1、從2015GOLD更新看支擴劑在慢阻肺治療中的基石作用河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥科趙麗敏主 要 內(nèi) 容1. 2015GOLD的主要更新內(nèi)容2. ICS在慢阻肺治療中的地位3. 支氣管舒張劑是慢阻肺治療的基石GOLD簡介 (20062007)是一個策略工具-不僅僅是指南，每5年修訂一次GOLD執(zhí)行委員會頒布的2006版是一次較大修訂GOLD2007-2010每年有小的更新GOLD 2011進(jìn)行了較大的修訂對慢阻肺評估方式和管理的模式有了較大的更新并涵蓋了2個新的章節(jié)：慢阻肺加重期和合并癥2011GOLD關(guān)于慢阻肺評估更新癥狀（mMRC或CAT評分）mMRC 0-1CAT10mMRC2CAT 10

2、 風(fēng)險-(急性加重史)2次或以上10 次 GOLD（2011）對慢阻肺 的評估分別從： 癥狀 氣流受限程度、 急性加重風(fēng)險 并發(fā)癥 4 個方面進(jìn)行綜合評估來確定疾病嚴(yán)重程度GOLD 20115 風(fēng)險-(GOLD氣流受限分級)4321LAMA在有效性及安全性有明顯治療優(yōu)勢成為BCD組患者的首選用藥GOLD. 2011 ;GOLD, 201420112015噻托溴銨關(guān)于慢阻肺更新 2014GOLD阿地溴銨作用持續(xù)時間至少12h，而噻托溴銨和格隆溴銨作用持續(xù)超過24h。阿地溴銨和格隆溴銨在肺功能和呼吸困難的作用機制與噻托溴銨相似，然而其他結(jié)論缺乏數(shù)據(jù)支持。噻托溴銨可以明顯改善生活質(zhì)量、減少急性加重頻

3、數(shù)，用軟霧吸入器Respimat給藥，噻托溴銨有顯著降低死亡率的風(fēng)險。TIOSPIR表明干粉吸入器和軟霧吸入器給藥在死亡率和加重率方面無差異。面罩吸入藥液有突發(fā)急性青光眼可能，與藥物直接作用于眼部有關(guān)。支氣管擴張劑聯(lián)合使用更新 2014GOLDLABA和LAMA聯(lián)用顯示可顯著增加肺功能，然而相關(guān)病例報道仍然有限；LAMA和LABA聯(lián)用在預(yù)防AE慢阻肺急性加重方面尚無可靠證據(jù)證明優(yōu)于LAMA單獨使用。GOLD 2014GOLD 2015 更新的主要內(nèi)容研究支持支氣管擴張劑及LABA/LAMA聯(lián)合制劑在慢阻肺管理中作用。 逐步撤用吸入激素并不增加重度慢阻肺患者中重度急性加重風(fēng)險，但是卻導(dǎo)致肺功能水

4、平顯著下降（和繼續(xù)使用ICS組相比，p=0.001 ）。 慢阻肺住院和急性加重會導(dǎo)致患者長期預(yù)后差。 空氣污染及胃食管返流被認(rèn)為與慢阻肺急性加重有關(guān)。 慢阻肺增加輕度認(rèn)知障礙風(fēng)險，認(rèn)知障礙是其特征之一。 慢阻肺是復(fù)雜的疾病，需要綜合管理。慢阻肺的治療方式增加文獻(xiàn)支持支氣管擴張劑在慢阻肺管理中的作用：在慢阻肺治療藥物推薦中加入了蕪地溴銨(P22) （Umeclidinium 62.5DPI GSK Incruse Ellipta ,LAMA 24h) 噻托溴銨可減少慢阻肺急性加重、住院及改善癥狀(P23) Tiotropium reduces exacerbations and related

5、hospitalisations and improves symptoms and health status1. 阿地溴銨和格隆溴銨在改善肺功能和呼吸困難方面與噻托 溴銨相似(P23) Aclidinium and glycoprronium seem to have similar action on lung function and breathlessness as tiotropium2，3 .1.Cheyne L, et al. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary dis

