1、乳腺癌的內(nèi)分泌治療 7/27/20221乳腺癌是一古老的疾病古埃及3000多年前已經(jīng)描述乳腺腫瘤；公元前400年Hippocrates描述過(guò)乳腺癌。我國(guó)宋代已經(jīng)有關(guān)于乳腺癌的描述。清醫(yī)宗金鑒稱“乳癌由肝脾兩傷，氣郁凝結(jié)而成”。7/27/20222乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年 卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年 放療卵巢去勢(shì)1939年 雄性激素1944年 人工合成雌激素1951年 孕激素1953年 腎上腺切除和下丘腦切除1973年 三苯氧胺1981年 芳香化酶抑制劑1990s 新一代的芳香化酶抑制劑7/27/20223百年乳腺癌內(nèi)分泌治療的回顧Date of the first publica

2、tion1896192219391944195119521953195319711973198219871993Reference: Howell, A. et al. Reviews on Endocrine-related Cancer. 1993; 43: 5-21Type of therapyOophorectomyOvarian irradiationAndrogensSynthetic oestrogensProgestinsPituitary irradiationAdrenalectomyHypophysectomyAntioestrogensAromatase inhibit

3、orsLHRH agonistsAntiprogestinsPure antioestrogensBeatsonCourmellesUlrichHaddowEsherDouglasHugginsLuftColeGriffithsKlijnRomieuHowellPrincipal author7/27/20224三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪 肌肉 腎上腺雄激素芳香化酶雌激素雌激素受體三苯氧胺雌激素雌激素受體結(jié)合抑制腫瘤生長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng)抑制腫瘤生長(zhǎng)抗芳香化酶制劑抗芳香化酶制劑與芳香化酶結(jié)合7/27/20225TAM 70年代后期以來(lái)公認(rèn)的乳腺癌術(shù)后ER(+)患者一線輔助治療的 金 標(biāo) 準(zhǔn)7/27/20

4、226三苯氧胺治療5年后累計(jì)的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)仍然存在Hortobagyi GN,et al. proc Am Soc Clin Oncol.2019;23:237/27/2022750%的乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡發(fā)生在完成三苯氧胺治療后 復(fù)發(fā)死亡Adapted with permission. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000.Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl15%17%0204060801000510157

5、3%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl9%18%91.4生存病人生存病人7/27/20228重視芳香化酶抑制劑(AI)在乳腺癌治療中的地位適用于絕經(jīng)后ER和/或PR(+)患者按作用機(jī)制分兩大類:非甾體類AI：與雄激素競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶,并與芳香化酶以離子鍵形式可逆性結(jié)合,阻止雄激素底物與酶結(jié)合,即“競(jìng)爭(zhēng)性抑制”。 第一代：氨魯米特（AG） 第二代：法曲唑(fadrozole) 第三代：來(lái)曲唑（弗?。⒛乔颍ㄈ饘幍拢╃摅w類AI：結(jié)構(gòu)與雄激素相似，但與芳香化酶的結(jié)合力比雄激素強(qiáng)，它以共價(jià)鍵與芳香化酶不可逆結(jié)合，造成酶的永久失活，即“自殺性抑制”。

6、 第一代：睪內(nèi)酯(Testolactone) 第二代：福美斯坦（蘭他?。?第三代：依西美坦7/27/202297/27/202210NCCN的絕經(jīng)定義雙側(cè)卵巢切除；年齡60歲；年齡60歲，停經(jīng)12月； （ 除外化療、TAM或卵巢抑制，F(xiàn)SH、E2在絕經(jīng)后范圍）化療、TAM、托瑞米芬治療者，且年齡60歲，F(xiàn)SH、E2在絕經(jīng)后范圍；正接受LHRH激動(dòng)/抑制劑者，不能確定其絕經(jīng)狀態(tài)。7/27/202211第三代AI的優(yōu)點(diǎn)明顯降低雌激素水平對(duì)芳香化酶選擇性高，不良反應(yīng)少，患者耐受性明顯提高口服生物利用度好，可每日一次給藥，治療方便7/27/202212NSABP-B33 Tam x 5y Exemes

