受控管理，不得隨意轉(zhuǎn)抄，更不能擅自將受控記錄更換或銷毀。檢驗記錄必須由第二人復(fù)核，負責對原始記錄的準確性、第四部分 文件 第二章 文件要求完整性和與規(guī)定標準的符合性進行復(fù)核。如因意外情況將某頁原始記錄污染或損壞，需要更換和轉(zhuǎn)抄原始數(shù)據(jù)時，必須經(jīng)主管人員認可后到記錄管理員處領(lǐng)取新的空白記錄（新的記錄編號要與原來的加以區(qū)分）進行

9、更換。所有轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)必須有另外一人進行復(fù)核，轉(zhuǎn)抄人及復(fù)核人應(yīng)在轉(zhuǎn)抄記錄上簽名、簽日期。原記錄須保存在該轉(zhuǎn)抄記錄的后面，作為本批記錄的一部分，不得丟棄或銷毀。6）如果以紙質(zhì)記錄為存檔文件，原始數(shù)據(jù)如色譜圖、光譜圖等應(yīng)打印出來，簽字并附在批檢驗記錄中。由儀器打印的數(shù)據(jù)（如水分滴定結(jié)果、溫濕度記錄等），化驗員應(yīng)在打印紙張上簽字確認。易褪色打印數(shù)據(jù)（如熱敏打印的塵埃粒子計數(shù)器結(jié)果等）應(yīng)及時復(fù)印，并將原文件盒復(fù)印件一并保存。第四部分 文件 第二章 文件要求7）與批記錄相對應(yīng)的所有控制記錄必須至少保存至產(chǎn)品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的相關(guān)記錄和報告等重要文件不得銷毀。8）實驗室偏差和超標結(jié)果（OO

10、S）應(yīng)如實記錄，并進行相應(yīng)的調(diào)查。9）根據(jù)需要對每一批所檢驗產(chǎn)品出具檢驗報告單，檢驗報告單應(yīng)當提供所檢驗產(chǎn)品的名稱、批號，必要時包括其規(guī)格和報告日期。有有效期的產(chǎn)品，可以在標簽或分析報告單上提供失效期。有復(fù)驗期的產(chǎn)品，可以在標簽或分析報告單上提供復(fù)驗期。10）檢驗報告單應(yīng)當列明按藥典或客戶需求所做的各項測試，包括可接受的限度和得到的結(jié)果。第四部分 文件 第二章 文件要求11）檢驗報告單應(yīng)當由指定的質(zhì)量部門人員簽名、簽日期。如有要求，檢驗報告還應(yīng)注明原制造商的名稱、地址和電話。12）有潔凈廠房或（和）實驗室的工廠應(yīng)該有環(huán)境監(jiān)控的規(guī)程，包括取樣方式、取樣頻率、取樣點、警戒限、行動限及異常結(jié)果的調(diào)查

11、及處理的內(nèi)容。環(huán)境監(jiān)控記錄至少包括取樣點、取樣日期、取樣方式、取樣人、結(jié)果等內(nèi)容，并應(yīng)定期做趨勢分析。13）藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)用水應(yīng)在制定規(guī)程的基礎(chǔ)上定期監(jiān)測，包括生產(chǎn)用水的種類、取樣點、取樣方法、取樣頻率、檢驗項目、接收標準及異常結(jié)果的調(diào)查及處理等內(nèi)容。生產(chǎn)用水檢驗記錄至少包括取樣日期、取樣點、檢驗第四部分 文件 第二章 文件要求日期、檢驗項目等內(nèi)容，每次檢驗都應(yīng)有檢驗報告單。14）分析方法驗證方案和報告應(yīng)該包括驗證目的、適用范圍、職責、驗證項目及標準、方法描述、驗證結(jié)論等。15）應(yīng)該有實驗室儀器的使用、校準及維護的規(guī)程及記錄。使用規(guī)程應(yīng)包括儀器的開關(guān)機、具體操作步驟、使用注意事項等；校準規(guī)

12、程應(yīng)該包括校準周期、校準內(nèi)容、校準項目及標準，還應(yīng)規(guī)定校準失敗后應(yīng)采取的措施等等；儀器的維護規(guī)程應(yīng)包括維護項目、維護周期等內(nèi)容。儀器的使用、校準及維護都應(yīng)如實記錄。16）實驗室儀器的驗證包括設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認等。第四部分 文件 第二章 文件要求17）實驗室應(yīng)有試劑的管理規(guī)程，包括試劑的領(lǐng)用、登記、儲存、使用等規(guī)定。實驗室配制的試劑應(yīng)有配制記錄。18）實驗室應(yīng)有標準品的管理規(guī)程，包括法定標準品和工作標準品的管理。來源于CH.P、EP或USP/NF的標準品不需要進一步標定，對使用前有預(yù)處理要求的標準品（如：干燥處理），應(yīng)按照標簽或證書的要求進行。標準品的管理應(yīng)涵蓋標準品的使用、

