1、 原發(fā)性血管炎 -ANCA相關(guān)性血管炎內(nèi)容定義 分類診斷 原發(fā)性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展 原發(fā)性血管炎定義：一類以血管壁炎癥及壞死為基本特征的疾病。Product狹窄、閉塞、血管瘤供血不足、出血或梗死肺、腎主要受累器官原發(fā)性血管炎分類中等大小血管血管炎小血管血管炎1993年Chapel Hill Consensus Conference 大血管血管炎巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎 多發(fā)性大動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 （PAN）川畸病（Kawasaki Dis.）Wegeners肉芽腫（WG）嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (CCS）顯微鏡性多動(dòng)脈炎(MP

2、A）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎分類：2012，Chapel Hill Consensus Conference 原發(fā)性血管炎分類1.大血管血管炎： 巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎 多發(fā)性大動(dòng)脈炎2.中等大小血管血管炎： 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN） 川畸?。↘awasaki Dis.）3.小血管血管炎（ AAV ）： 2. CSS-EGPA抗腎小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血管炎、低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎 （HUV）免疫復(fù)合物性小血管炎ANCA 相關(guān)性血管炎2012，Chapel Hill Consensus Conference 原發(fā)性血管炎分類4.變異性血管炎

3、: 白塞病和科根綜合征5.單器官受累的血管炎: 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、SVV等 6.系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎: SLE、RA等7.可能的病病原學(xué)相關(guān)的血管炎： 腫瘤、感染性疾病、淋巴細(xì)胞增殖性疾病、骨髓異常增生綜合征、IgG4 相關(guān)性疾病、某些藥物等中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2014 年 6 月第 18 卷第 6 期 P261-364血管炎？ 不明原因的系統(tǒng)性病變 組織血管缺血的癥狀完整的病史及體格檢查 評(píng)估系統(tǒng)累及的程度尿常規(guī)，血Cr，胸片，CNS影像學(xué)，CSF，CPK，EMG，EKG，超聲 血清學(xué)檢查ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA， APL，LAC符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？明確診斷？

4、No治療Yes血培養(yǎng)，活檢，經(jīng)食道心臟超聲，血管造影No原發(fā)性血管炎診斷ANCA相關(guān)性血管炎 內(nèi) 容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)我國發(fā)病情況 80年代認(rèn)識(shí)不足90年代后期逐年增加北大醫(yī)院近5年診斷1000例認(rèn)識(shí)水平提高方法學(xué)的改進(jìn)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)疾病構(gòu)成與緯度相關(guān)北歐：GPA南歐：MPA亞洲中國與日本：MPA疾病構(gòu)成-北大醫(yī)院GPA: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大醫(yī)院MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G,

5、et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 MPA 79.1%20.4%0.5%GPAEGPA老年人患者的特點(diǎn)99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9% vs. 80.0%MPA：GPA：18.2% vs. 37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 Chen M, et al. Medicine 20

6、08;87(4):203-209 我國以抗MPO抗體為主我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重發(fā)病至ANCA檢測的時(shí)間均數(shù)237.6 （3-1460）天中位數(shù) 60天 23.2% 為 30 天內(nèi)確診11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我國ANCA相關(guān)小血管炎誤漏診多，如何

7、解決？提高認(rèn)識(shí)，綜合診斷思維臨床和病理表現(xiàn)熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的ANCA檢測 內(nèi) 容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年為主非特異性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降多臟器受累 -皮膚、肌肉骨骼、腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查 -ANCA陽性、肺部影像學(xué)、腎臟活檢有特征性臨床上懷疑惡性腫瘤、消耗性疾病者小血管炎腎損害血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行肺受累的表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核

8、彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫頭頸部受累的表現(xiàn)多數(shù)病人可分別受累，問診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎 皮膚損害 MPA EGPA22應(yīng)用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎應(yīng)用強(qiáng)的松后個(gè)月復(fù)查胃鏡正常陳旻等。中華腎臟病雜志 2002;18(3):230-231 5年后成功停藥, 8年后復(fù)發(fā)實(shí)驗(yàn)室檢查一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低

9、，WBC和PLT高C3正常或偏低特異性指標(biāo)-ANCAIIF + ELISA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā) 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）中性粒細(xì)胞IIFc-ANCA(胞質(zhì)型) ELISA：PR3-ANCAp-ANCA(核周型) ELISA：MPO-ANCAIIF檢測ANCA陽性者對(duì)于進(jìn)一步測定PR3抗體及MPO抗體有助于小血管炎的診斷及鑒別結(jié)合臨床特征，ANCA陽性有助于診斷單純免疫熒光陽性意義不大，單MPO陽性意義也不大ANCA陰性不能排除ANCA-相關(guān)的血管炎持續(xù)ANCA陽性，而臨床病情已緩解無需繼續(xù)治療ANCA轉(zhuǎn)陰性后對(duì)變成陽性，要警惕疾病復(fù)發(fā)ANCA臨床意義 內(nèi) 容我國ANCA相關(guān)小血管炎