7、tane x 5yN=1598 (at closure)已經(jīng)發(fā)表和未發(fā)表的芳香化酶抑制劑的大規(guī)模輔助試驗(yàn)ATAC N=6241IES N=4742MA-17 N=5187TEAM trial N=7000Exemestane x 5yABCSG 8 N=4000Tam 2-3y Anastrozole 3-2yBIG 1-98 N=8028Letrozole x 5yTam 2-3y Letrozole 3yLetrozole 3y Tam 3yMA-27 N=6830 (target accrual)Exemestane Celecoxib or Anastrozole CelecoxibT

8、OTAL = 16,170 (published)TOTAL = 27,456 (unpublished)7/27/202213輔助性AI治療Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal)ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17 BIG 1-98 7/27/202214Combination(n=3125)Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen armATAC

9、trial design9366 postmenopausal women with invasive breast cancerSurgery + radiotherapy + chemotherapyRandomisation 1:1:1 for 5 yearsAnastrozole (n=3125)Tamoxifen (n=3116)Regular follow-up Primary trial endpoints:Disease-free survivalSafety / tolerabilitySecondary trial endpoints:Incidence of contra

10、lateral breast cancerTime to distant recurrenceOverall survival Time to breast cancer death7/27/202215ATAC: disease-free survival (HR+ population)Median follow up 68 monthsIncludes non breast cancer deaths; HR+=hormone receptor positiveFollow-up time (years)051015202501 23456Absolute difference:1.6%

11、2.6%2.5%3.3%Patients (%)AnastrozoleTamoxifenHR0.830.87HR+ITT95% CI(0.730.94)(0.780.97)p-value0.0050.01ATAC Trialists Group. Lancet 2019;365:60-627/27/202216ATAC: recurrence (HR +ve)Median follow up 68 monthsPatients (%)Follow-up time (years)05101520250126Absolute difference:1.7%2.4%2.8%3.7%At risk:A

12、261825402448235522682019830T259825162398230421891932774Anastrozole (A)Tamoxifen (T)3HR0.740.79HR +veITT95% CI(0.64, 0.87)(0.70, 0.90)p-value0.00020.000545CI = confidence intervals; HR = hazard ratioITT = intent-to-treatATAC Trialists Group. Lancet 2019;365:60-627/27/202217Anastrozole is more effecti

13、ve than tamoxifen in reducing the incidence of new (contralateral) breast primariesTamoxifen (n=2598)Anastrozole (n=2618)21 invasiveNo.cases48 invasive6 DCIS5 DCIS26 total54 total01020304050607/27/202218ATAC: efficacy analysis (ITT and HR +ve)HR (A:T) and 95% CIDisease-free survivalTime to recurrenc

14、eTime to distant recurrenceOverall survivalTime to breast cancer deathContralateral breast cancer 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0ITT populationHR +ve populationAnastrozole (A) betterTamoxifen (T) betterATAC Trialists Group. Lancet 2019;365:60-620.870.790.860.970.880.58 ITTHR+0.830.740.840.970.870.47

15、7/27/202219 * Patients 1 fracture occurring before recurrence, including patients no longer on treatmentPre-specified adverse events (%) T 40.9 10.2 13.2 0.8 2.8 4.5 29.4 7.7 5.1 A 35.7 5.4 3.5 0.2 2.0 2.8 35.6 11.0 1.3Hot flashesVaginal bleedingVaginal dischargeEndometrial cancerIschemic cerebrovas

16、cularVenous thromboembolicJoint symptomsFractures*Hysterectomy p-value0.00010.00010.0001 0.02 0.03 0.00040.00010.00010.00017/27/202220Summary Anastrozole demonstrates superior efficacy to tamoxifen - reduces recurrence, distant recurrence and contralateral breast cancer is better tolerated overall b

17、enefit in the first 3 years justifies offering treatment as early as possible7/27/202221Conclusion Anastrozole the initial treatment of choice for hormone receptor positive early breast cancer in postmenopausal women7/27/202222輔助性AI治療Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal)ATACIESITAABCSG 8和ARNO