6、ease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 9: CD009552. 2.Beier J, et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD 2013; 1

7、0: 51122. 3.Kerwin E, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J 2012 Nov; 40(5):1106-14 增加文獻(xiàn)支持支氣管擴張劑在慢阻肺管理中作用 Wisdom 研究提到對于重度和極重度的慢阻肺患者，三個月內(nèi)逐步撤用吸入激素雖然不增加中重度急性加重的風(fēng)險，但是卻導(dǎo)致肺功能水平顯著下降，和繼續(xù)使用ICS組相比p=0.0011，2Another study with sev

8、ere and very severe COPD patients inhaled corticosteroids (ICS) could be gradually withdrawal over a three-month period without increasing the medium term risk of exacerbations, although lung function deteriorated significantly(p=0.001 compared with the ICS continuation group).1.Magnussen H, et al;

9、WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014; 371: 12851294. 2.Gold 2015 update慢阻肺的治療方式提出了綜合管理項目 強調(diào)了慢阻肺是個復(fù)雜的疾病，需要綜合管理( 包括患者教育、運動、心理健康、戒煙、營養(yǎng)管理等）（P30） Integrated care programs. COPD is a complex disease that requires the input of multiple car

10、e providers who need to work together. A meta-analysis of small trials concluded that an integrated care program improved a number of clinical outcomes in patients with COPD (though not mortality). 1. Kruis AL, et al. Integrated disease management interventions for patients with chronic obstructive

11、pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD009437. 慢阻肺的治療方式穩(wěn)定期慢阻肺管理穩(wěn)定期慢阻肺管理目標(biāo)仍是減少癥狀和風(fēng)險 支氣管擴張劑使用建議：如果單用支擴劑后癥狀改善不明顯，建議聯(lián)合使用短效或長效2受體激動劑和長效抗膽堿能受體阻滯劑（P35） In an update to the recommendations for the use of bronchodilators, the results of the GLOW6 study support the combined use of SABAs or

12、LABAs and anticholinergics if symptoms are not improved with single agents1.1. Vincken W, et al. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct . Pulmon Dis 2014; 9: 21528. 慢阻肺急性加重期

13、的管理重視空氣污染為急性加重的危險因素 強調(diào)了空氣污染與急性加重的關(guān)系, 空氣污染可導(dǎo)致慢阻肺的急性加重，住院及死亡率的增加(P40) The update to the 2015 guidelines now acknowledges that peaks in air pollution can also precipitate exacerbations of COPD 1-3 and increase hospitalizations and mortality4.1.Ling SH, et al. Particulate matter air pollution exposure:

14、role in the development and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009; 4: 233243. 2. Sint T, et al. Ambient air pollution particles and the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Inhal Toxicol 2008; 20: 2529. 3. Peacock JL, et a

15、l. Outdoor air pollution and respiratory health in patients with COPD. Thorax 2011; 66: 591596. 4. Faustini A, et al; EpiAir Collaborative Group. Air pollution and multiple acute respiratory outcomes. Eur Respir J 2013; 42: 304313. 提出了慢阻肺急性加重對疾病預(yù)后的影響 急性加重導(dǎo)致住院的慢阻肺患者長期預(yù)后不佳(P41) Long-term prognosis fol

16、lowing hospitalisation for a COPD exacerbation was poor, with 5-year mortality rates of 50%.1 Furthermore, older age, lower BMI, comorbid disease (cardiovascular disease or lung cancer), previous admissions for COPD exacerbations, clinical severity of the exacerbation and the need for long-term oxyg

17、en therapy at discharge were identified as factors independently associated with poor outcome.2,3Hoogendoorn M, et al. Case fatality of COPD exacerbations: a meta-analysis and statistical modelling approach. Eur Respir J 2011; 37: 508515. 2. Piquet J, et al; French College of General Hospital Respir

18、atory Physicians (CPHG). High-risk patients following hospitalisation for an acute exacerbation of COPD. Eur Respir J 2013; 42: 946955. 3. Singanayagam A, et al. Predictors of mortality in hospitalized adults with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review and m

