1、甲狀腺激素抵抗綜合征一.病例介紹病例1：蹇詩琪，女，9歲，剖腹產(chǎn)，出生低體重，2.5KG.出生后：多汗，腹瀉4-5次/d,心率快，160-120次/min。2歲開始就診于武漢兒童醫(yī)院、省人民醫(yī)院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4 、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代謝臨床癥狀可緩解，但TSH仍增高。2000年6月瑞金醫(yī)院住院診斷為“垂體性甲亢”，但該院和以后重慶市3院、西南醫(yī)院多次CT/MRI及增強垂體掃描未見異常。2019年8月重醫(yī)二院行TRH興奮試驗： 0 114.14 30170 60 170 120 170 (mU/L).屬于正常。溴隱停2.5mg/d,三個月，TSH未降。2

2、019年10月住我院查血：PRL 、GH 、ACTH 、肝功、腎功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白電泳均正常。例2:垂體選擇性甲狀腺激素抵抗一例患者男,21 歲,2019 年甲狀腺腫大, 診斷甲亢, 給予抗甲狀腺藥物(ATD) 治療。2019 年8 月2019 年6 月患者間斷服用丙基硫氧嘧啶(PTU) 、他巴唑(MMI) 等藥。其病情變化特點為甲亢中毒癥狀不重, 甲狀腺腫大漸加重,由初診時度增至度,質(zhì)軟;無突眼及脛前粘液性水腫;多次隨訪檢測TT3 、TT4 、FT3 、FT4 增高,而促甲狀腺激素(TSH) 均正常。甲狀腺24 h 吸131 I 率多次檢測正常。2019 年6 月13 日因ATD

3、 藥物治療效果不滿意, 遂給予131 I 治療131 I 治療后半年,甲狀腺縮小已不能觸及,甲亢體征消失,脈搏68/min ,但FT3 、FT4 升高,分別為7.9 和32.5 pmol/L , TSH 正常(2.6mU/L) .131 I 治療1 年后,經(jīng)3 次隨訪,TT3,TT4,FT3,FT4 均高于正常,而TSH (24.532.1mU/L ,正常值0.35.0 mU/L) 明顯增高。TSH受體抗體(TRAb) 正常,CT 蝶鞍部未見異常。臨床最后診斷及治療。考慮到患者病史長,甲亢癥狀較輕,雖甲狀腺激素水平長期增高,但TSH 始終正?；虺掷m(xù)明顯增高,故疑有垂體選擇性甲狀腺激素抵抗(PR

4、TH) 可能,給予左旋-T3 25 g 3次/d 1 周進行治療性診斷試驗。1 周后檢測 TT3 5.9, TT4 11.18 nmol/L , FT3 16.1 , FT4 20.pmol/L , TSH 2.1mU/L , TT4 、FT4 和TSH 均降至正常范圍, TT3 、FT3 較高。 停用左旋-T3 后2 周,又出現(xiàn)T3 、T4 和TSH水平增高。臨床最后診斷為PRTH。給予多巴胺促效藥溴隱亭2.5 mg 、2 次/d ,治療共30 d ,血清T3 、T4和TSH水平完全恢復正常。討論鑒別診斷：TSH 增高引起繼發(fā)性甲亢可能的原因 : 垂體TSH 瘤、垂體增生。本例患者頭部CT

5、蝶鞍部未見異常,故可排除。異位TSH 分泌腫瘤,如睪丸癌、支氣管癌、直腸癌及滋養(yǎng)層腫瘤等分泌TSH樣物質(zhì)。本例患者無相關(guān)癥狀及體征,亦可排除。選擇性垂體抵抗PRTH。其主要特點為甲亢癥狀輕微,甲狀腺腫大,血清T3 、T4 增高而TSH 正常或增高,促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 興奮試驗正常, TSH 可能被T3 而不被T4 抑制,TSH亞單位與TSH 相對分子質(zhì)量比1 ,甲狀腺刺激抗體(TSAb) 陰性。本例患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查與上述相符,故診斷為該病。 Refetoff S. Resistance to thyroid hormone revisited. Thyroid Today ,

6、 1990 , 8 : 1211.例3:甲狀腺激素受體基因V458A點突變所致甲狀腺激素抵抗綜合征患者男性, 9歲。自幼消瘦,胃納不佳,多動,注意力不集中,3年前明顯多汗,自覺心悸,大便每天3 4 次,但無多食。近2年頸項漸增大，心率100次/分；FT3、FT4、TSH均增高, TSH受體抗體(TRAb) 、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等均正常。血PRL正常, FSH、LH、等均低于正常,鞍區(qū)MR 平掃加增強未見明顯異常。收集本例患者及其父母外周血標本,提取基因組DNA后,應用PCR技術(shù)和直接測序法了解患者及其父母THRB基因有無突變。結(jié)果患者THRB基因外顯子19無突變,第10號外