18、95NCIC MA-17BIG 1-987/27/202223 IES 031方案（4742例）隨機(jī)分組絕經(jīng)后ER 陽(yáng)性術(shù)后早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后無(wú)病存活者3-2 年 TAM 20 mg po qd（2380例）3-2 年依西美坦25 mg po qd（2362例）總治療時(shí)間:5年7/27/202224IES 031 研究設(shè)計(jì)37國(guó)家，20個(gè)合作組、雙盲III期臨床研究主要研究終點(diǎn): 無(wú)病存活率 -自隨機(jī)入組始， -至任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 -至第二原發(fā)乳腺癌 -至任何原因的死亡次要研究終點(diǎn): 安全性, 總生存率, 對(duì)側(cè)乳腺癌, 長(zhǎng)期耐受性7/27/202225-1.6-3.21.82

19、-1.1-4-3-2-10123不良事件比較 統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異的副反應(yīng)發(fā)生率之差, %血栓性疾病痙攣腹瀉婦科癥狀關(guān)節(jié)痛依西美坦組 有利TAM組 有利7/27/202226IES 031 治療效果小結(jié)3 年無(wú)病生存率( DFS ) 依西美坦組 91.5% ; TAM組 86.8%兩組無(wú)病生存率( DFS ) 絕對(duì)獲益: 4.7% ( 95% CI: 90.0 92.7) 危險(xiǎn)比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)32 發(fā)生第二次乳腺癌的例數(shù)和時(shí)間, 依西美坦組優(yōu)于單獨(dú) TAM 標(biāo)準(zhǔn)治療組，P 0.05依西美坦可能會(huì)降低乳腺以外的第二原發(fā)癌的發(fā)

20、生7/27/202227IES 031 結(jié)論TAM 序貫依西美坦的預(yù)后和安全性均明顯優(yōu)于單獨(dú) TAM 治療對(duì) TAM 5 年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療方案提出了挑戰(zhàn)臨床醫(yī)生可以應(yīng)考慮三苯氧胺治療2-3年后改為依西美坦治療7/27/202228TEAM研究中期結(jié)果2019年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）上公布了TEAM研究隨訪2.75年的數(shù)據(jù)。在意向性治療（ITT）人群中，依西美坦與他莫昔芬相比可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%無(wú)復(fù)發(fā)生存率：風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.85，P=0.05，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著降低19%（至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間：HR=0.81，P0.03）。 7/27/202229輔助性AI治療Aromatas

21、e inhibitors (AIs) (postmenopausal)ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG 1-987/27/202230Tamoxifen (n=225)Anastrozole (n=223)RANDOMISEITA: study designBoccardo F et al. J Clin Oncol 2019; in pressTamoxifen2-3 years(n=448)Surgery radiotherapy chemotherapy7/27/202231ITA: disease-free survivalProportio

22、n disease-free0.00.20.40.60.81.00123456Anastrozole (A)Tamoxifen (T)Time (years)Events22322517450.0002np-valueAT0.35HRBoccardo F et al. J Clin Oncol 2019; in press7/27/202232輔助性AI治療Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal)ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG 1-987/27/202233Primarysurgery+/- radio

23、therapy+ tamoxifen 2 years(n=3224)Tamoxifen 3 years(n=1606)Anastrozole 3 years(n=1618)ABCSG 8 / ARNO 95: trial designRANDOMISEJakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2019;88:abs 27/27/202234Zero point = 2 years after surgery07580859095100012345Event-free survival (%)Time (years)At risk:1606343176TA1

24、61812171243858874593623375178Anastrozole (A)Tamoxifen (T)nHR (95% CI)p-value32240.60 (0.44, 0.81)0.0009ABCSG 8 / ARNO 95: event-free survivalJakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2019;88:abs 27/27/202235Distant recurrence-free survivalDistant recurrence-free survival (%) Time (years)84889296100012