19、eta-analysis. Ann Am Thora. Soc 2013; 10: 8189. 慢阻肺急性加重期的管理認(rèn)知功能障礙為慢阻肺合并癥之一 提出輕度認(rèn)知障礙與慢阻肺相關(guān)(P51) COPD significantly increases the risk of developing mild cognitive impairment 1.Impaired cognitive function is acknowledged as a feature of COPD 2 and while there is no current evidence of treatment provid

20、ing benefit, patients who have evidence of mild cognitive impairment should be managed in a similar way to patients with primary dementia.1.Singh B, et al. A prospective study of chronic obstructive pulmonary disease and the risk for mild cognitive impairment. JAMA Neurol 2014; 71: 581588. 2.Dodd JW

21、, et al. Cognitive function in COPD. Eur Respir J 2010; 35: 913922. 慢阻肺合并癥附 錄 章 節(jié)ACOS 單獨作為附錄，內(nèi)容與GINA2014一致 1.Barnes PJ Br J Pharmacol 2006; 148:245-54; Barnes PJ Chest 2006; 129:151-52.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 201

22、4.慢阻肺的炎癥反應(yīng) (由嗜中性粒細(xì)胞和激活的肺泡巨噬細(xì)胞主導(dǎo))對糖皮質(zhì)激素相對不敏感。因此，所有慢阻肺臨床指南都不推薦將ICS作為一線用藥哮喘的炎癥反應(yīng)本質(zhì)上都是過敏反應(yīng)（由嗜酸性粒細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞主導(dǎo)）,而過敏性炎癥反應(yīng)對糖皮質(zhì)激素非常敏感。因此，ICS被推薦為治療持續(xù)性哮喘的一線用藥SAMA 必要時或 SABA 必要時LAMA 或 LABA LAMA 或 LABA+ ICSABDCLAMA和/或LABA+ ICSICS對慢阻肺炎癥相對不起作用，因此，臨床指南不推薦將ICS作為一線用藥，而推薦LAMA為一線用藥.ICS對慢阻肺炎癥相對不起作用23慢阻肺中因氧化應(yīng)激導(dǎo)致組蛋白去乙?；?/p>

23、減少可產(chǎn)生ICS抵抗 Barnes PJ. Br J Pharmacol. 2006;148(3):245-54.Ito K, et al. N Engl J Med. 2005; 352:1967-1976.組蛋白乙?；跉獾姥装Y中起著重要作用：組蛋白乙?；蠹せ罹幋a炎癥蛋白(TNF-、IL-8和GM-CSF) 的基因轉(zhuǎn)錄組蛋白去乙?；?HDAC)可逆轉(zhuǎn)NF-B誘導(dǎo)的組蛋白乙?；?(去乙酰化)，關(guān)閉炎癥基因的激活I(lǐng)CS 的抗炎作用需要募集 HDAC2 到基因表達(dá)位點，使組蛋白乙?；潭冉档停瑥亩种蒲装Y慢阻肺患者的HDAC總體活性低于健康肺吸煙人群，與吸煙相關(guān)的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致 HDAC水平

24、降低，一方面放大了炎癥反應(yīng)(與哮喘相比)；同時也降低了ICS 的抗炎作用，導(dǎo)致 ICS 抵抗哮喘慢阻肺刺激因素糖皮質(zhì)激素組蛋白乙?；^氧亞硝酸鹽吸煙氧化應(yīng)激肺泡巨噬細(xì)胞組蛋白乙?；M蛋白乙?；疌orrado A,et al. Respir Med.2012;106(7):989-973690例接受治療的患者中：恰當(dāng)治療（1399例）、不恰當(dāng)治療（2291例），P 0.0001。 不恰當(dāng)治療主要表現(xiàn)為處方不足（267例,267/2291）和處方過度（2024例，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n = 3690)處方不足定義為未使用下列任何一種方案治療:規(guī)律使用LAMA或LAB