10、的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展美國1990年GPA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活檢見動(dòng)脈壁，動(dòng)脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項(xiàng)陽性，即可診斷為GPAcANCA/抗PR3抗體陽性？ （臨床表現(xiàn)有上、下呼吸道病變與腎小球腎炎三聯(lián)征者， cANCA 陽性，病理檢查呈壞死性肉芽腫）1990年美國MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)(尚不統(tǒng)一)體重下降4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽性動(dòng)脈造影異常活檢示中、小動(dòng)脈炎癥10條中至少有3條

11、可以考慮PAN（包括MPA）對(duì)于不明原因發(fā)熱、肺臟受累、腎臟受累的中老年人需考慮MPA。對(duì)于考慮該病的患者絕大部分ANCA陽性,主要是p-ANCA陽性上呼吸道癥狀少見1990年變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（EGPA)1.哮喘 喘鳴史或呼氣時(shí)有彌漫性高調(diào)啰音血嗜酸性粒細(xì)胞增高10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤 （不包括固定浸潤影）鼻旁竇炎 病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成 4/6陽性可診斷如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗

12、體：99%綜合分析，一元論？ 如何判斷病情活動(dòng)？臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）BVAS積分系統(tǒng)分為9大類或系統(tǒng)（63）全身非特異性表現(xiàn)（3）皮膚（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃腸道（9）腎臟（12）神經(jīng)系統(tǒng)（9）耳鼻喉無0鼻分泌物/鼻堵2鼻竇炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新發(fā)聽力下降/耳聾6聲嘶/喉炎2聲門下受累 6BVAS達(dá)到25即為高危判斷復(fù)發(fā)？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:44

13、8-450 內(nèi) 容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展誘導(dǎo)緩解治療（初始治療） 應(yīng)力求達(dá)到完全緩解（強(qiáng)化免疫抑制治療）維持緩解治療 目標(biāo)則為長期控制復(fù)發(fā)，盡可能減少治療藥物帶來的毒副反應(yīng)和長期保護(hù)腎功能。復(fù)發(fā)治療 誘導(dǎo)緩解治療1.糖皮質(zhì)激素和CTX2. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 MTX3.抗B 細(xì)胞的生物制劑( Rituximab) 沖擊的適應(yīng)癥5.血漿置換 誘導(dǎo)治療：強(qiáng)的松劑量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 維持CTX口服：2-3mg/kg d 靜滴： X 6 或者2周/次 x 6上述劑量直到病情緩解一線治療方案口服激素聯(lián)合口服CTX一線誘導(dǎo)緩解治療方案緩解率8

14、590%完全緩解：75%時(shí)間 3-12個(gè)月，少數(shù)需要2年CTX毒副作用大2003 UpToDate 6/03MP沖擊的適應(yīng)癥新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血 x 3血漿置換(PE)的適應(yīng)癥合并抗GBM抗體肺出血ARF依賴透析血漿置換有助于ARF患者脫離透析PE vs. MP: 69% vs 49%血漿置換-HammersmithRCT48名ANCA相關(guān)小血管炎伴ARFScr500但不用透析依賴透析隨機(jī)分為兩組藥物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d藥物+PE，每次4L，至少4次Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763其他

15、誘導(dǎo)緩解治療方案1.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 MTX 可以應(yīng)用臨床較輕的患者，且Scr 177 mol /L，尤其適合于應(yīng)用CTX 有禁忌者。 2.抗B 細(xì)胞的生物制劑( Rituximab) 應(yīng)用每周靜脈點(diǎn)滴 Rituximab)( 每周375 mg /m2，4 周) 其療效也不遜于口服CTX 療法。誘導(dǎo)緩解期的感染問題成為住院期間或前3個(gè)月致死的主要原因激素 vs 細(xì)胞毒或免疫抑制劑誰更危險(xiǎn)？機(jī)會(huì)性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染檢測T細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)防治療？復(fù)方新諾明？2# Biw卡氏肺囊蟲（PCP）的預(yù)防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲噁

16、唑(TMP/SMX)是兩種藥物按1:5比例聯(lián)合應(yīng)用。Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613Up To Date 2003Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673老年人藥物劑量調(diào)整強(qiáng)的松：40-60mg/d4-6周減半？12周10mg/d？起效的最小劑量CTX：按年齡、腎功能減量透析患者減半量年齡（歲）Scr (mol/L)300300-5007010 mg/kg/次7.5 mg/kg/次47維持緩解治療激素：小劑量或停用除CTX外，維持緩解治療證據(jù)最為充分的是AZA（硫唑嘌呤），其他還有：MTX（甲氨蝶呤）、MMF （嗎替