25、3450At risk:1606351181TA161812241247869879600631382181Anastrozole (A)Tamoxifen (T)nHR (95% CI)p-value32240.61 (0.42, 0.87)0.0067Zero point = 2 years after surgeryJakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2019;88:abs 27/27/202236輔助性AI治療Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal)ATACIESITAABCSG 8和ARNO 9

26、5NCIC MA-17BIG1-987/27/202237MA.17 研究設(shè)計(jì) 主要終點(diǎn): 無(wú)病生存次要終點(diǎn): 總生存率/ 安全性/ 生活質(zhì)量附屬研究: 骨密度/ 酯質(zhì)代謝Goss et al. N Engl J Med. 2019;349:1793.隨機(jī)分組（ 所有病人均無(wú)復(fù)發(fā)）他莫昔芬安慰機(jī) qd弗隆 2.5 mg qd*5年輔助治療5 年后續(xù)強(qiáng)化輔助治療03monthsn=2582n=25867/27/202238弗隆 安慰劑復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比 (n=2582)(n=2586)(95% Cl)P 值估計(jì)的4年無(wú)病生存率 94.7% 89.7%0.58(0.45 - 0.76)0.00004復(fù)發(fā)病

27、例數(shù) 92155 無(wú)病生存：弗隆減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)42 Stratified by nodal, hormone receptor, and prior chemotherapy status.Median duration of follow-up was 30 months.HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Adapted from Goss. ASCO, 2019.7/27/202239總復(fù)發(fā)事件: 無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何弗隆均能減少?gòu)?fù)發(fā) 淋巴結(jié)淋巴結(jié)0255075100125150175155283394安慰劑92171857弗隆10214

28、1474安慰劑63101439弗隆50121820安慰劑237313弗隆遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部轉(zhuǎn)移新發(fā)原發(fā)乳腺癌事件數(shù) Adapted from Goss. ASCO, 2019.P=0.00003P=0.00168P=0.002397/27/202240無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何弗隆顯著減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)3939P=0.0037/27/202241對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性病人弗隆顯著降低死亡率39%-18%-39%P=0.291P=0.0357/27/202242MA.17: 療效總結(jié)無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，弗隆顯著降低總復(fù)發(fā)危險(xiǎn)42無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，弗隆顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)39對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，弗隆顯著降低死亡率39弗隆

29、是第一個(gè)，也是唯一一個(gè)證明在后續(xù)強(qiáng)化輔助治療階段顯著改善生存率的治療方法7/27/202243輔助性AI治療Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal)ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG 1-987/27/202244BIG198 試驗(yàn)設(shè)計(jì) TAM n=2484 來(lái)曲唑 n=2484 TAM 弗隆 來(lái)曲唑 n=1530TAM n=1530隨機(jī)分組ABCD2年3年2-arm option3/98-3/00 1835 pts4-arm option9/99-5/03 6193 pts7/27/202245研究終點(diǎn)D

30、FSOSSDFS0.810.860.831.00.50.751.332.0Hazard Ratio (L:T)來(lái)曲唑更好 他莫昔芬更好 7/27/202246其他研究終點(diǎn)DFSOSSDFS至復(fù)發(fā)時(shí)間DFS (除第二原發(fā)腫瘤)來(lái)曲唑更好 他莫昔芬更好 0.810.860.830.790.731.00.50.751.332.0Hazard Ratio (L:T)至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間0.727/27/202247T020406080100012345Percent Alive and Disease-FreeYears from RandomizationDisease-Free SurvivalL97.

31、797.6YearlyDFS %95.193.490.589.086.884.684.081.4NHR (95% CI)p80100.81 (.70-.93)0.003No. at Risk389238962964292612611238892866400340075675447/27/202248亞組分析-DFS1.00.50.751.332.0Hazard Ratio (L:T)曾經(jīng)化療 (n=2024)未曾化療 (n=5986)0.700.85淋巴結(jié)陽(yáng)性 (n=3311)淋巴結(jié)陰性 (n=4174)0.710.99曾放療 (n=5744)未曾放療 (n=2258)0.820.77來(lái)曲唑更