25、A治療有癥狀的中度、重度和極重度患者有癥狀、頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，使用 ICS和長效支氣管舒張劑聯(lián)合治療處方過度定義為常規(guī)使用下列任何一種方案治療:輕度患者，使用LABA 或 LAMA 或 ICS 治療中度患者，使用 ICS 治療輕-中度患者，使用 ICS 和長效支氣管舒張劑聯(lián)合治療非頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，用ICS 和長效支氣管舒張劑聯(lián)合治療用藥過程中88.3%出現(xiàn)處方過度吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德治療持續(xù)吸煙的慢阻肺中度氣流受限患者的臨床療效和安全性評價中。在6個月的入組期后，1277例慢阻肺患者(平均52歲，平均FEV1占預(yù)計值77%)結(jié)果：最初6個月期間，布地奈德

26、組的肺功能較安慰劑組有明顯改善，但從第9個月到研究結(jié)束，兩組的FEV1下降速率相似(P = 0.39)結(jié)論：持續(xù)吸煙的輕度慢阻肺患者，吸入布地奈德長期治療并不能顯著延緩肺功能下降 Pauwels RA,et al. N Engl J Med.1999;340(25):1948-53.ICS單藥長期治療中度氣流受限患者 未能顯著改善FEV1沙美特羅/氟替卡松對于肺功能下降率的影響與沙美特羅無差異Celli BR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(4):332-8.TORCH研究顯示，與安慰劑組相比，沙美特羅/氟替卡松 和沙美特羅均能顯著延緩F

27、EV1年下降速率 (支氣管舒張劑給藥后, P 0.003)但沙美特羅/氟替卡松與 沙美特羅單藥治療相比并無顯著差異 (P = 0.441)P = 0.441 安慰劑組沙美特羅組氟替卡松組沙美特羅/氟替卡松組時間 (周)患者例數(shù)：安慰劑組沙美特羅組氟替卡松組沙美特羅/氟替卡松組沙美特羅/氟替卡松改善SGRQ評分的療效與沙美特羅相當(dāng)Calverley P, et al. Lancet. 2003;361(9356):449-56.P = 0.0003 P = 0.071 P = 0.018 P = 0.639P = 0.196P = 0.687TRISTAN顯示，隨訪52周時沙美特羅/氟替卡松與沙

28、美特羅單藥治療相比均無顯著差異Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007; 356(8):775-89為期3年隨機對照，雙盲試驗6112名慢阻肺患者被隨機分配到舒利迭組、丙酸氟替卡松組、沙美特羅組和安慰劑組用藥：茶堿類、短效抗膽堿能藥物、短效2受體激動劑并提供沙丁胺醇作為緩解癥狀用藥探討長效受體激動劑和吸入性糖皮質(zhì)激素用于治療慢阻肺患者之生存情況的影響丙酸氟替卡松無論是單用還是與沙美特羅聯(lián)用，均會增加肺炎發(fā)生率Wedzicha JA，et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):19-26為期2年雙盲雙模擬隨機試

29、驗.1323名慢阻肺患者被隨機分配到舒利迭組和思力華組.觀察慢阻肺急性加重情況.肺炎和念珠病發(fā)生率，丙酸氟替卡松+沙美特羅組是噻托溴銨組2倍ICS顯著增加慢阻肺患者患肺結(jié)核風(fēng)險 Kim JH, et al. CHEST. 2013; 143(4):10181024.使用ICS是既往胸部影像學(xué)未見異常的慢阻肺患者和合并陳舊肺結(jié)核的慢阻肺患者感染肺結(jié)核的獨立危險因素擬通過評價患者影像學(xué)資料了解ICS可否增加慢阻肺患者感染肺結(jié)核風(fēng)險回顧性分析2000.1.1至2005.12.31期間616例慢阻肺患者感染肺結(jié)核情況患者分為4組：1) 使用ICS，但無陳舊肺結(jié)核；2）使用ICS，且合并陳舊肺結(jié)核；3）