7、顯子在第458個密碼子處有點突變(V458A) ,且為雜合子錯義突變?；颊吒改窽HRB基因無突變。結(jié)論經(jīng)基因診斷證實患者THRB基因存在V458A突變,突變位于THRB配體結(jié)合區(qū)。本例患者的臨床表現(xiàn)和基因診斷均符合垂體型甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷,給予醋酸三碘原氨酸治療. 二.甲狀腺激素抵抗綜合征的概述 RTH( resistance to thyroid hormone ,) 是由于靶器官對甲狀腺激素的反應性降低,而產(chǎn)生的以血清游離T3 和(或) 游離T4升高,伴有不適當(升高或正常) 的促甲狀腺素(TSH) 水平為基本特征的一組疾病Refetoff 等1967 年報道了2 例廣泛性甲狀腺激

8、素抵抗綜合征(generalized RTH , GRTH) 患者,迄今為止,文獻報道已達數(shù)百例。Gershengorn 等(1975 年) 提出選擇性垂體甲狀腺激素抵抗( selective pituitary RTH ,PRTH) 的概念?，F(xiàn)文獻已記載70 多例PRTH。Brown NS ,Smart A ,Sharma V ,et al . Thyroid hormone resistance and in2creased metabolic rate in the RXR22deficient mouseJ . J Clin Invest ,2000 ,106 (1) :73.三.臨床

9、表現(xiàn)RTH分為：選擇性垂體抵抗(PRTH) 、 全身性抵抗(包括垂體) ( GRTH) 外周性抵抗(peripherial RTH ,perRTH)A.PRTH選擇性垂體抵抗（TH TSH均高的甲亢） 一般好發(fā)于成人,可發(fā)生于任何年齡,男女比例為12 ,有家族性及散發(fā)性病例報道。有甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn),甲亢的病為輕度或中度,無突眼、頸前粘液性水腫（非自身免疫性）、肢端病等。兒童可有骨成熟提高。B.GRTH全身性抵抗（TH TSH均高，“甲功正?！保┒嘤谂既粰z查中發(fā)現(xiàn),也可以在一生中任何時候被發(fā)現(xiàn),男女比例約為11。有高甲狀腺激素血癥,臨床無甲亢表現(xiàn),多為甲狀腺功能正常,有的甚至有甲狀腺功能減退

10、表現(xiàn)。有的表現(xiàn)為智力、聽力障礙,有的為骨骼發(fā)育不良,有的為肌肉發(fā)育遲緩,有的為骨骼發(fā)育不良兼有心動過速等表現(xiàn)。PRTH和GRTH兩型患者的FT3 、FT4 升高,TSH 正?；蛏摺RH興奮試驗:TSH對TRH刺激呈良好反應性；影像學無垂體占位.C. PerRTH外周性抵抗（TH/TSH正常的“甲減”）外周性抵抗是指外周組織對甲狀腺激素抵抗,而垂體對它敏感的一種綜合征。至今報道1 例。由于垂體及甲狀腺都正常,所以TSH 及甲狀腺激素都在正常范圍,但由于外周組織對甲狀腺激素不敏感,故臨床上出現(xiàn)甲減表現(xiàn),TSH對TRH刺激試驗正常。PerRTH臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性,可能是因為基因突變多樣性導致受體對

11、T3 親和力和(或) 對DNA 結(jié)合能力各不相同。受體表達和功能狀態(tài)尚有年齡相關(guān)性和組織特異性,從而不同靶器官對甲狀腺激素反應不同。到目前為止,外周組織甲狀腺激素抵抗僅有1 例報道,此患者有甲狀腺切除史,TH 增高,但不產(chǎn)生甲狀腺激素毒癥,無脈搏增快以及氧耗增加等,因此, PerRTH 是否為RTHS 還值得懷疑。內(nèi)蒙報告一例，甲狀腺激素治療有效（無基因診斷）。 PerRTH應在臨床表現(xiàn)為甲減，而需較大劑量甲狀腺激素治療的病人中篩選。還有報道RTHS與甲狀腺自身免疫性疾病共存, 如并發(fā)橋本病或Graves 病等大約一半的RTHS 患者有不同程度的記憶力差,不能學習伴或不伴有注意力缺陷多動癥(a

12、ttention deficit/ hy2perkinetic behavior ADHD) 。四分之一的病人智商降低。竇性心動過速也較為常見,高達80 %左右。 尚可出現(xiàn)一些體型缺陷：如翼型肩胛骨、椎骨異常、雞胸、鳥樣嘴、先天性魚鱗病、牛眼型黃斑萎縮等,這些異常并不能完全用TH 增多或減少解釋四.病因與發(fā)病機理PRTH（選擇性垂體抵抗）： 下丘腦、垂體水平型5-脫碘酶缺乏或活性降低(病例較多，研究深入）全身性抵抗、外周性抵抗 （perRTH)：抗T3/T4 自身抗體增多甲狀腺激素受體缺陷和受體后因素影響是可能的因素PRTH：垂體的型5脫碘酶的活性主要受循環(huán)FT3的負反饋調(diào)節(jié), 這種反饋效應對