32、好 他莫昔芬更好 7/27/202249療效總結(jié)弗隆顯著降低5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)19弗隆組DFS 84 ，他莫昔芬組DFS 81.4% 絕對(duì)差異2.6%。 P0.003。Hazard Ration 0.81，意味著弗隆降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)19弗隆顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)27 p0.006弗隆在高危病人中顯示更強(qiáng)DFS優(yōu)勢(shì)淋巴結(jié)陽(yáng)性病人 HR 0.71手術(shù)后曾經(jīng)化療的病人 HR 0.70弗隆組降低死亡率14，雖然未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，但顯示了改善的趨勢(shì)7/27/202250結(jié) 果2019年在SABCS會(huì)議上BIG 1-98試驗(yàn)結(jié)果的公布 在TAM和AI兩個(gè)單藥治療組對(duì)4922例患者隨訪了76個(gè)月,兩組患者無(wú)病生存（D

33、FS）具有顯著性差異（P=0.03），總生存（OS）沒(méi)有顯著性差異 ;遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時(shí)間（TDR）有顯著性差異（P=0.05）。 以淋巴結(jié)的狀態(tài)進(jìn)行分組分析顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性組接受來(lái)曲唑治療5年復(fù)發(fā)率為12.4%，TAM序貫來(lái)曲唑組為14.7%，而來(lái)曲唑序貫TAM組為12.5% 7/27/202251結(jié) 論總體的試驗(yàn)結(jié)果顯示，來(lái)曲唑5年比TAM 5年明顯改善了DFS（P=0.03），有改善OS的趨勢(shì)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)13%（P=0.08），降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)15%（P=0.05）。而且高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組用來(lái)曲唑序貫TAM比TAM序貫來(lái)曲唑有優(yōu)勢(shì)。研究表明，對(duì)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的乳腺癌患者，初始輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)用來(lái)

34、曲唑；而對(duì)已經(jīng)接受了23年來(lái)曲唑治療的患者，如果需要也可轉(zhuǎn)換為TAM。 7/27/202252不良事件（ 任何程度 ）CVA ：cardiovascular accidentTIA : Transient ischemic attack7/27/202253不良事件（ 任何程度 ）7/27/202254安全性總結(jié)接受來(lái)曲唑治療的病人顯著減少陰道出血、熱潮紅和子宮內(nèi)膜癌的不良反應(yīng)他莫昔芬組發(fā)生更多3-5級(jí)的血栓栓塞事件率他莫昔芬組總死亡率高于弗隆組7/27/202255安全性總結(jié)接受弗隆治療的病人高酯血癥、35級(jí)的中風(fēng)和其他心血管事件的發(fā)生更多。報(bào)告新發(fā)生骨折的數(shù)字弗隆組為5.8% ，他莫昔芬組

35、為4.1% (p 2cm, Grade 2-3，血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR陰性，年齡4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr7/27/2022572019年 St Gallen 共識(shí)絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用在芳香化酶抑制劑的應(yīng)用策略方面，委員會(huì)明確傾向于他莫昔芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人同時(shí)支持起始就使用芳香化酶抑制劑，幾乎沒(méi)有人傾向于他莫昔芬治療 5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。 對(duì)于已經(jīng)完成 5年他莫昔芬治療的病人，大部分委員支持在淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人中再用一段時(shí)間的芳香化酶抑制劑。 對(duì)于高危病人或HER

36、2陽(yáng)性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。 有過(guò)半的委員也支持對(duì)于接受SSRI類抗抑郁藥的病人起始使用芳香化酶抑制劑 7/27/202258Which AI shall I select ?7/27/202259AIs已成為輔助內(nèi)分泌治療的一種選擇AIs輔助治療策略 初始全程 （Upfront）方案 中途換藥 （Switch ）方案 后期擴(kuò)展 （Extended）方案7/27/2022602019年NCCN治療指南激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌的全身輔助治療組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）淋巴結(jié)陽(yáng)性（1個(gè)