17、麥考酚酯） 、萊氟米特、CsA等。小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈CTX( 如每2 3個(gè)月1 次) 療法，可維持1. 5 2. 0 年。病情控制后，可較迅速減量，糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間應(yīng)達(dá)到1. 5 2. 0 年維持緩解治療: CTXCTX：靜點(diǎn) vs 口服RCT（1）A組B組CTX0.7g/m2 iv，q3w至緩解，q4w ,4m q5w ,4m q6w至2年2mg/kg/d，至緩解，每4m減1/4病例數(shù)27236m時(shí)緩解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)結(jié)束時(shí)緩解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反應(yīng)發(fā)生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏

18、肺囊蟲感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)復(fù)發(fā)59.2%13%*Guillevin et al. Arthritis & Rheum 1997;40(12):2187-98RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），隨機(jī)分組激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）激素+每月靜點(diǎn)CTX（ 2 ）CTX用至病情緩解至少6個(gè)月后停藥，隨訪3年。兩組存活率、緩解率、緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)率、腎臟預(yù)后均無顯著性差別CTX每月靜點(diǎn)組WBC減少發(fā)生率低（）嚴(yán)重感染發(fā)生率低（）性腺抑制發(fā)生率低（）累積劑量?。?，）Haubitz et al.Arthritis & Rheum 199

19、8,41(10):1835-1844維持緩解治療: CTX維持緩解治療：AZA2年以上禁忌與別嘌呤醇配伍？ EUVAS-CYCAZAREM 研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AZA可以成功地替代CTX 用于ANCA 相關(guān)小血管炎的維持緩解治療。 EUVAS-IMPROVE 研究發(fā)現(xiàn)AZA 用于維持緩解療效優(yōu)于嗎替麥考酚酯( MMF)EUVAS-CYCAZAREM研究RCT 以AZA替代CTX維持緩解入選病人：在應(yīng)用激素+CTX治療36個(gè)月后達(dá)到誘導(dǎo)緩解的血管炎患者Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44維持緩解治療：AZA誘導(dǎo)緩解治療（3-6m）CTX：2mg/kg/d

20、x 3-6mPred：1/mg/d-12周維持治療1（-12m）-分組CTX：Pred: 10mg/d維持治療2（-18m）隨訪18個(gè)月研究終點(diǎn)：復(fù)發(fā)Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44CTX累計(jì)9-27gCTX再累計(jì)9-27g研究結(jié)果：144/155（93%）緩解，8例死亡（7例在3個(gè)月內(nèi)）維持期AZACTXNo.7173復(fù)發(fā)(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65嚴(yán)重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用AZA的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)用CTX的復(fù)發(fā)率相似Jayne et al. N Engl J Med 2003

21、;349:36-44EUVAS-NORAM研究(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，無腎臟受累強(qiáng)的松：1mg/kg/d, 4wMTX：1525mg/w，12個(gè)月CTX：2mg/kg/d，mg/kg/dCTX累積至少20g12m時(shí)停藥，觀察到18個(gè)月研究終點(diǎn)：誘導(dǎo)緩解率Lancet 2004維持緩解治療：MTX初步結(jié)果6個(gè)月的緩解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的復(fù)發(fā)率高關(guān)于MTX用于維持期的總體評(píng)價(jià)可以應(yīng)用于維持治療限于Scr177mol/L者補(bǔ)充葉酸。維持緩解治

22、療：MTX德國的臨床觀察12例WG萊氟米特維持（3050mg/d）緩解隨訪15（1224）個(gè)月11例保持緩解活動(dòng)積分進(jìn)一步下降c-ANCA滴度下降Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56維持緩解治療:萊氟米特維持緩解的持續(xù)時(shí)間一般認(rèn)為應(yīng)維持2年，也有作者認(rèn)為應(yīng)延長到4年EUVAS正在進(jìn)行REMAIN研究是否需要將維持治療延長到4年治療總結(jié)激素和CTX為一線方案不推薦單獨(dú)使用激素激素應(yīng)及時(shí)減量激素聯(lián)合MTX可以用于輕型患者血漿置換有助于ARF患者脫離透析注意卡氏肺囊蟲感染靜點(diǎn)，每2-3月一次，1-2年CTX維持緩解減少復(fù)發(fā)，鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長期應(yīng)用除CTX外，維持緩解治療證據(jù)最為充分的是AZA（硫唑嘌呤）治療總結(jié)復(fù)發(fā)的治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議：病情出現(xiàn)小的波動(dòng)（minor relapse）時(shí)，可適當(dāng)增加激素和免疫抑制劑的劑量病情出現(xiàn)大的反復(fù)（major relapse）時(shí)，重新開始誘導(dǎo)緩解治療。Up To Date 內(nèi) 容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展研究進(jìn)展天然自身抗體補(bǔ)體活化藥物誘發(fā)的血管炎-PTU正常人血清或血漿中檢測不到ANCA，但研究發(fā)現(xiàn)正常人血漿中存在