13、標準品的保存等內(nèi)容。19）實驗室如果使用菌毒種，應(yīng)該有相應(yīng)的規(guī)程規(guī)定菌毒種的領(lǐng)用、登記、儲存、使用及銷毀等，并應(yīng)有詳細的記錄。第四部分 文件 第二章 文件要求20）實驗室用到的易制毒品/劇毒物品如砷化合物、可溶性鋇鹽等應(yīng)有相應(yīng)的管理規(guī)程，必須嚴格按照易制毒品/劇毒物品的管理規(guī)定執(zhí)行，并建立試劑配制記錄、使用記錄和銷毀記錄等。第四部分 文件 第一章 定義藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨

14、床用藥的安全有效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。第五部分 穩(wěn)定性試驗 第二章 穩(wěn)定性分類上市前階段：影響因素試驗加速試驗長期試驗上市后階段：上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察（條件等同于長期穩(wěn)定性試驗）承諾穩(wěn)定性試驗（條件為加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗） 根據(jù)公司需求及法規(guī)規(guī)定，還可以進行中間產(chǎn)品放置時間、批量放大、上市后變更穩(wěn)定性試驗以及特殊目的穩(wěn)定性試驗如偏差調(diào)查的支持性試驗。第五部分 穩(wěn)定性試驗 第三章 技術(shù)要點上市前階段：影響因素試驗：選擇1批供試品，一般在新產(chǎn)品注冊或產(chǎn)品上市前做該試驗，上市后不做次試驗，包括高溫

15、、高濕及強光試驗。加速試驗：此項試驗是在超常條件下進行的（選擇3批）。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。供試品在溫度402 ，相對濕度75 5%的試驗條件下放置，分別于0,1,2,3,6個月時取樣檢測，泡騰片等陰涼條件下儲存的制劑及原料藥宜直接采用溫度302 ，相對濕度65 5%的試驗條件下進行試驗。第五部分 穩(wěn)定性試驗 第三章 技術(shù)要點長期試驗：長期試驗是指在接近藥物的實際儲存條件下進行，其目的為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品在溫度252 ，相對濕度60 10%的條件下放置，分別于0,3,6,9,12,24,36，如有效期長

16、于36個月，則每年一次直至有效期止。上市后階段：持續(xù)穩(wěn)定性考察：試驗條件等同上市前長期試驗條件（應(yīng)當采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的中國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件，即溫度252 ，相對濕度60 10% ），其試驗點一般由企業(yè)根據(jù)具體情況制定，一般推薦每年一次，或至少于開始、中間及效期測定。第五部分 穩(wěn)定性試驗 第三章 技術(shù)要點每一品種的每一種規(guī)格、每一內(nèi)包裝形式的藥品應(yīng)每年至少選擇1批做持續(xù)穩(wěn)定性考察。承諾穩(wěn)定性試驗：由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗（參考上市前加速

17、和長期穩(wěn)定性試驗條件）。第五部分 穩(wěn)定性試驗 第三章 技術(shù)要點其它上市后變更：1）發(fā)生偏差（經(jīng)評估認為對產(chǎn)品質(zhì)量有影響、或可能有潛在影響的哪一類偏差）如果決定放行，須對該批進行長期穩(wěn)定性試驗；2）重新加工、返工或回收的批次，須對該批進行長期穩(wěn)定性試驗；3）重大變更（生產(chǎn)設(shè)備、主要原輔料供應(yīng)商變更、工藝調(diào)整等）或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品，應(yīng)增加考察批次，一般應(yīng)不少于3批。此類穩(wěn)定性試驗的條件均可參考上市前試驗的條件，根據(jù)不同產(chǎn)品特性和穩(wěn)定性試驗的目的選擇。第五部分 穩(wěn)定性試驗 第一章 定義及類型標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質(zhì)。標準品系指用于生物檢定、抗生素或

18、生化藥品中含量或效價測定的標準物質(zhì)，按效價單位計，以國際標準品進行標化，對照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。企業(yè)可以選擇相應(yīng)的活性物質(zhì)，使用法定標準品/對照品進行標化，標化后的物質(zhì)作為企業(yè)自制工作標準品。第六部分 標準品及對照品管理 第二章 采購、存儲、使用要求1、采購與接收A、 供貨方：中國食品藥品檢定研究院或國外法定認可機構(gòu)B、接收：化驗室應(yīng)安排有專人負責接收和管理標準品并建立接收記錄，按存儲溫度要求儲存在相應(yīng)的環(huán)境中。標準品負責人在接收時應(yīng)該檢查標準品名稱、批號、數(shù)量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。第六部分 標準品及對照品管理 第二章 采購、存儲、使用要求2、標識A、標準品或?qū)φ掌窐耸緝?nèi)容至少包括：名稱、批號、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。B、對照品溶液也應(yīng)有明確的標示，標簽中應(yīng)該包括：標準溶液名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。為了便于標準溶液的使用追蹤，標準品溶液標簽中還應(yīng)定義標準品溶液的編號，試驗記錄中應(yīng)能體現(xiàn)對照品溶液的編號。第六部分 標準品及對照品管理 第二章 采購、存儲、使用要求3、使用、貯存和處置使用單位應(yīng)該有標準操作規(guī)程對標準品、對照品的儲存、處置和分發(fā)等流