37、或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)2mm的轉(zhuǎn)移灶腫瘤0.5cm或微浸潤(rùn)或腫瘤0.6-1.0cm，高分化腫瘤0.6-1.0cm，中/低分化或不良預(yù)后因素不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療+ 曲妥單抗(1類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療+ 曲妥單抗(1類)腫瘤1cmpN0pN1mi可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)7/27/2022612019年NCCN治療指南激素受體陽(yáng)性、HER2陰性浸潤(rùn)性乳腺癌的全身輔助治療不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療pN0pN1mi組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌淋巴結(jié)陽(yáng)性（1個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有

38、1個(gè)或多個(gè)2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）腫瘤0.5cm或微浸潤(rùn)或腫瘤0.6-1.0cm，高分化，無(wú)不良預(yù)后因素腫瘤0.6-1.0cm， 中/低分化 或不良預(yù)后因素腫瘤1cm輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療 (2B類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療 (1類)考慮21基因RT-PCR檢測(cè)(2B類)未進(jìn)行檢測(cè)輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(2B類)輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類)低復(fù)發(fā)評(píng)分(18)中復(fù)發(fā)評(píng)分(18-30)高復(fù)發(fā)評(píng)分(18)輔助內(nèi)分泌治療(2B類)可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)7/27/2022622019年NCCN治療指南組織學(xué)類型良

39、好的浸潤(rùn)性乳腺癌全身輔助治療組織學(xué)類型：管狀癌粘液癌不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療3cm2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性ER陰性和PR陰性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）淋巴結(jié)陽(yáng)性（1個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)2mm的轉(zhuǎn)移灶不進(jìn)行輔助治療考慮輔助化療輔助化治療輔助化療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療3cm0.050.0587/27/2022713-year disease-free survival was similar for patients receiving

40、preoperative chemotherapy or endocrine therapy (80.2% vs. 78.6%, p0.5).In the chemotherapy arm the most frequent grade II/IV toxicity was alopecia (79.3%), neutropenia (43.1%) and cardiotoxicity (6.8%).Endocrine therapy was well tolerated.Neoadjuvant Endocrine Therapy vs. Chemo in ER (+) BCSemiglazo

41、v VF et al: SABCS 20197/27/202272Semiglazov VF: ASCO, 2019, # 519Neoadjuvant endocrine therapy with exemestane or anastrozole is effective and safe in postmenopausal women with ER(+) breast cancer.Such treatment is a reasonable alternative to chemotherapy for women over 70 with ER/PgR-positive breas

42、t cancerNeoadjuvant Endocrine Therapy vs. Chemo in ER (+) BCConclusion7/27/202273AI用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的解救治療7/27/202274復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療反應(yīng)預(yù)見(jiàn)因素既往內(nèi)分泌治療有效者ER/PR陽(yáng)性者： ER+/PR+ 50%-75% ER-/PR+ 30%-50% ER+/PR- 20%-30% ER-/PR- 10%無(wú)瘤生存期較長(zhǎng)病情進(jìn)展較慢者骨或軟組織轉(zhuǎn)移者無(wú)癥狀的肺轉(zhuǎn)移7/27/2022752019 年NCCN治療指南對(duì)乳腺癌全身復(fù)發(fā)的治療可延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性

43、最小的治療方案。在可能的情況下，毒性最小的內(nèi)分泌治療優(yōu)于細(xì)胞毒治療。ER+和/或PR+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者適宜開(kāi)始內(nèi)分泌治療。即使激素受體陰性，或者雖然陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組織或無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床研究。7/27/2022762019年NCCN治療指南復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌治療內(nèi)臟危象否是全身疾病不考慮進(jìn)一步化療，轉(zhuǎn)為姑息治療存在骨轉(zhuǎn)移僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以往用過(guò)蒽環(huán)類、紫杉烷和曲妥珠單抗治療：卡培他濱 + 拉帕替尼連續(xù)3個(gè)治療方案無(wú)應(yīng)答或ECOG PS 3ER和/或PR陽(yáng)性，HER2陰性考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)1年內(nèi)接受過(guò)內(nèi)分泌治療1年內(nèi)