30、未用ICS，且既往無陳舊肺結(jié)核；4）未用ICS，但既往有陳舊肺結(jié)核.肺結(jié)核發(fā)生的多變量Cox回歸分析The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. 在重度或極重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含兩類長效支氣管舒張劑的治療方案中ICS的益處尚未被足夠強力的研究確定。為此進(jìn)行了一項支氣管舒張劑優(yōu)化管理期間進(jìn)行ICS撤除的研究（WISDOM），該研究被設(shè)計用來驗證接受LABA、LAMA與ICS聯(lián)合治療的患者無論ICS撤除與否，均擁有相似的預(yù)后。LAMA是唯一一個B、C、D組慢阻肺患者的共同首選用藥。LAMA也是A組慢阻肺患者的備選藥物。ICS

31、僅推薦用于使用支氣管舒張劑控制不佳的重度、極重度及急性加重頻繁發(fā)作的慢阻肺患者。不推薦長期ICS單藥治療，需與LABA聯(lián)合應(yīng)用。WISDOM研究的背景和目的研 究 設(shè) 計中度或重度慢阻肺發(fā)作概率WISDOM研究的意義WISDOM試驗是一次重大的嘗試，研究設(shè)計結(jié)合了兩種關(guān)鍵元素： 1.非劣效性研究，預(yù)先設(shè)定了評估撤除ICS對主要終點影響的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)； 2.研究納入的人群有慢阻肺急性加重史，且FEV1預(yù)計值50%WISDOM研究表明：已使用長效支氣管舒張劑的患者繼續(xù)ICS治療的根據(jù)應(yīng)建立在歸因于ICS造成的癥狀改善，而不是預(yù)防慢阻肺急性加重的基礎(chǔ)上WISDOM研究提示了慢阻肺的降階梯治療：在穩(wěn)定期的

32、慢阻肺患者，如要撤藥，應(yīng)先撤下ICS。主 要 內(nèi) 容1. 2015GOLD的主要更新內(nèi)容2. ICS在慢阻肺治療中的地位3. 支氣管舒張劑是慢阻肺治療的基石持續(xù)的氣流受限和呼吸困難是慢阻肺主要特征和主訴氣體陷閉Reproduced from The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT,Adapted from Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S21-S31. Gold及各國指南均推薦長效支擴劑作為慢阻肺治療的基礎(chǔ)2014GOLD策略文件日本JRS 慢阻肺指南 第三版美國ATS 慢阻肺指南穩(wěn)定期慢阻肺治療的基礎(chǔ)是長效支氣管舒張

33、劑（LABD);根據(jù)患者的臨床亞型，在長效支氣管舒張劑（LABD)的基礎(chǔ)上增加藥物；治療非急性加重亞型，無論是肺氣腫類型還是慢支炎類型均基于長效支氣管舒張劑的聯(lián)合使用；混合型的治療基于長效支氣管舒張劑與吸入糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合；肺氣腫類型的急性加重亞型的治療在長效支氣管舒張劑的基礎(chǔ)上可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素或茶堿；慢支炎類型的急性加重亞型的治療，可以在長效支氣管舒張劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素，PDE-4抑制劑，粘液溶解劑。特殊病例，可以預(yù)防性使用抗生素；關(guān)注合并癥，優(yōu)化疾病控制2013 西班牙慢阻肺指南支氣管舒張劑可松弛支氣管平滑肌，舒張支氣管，緩解氣流受限，是控制慢阻肺癥狀的主要治療措施。 -中國慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）穩(wěn)定期慢阻肺管理: 藥物治療注：1、SABA：短效2受體激動劑；SAMA：短效抗膽堿能藥物；LABA：長效2受體激動劑；LAMA：長效抗膽堿能藥物；ICS：吸入糖皮質(zhì)激素；PDE-4抑制劑：磷酸二酯酶抑制劑2、備選藥物可單用，或與首選和第二選擇藥物聯(lián)合應(yīng)用。3、表格中的藥物按英文字母順序排列，用藥時可不遵循該順序。Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 風(fēng)險比 0.83*