13、維持血清甲狀腺激素的濃度非常重要。垂體內(nèi)型5脫碘酶缺陷,由于垂體水平T4 向T3 轉(zhuǎn)變障礙,不能對垂體TSH的合成、分泌起有效的反饋抑制有研究表明,T4 是激素原,而T3 才是甲狀腺激素的活性形式,T4 需脫碘后轉(zhuǎn)化為T3 才能發(fā)揮生理效應。正常人直接由甲狀腺釋放入血的T3 約占血清T3 的20 % ,另外80 %為T4 在周圍組織中脫碘形成。PRTH的基因分析：是一種遺傳性異常,其原因可能是甲狀腺激素受體基因的338、429 及316、458 位密碼子的錯義突變、受體后缺陷以及垂體內(nèi)型5脫碘酶異常,不能將垂體內(nèi)的T4 轉(zhuǎn)化為T3 。現(xiàn)已證明,T4 轉(zhuǎn)變?yōu)門3 ,在肝臟和腎臟由型5脫碘酶催化,

14、在垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)由5-D 催化Refetoff S , DeGroot LJ , Bernard B. Studies of asibship with apparent hereditary resistance to theintracellular action of thyroid hormone. Me2tabolism, 1972 , 21 : 7232756PRTH：垂體分泌TSH受甲狀腺激素反饋調(diào)節(jié),其關(guān)鍵在于垂體中的T3 水平。垂體中的T3 來源于5D催化和血循環(huán)的比例相等,因此,當垂體內(nèi)5D異常時,血中T3 要達到抑制垂體的水平比正常高。故PRTH時會出現(xiàn)甲狀腺激素和T

15、SH 均增高,只有給予T3 才能有效抑制TSH水平。.Larsen PR. Thyroid2pituitary interaction : feed2back regulation of thyrotropin secretion by thyroidhormone. N Engl J Med , 1982 , 306 : 23232. 五.診斷根據(jù)遺傳家族史、發(fā)病年齡、甲狀腺腫及不同程度甲亢的表現(xiàn),結(jié)合高甲狀腺激素血癥正?；蛏叩腡SH 等指標確診最直接和明確的診斷方法為應用分子生物學技術(shù)從分子水平檢測TR 基因結(jié)構(gòu)上的異常。 鑒別診斷1:垂體TSH 瘤、原發(fā)性甲減、TSH受體變異引起的TS

16、H受體抵抗綜合征、異位TSH綜合征、藥物性TSH升高等注意鑒別。 鑒別診斷2：甲狀腺激素自身抗體的存在、甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白(TBG)異常、甲狀腺功能正常性病態(tài)綜合征高T4狀態(tài)、其他因素引起5-脫碘酶缺陷或活性受抑等 均可表現(xiàn)為甲狀腺激素水平升高(T4 T3受抑、FT3不高），TSH不被抑制。所以在診斷時，也應加以鑒別。六、治療1.GRTH（全身性、多甲功正常）患者甲狀腺激素水平增高是維持患者代謝所必須的,應避免抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術(shù)或放射性碘治療,如果采用了不適當?shù)闹委?患者可能會出現(xiàn)甲減表現(xiàn)。從理論上講, GRTH 患者長期發(fā)展可能出現(xiàn)垂體TSH細胞增生或腫瘤,但臨床上還未得到證實。對因誤

17、診而甲狀腺切除術(shù),使甲功低下以及由于伴發(fā)自身免疫性疾病而甲狀腺代償不足的患者,應予甲狀腺激素治療,使血清TSH降至正常對RTH 兒童，L-T3 療效好。大多數(shù)GRTH患者可通過自身調(diào)節(jié)，增加內(nèi)源性甲狀腺激素的分泌而代償周圍組織對甲狀腺激素的抵抗，因此，一般無需治療。對于那些因代償不完全而出現(xiàn)甲減的患者，應給予甲狀腺激素（L-T3或L-T4）治療，從小劑量開始，逐漸遞增，有效劑量因人而異，使TSH控制在正常范圍，并且達到正常的機體代謝狀態(tài)。2.PRTH(垂體性，多甲亢）患者，藥物治療的目的是既抑制TSH的分泌，但又不能加重甲狀腺毒癥。多巴胺能的藥物溴隱停、生長抑素及其類似物奧曲肽對TSH的抑制僅有短期療效。溴隱亭能完全或部分抑制TSH 的分泌,但僅對10 %患者有效.上述藥長期用、劑量過大、副作用隨之加大。L-T3 、L-T4雖能抑制TSH，但可能加重甲狀腺毒癥。受體阻滯劑心得安能有效地控制心動過速、震顫，可作為患者的輔助用藥對于PRTH患者，較常應用的是三碘甲狀腺乙(醋）酸（Traic），它在降低TSH的同時并不增加它對周圍組織的擬甲狀腺激素樣作用， 原因有二： 其一，與T