44、未接受過(guò)內(nèi)分泌治療曲妥珠單抗化療絕經(jīng)前絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療ER和/或PR陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性ER和PR陰性，或ER和/或PR陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥，HER2陰性ER和/或PR陰性，HER2陽(yáng)性化療考慮開(kāi)始化療內(nèi)臟危象絕經(jīng)前絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療加用雙磷酸鹽考慮開(kāi)始化療芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)或化療連續(xù)3個(gè)治療方案無(wú)應(yīng)答或ECOG PS 3見(jiàn)復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)治療無(wú)骨轉(zhuǎn)移7/27/2022772019年NCCN治療指南復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)治療繼續(xù)內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)

45、展或出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性作用連續(xù)3個(gè)內(nèi)分泌治療方案后無(wú)臨床收益或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病變化療新的內(nèi)分泌治療臨床試驗(yàn)疾病進(jìn)展是否7/27/202278解救內(nèi)分泌治療藥物的進(jìn)步19701980一線他莫昔芬二線甲地孕酮氨魯米特三線雌激素1990一線他莫昔芬二線甲地孕酮三線第三代AI一線他莫昔芬二線甲地孕酮三線第三代AI2000 氟維司群7/27/202279Fulvestrant 氟維司群選擇性ER下調(diào)劑阻斷ER，抑制其與雌激素的結(jié)合，并激發(fā)受體發(fā)生形態(tài)改變，降低ER濃度從而使腫瘤細(xì)胞受到損害 與Ki-67的減少有關(guān) 7/27/202280EFECT: Evaluation of Treatment

46、Options Following AI Failure氟維司群 肌注 500mg d0 250mg d14，28 250mg 1/月 (n=351)依西美坦 25mg /天(n=342)絕經(jīng)后HR+的晚期乳腺癌，非甾體類AI治療失敗(N = 693)Gradishar W, et al. SABCS 2019. Abstract 12.7/27/202281TTP：兩組相似Gradishar W, et al. SABCS 2019. Abstract 12.00.00.20.40.60.81.034219098412112861Proportion of PatientsProgressi

47、on Free MonthsNo. at RiskFulvestrantExemestane3691215182124273511959650251242000依西美坦氟維司群7/27/202282EFECT: 結(jié)論非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌，兩個(gè)藥物的療效和安全性相似依西美坦(n=342)氟維司群 (n=351)Odds Ratio (95% CI)P Value 總有效率6.77.41.120 (0.578-2.186).7364療效持續(xù) 時(shí)間13.59.8- 臨床獲益率31.532.21.035 (0.720-1.487).8534Gradishar W,

48、 et al. SABCS 2019. Abstract 12.7/27/202283內(nèi)分泌治療與Herceptin聯(lián)合臨床前研究證明：ER和HER-2的信號(hào)傳導(dǎo)通路可以相互影響HER-2在20%30%的乳腺癌中過(guò)表達(dá)。其過(guò)表達(dá)提示細(xì)胞惡性程度增加，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果：HER過(guò)表達(dá)對(duì)TAM耐藥；但對(duì)AI的療效取決于癌細(xì)胞是否依賴于雌激素。若依賴，則對(duì)AI敏感。Herceptin能逆轉(zhuǎn)這種耐藥。7/27/202284Herceptin的作用機(jī)制抑制HER-2過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)7/27/202285Herceptin的作用機(jī)制誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞7/27/202286內(nèi)分泌治療與Herceptin聯(lián)合目前的臨床研究： 阿那曲唑 單用或聯(lián)合Herceptin作為一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 來(lái)曲唑聯(lián)合Herceptin治療TAM失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌7/27/202287內(nèi)分泌治療與Iressa聯(lián)合體外研究顯示：Iressa+TAM Vs TAM, 聯(lián)合治療可使TAM的腫瘤抑制作用提高78%；Iressa+fulvestrant Vs fulvestrant， 聯(lián)合治療可使fulvestrant的腫瘤抑制作用提 高54%；可預(yù)防耐藥的發(fā)生Shou J,et al. J Natl Cancer Inst