1、 再認(rèn)識阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中應(yīng)用首都兒科研究所黃榮妍第1頁主要內(nèi)容不停改變抗生素治療環(huán)境-肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥問題大環(huán)內(nèi)酯類藥品對兒童上呼吸道感染（URI）連續(xù)有效價值阿奇霉素在呼吸道感染指南中位置第2頁肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥情況 (4148 個例)Gay et al: JID ; 182; 1417-1424第3頁-肺炎鏈球菌對慣用抗生素敏感性改變（%）抗生素名稱-青霉素75.564.261.945.8阿奇霉素/紅霉素25.817.54.8/8.3頭孢克羅或頭孢丙烯83.9837088.9莫西沙星/左氧氟沙星/97.5100/8

2、8.9第4頁試驗室：依據(jù)NCCLS折點判定標(biāo)準(zhǔn)，SP對大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥臨床： 治療常有效（有報道用阿奇霉素治療75% 以上有效）迷惑： 體外藥敏與臨床治療結(jié)局不一致性怎樣評價SP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥現(xiàn)象是一個需要思索問題。三地域SP對青霉素耐藥率三地域SP對紅霉素耐藥率第5頁體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 -大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素) 藥品動力學(xué)特征感染組織高濃度細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥品濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L 阿奇霉素組織穿透力受血清濃度驅(qū)動，更受白細(xì)胞趨化驅(qū)動阿奇霉素在有炎癥和白細(xì)胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥品同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)去除細(xì)菌阿

3、奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染在感染部位釋放出阿奇霉素第6頁濃度 (g/mL)197.019.7 2.70.1泰利霉素 0.161.6 0.210.0青霉素G12.054 10.54.5莫西沙星4.828.8 4.86.0左氟沙星6.224.8 4.84.0環(huán)丙沙星517.051.7 4.30.1阿奇霉素I/E 比值 *細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥品*孵育1 h多形核細(xì)胞對阿奇霉素（希舒美）攝取1Mandell GL, Coleman E. AAC. ;45:1794-8第7頁阿奇霉素濃度 (g/mL)化膿性鏈球菌(皮下)肺炎鏈球菌(肺)攻擊細(xì)菌 (感染部位)32.024.016.08.

4、02.01.00.0非感染感染Retsema JA, Bergeron, JM, Girard D, et al. JAC.1993;31(suppl E):5-16.金黃色葡萄球菌(大腿)中性粒細(xì)胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位第8頁希舒美高濃度、長時間連續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細(xì)胞中1阿奇霉素（希舒美）含有卓越組織穿透性Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.時間(h)平均濃度(g/ml或g/g)210.752.53.53.53.531220.750.64722.5181721.505101520

5、251224487296痰液支氣管黏液上皮內(nèi)液肺泡巨噬細(xì)胞第9頁阿奇霉素（希舒美）在靶組織中含有高而持久有效藥品濃度，確保病原菌去除扁桃體前列腺子宮頸血 清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團菌MIC90希舒美500mg, 每日一次，連服3天The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)第10頁6005101520253035404550550.030.060.120.250.51

6、24816326464MIC (ug/mL)百分比 敏感耐藥治療成功(外泵機制)治療失敗?(針對修飾機制)是否應(yīng)該以治療結(jié)果來判定耐藥性?體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 -怎樣定義大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性?大環(huán)內(nèi)酯類耐藥判定點是否該移到這里 ?？阿奇霉素第11頁體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 臨床療效主要性現(xiàn)在觀點：chest 1999，體外藥敏不足及臨床療效主要性青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引發(fā)小區(qū)取得性肺炎患者用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者治療提議不應(yīng)該僅僅依據(jù)體外試驗室結(jié)果，而應(yīng)該依據(jù)臨床實踐結(jié)果。NCCLS每年修訂折奌判定標(biāo)準(zhǔn)主要就是依據(jù)臨

7、床實踐 -療效總結(jié)和反饋Chest 1999;116:535-538第12頁致病菌 阿奇霉素革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌(敏感)0.12-0.16 金黃色葡萄球菌(敏感)0.8-2.0革蘭陰性菌 流感嗜血桿菌0.5-2.0非經(jīng)典病原菌 肺炎衣原體0.1-0.5 肺炎支原體0.01 軍團菌0.5-2.0Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. ;14:449-462.阿奇霉素可有效覆蓋經(jīng)典菌非經(jīng)典菌阿奇霉素不但能覆蓋非經(jīng)典菌對于一些革蘭氏陰性菌含有較高抗菌活性第13頁阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌含有廣譜抗菌活性體外研究證實阿奇霉素對呼吸道常見病原體有抗菌

8、活性對引發(fā)皮膚軟組織感染、性傳輸疾病常見病原體如沙眼衣原體、淋球菌及解脲脲原體阿奇霉素也含有抗菌活性Roteema J, Girard A, Schody W, et al. spectrum and mode of action of azithromych (CP 62993), a new 15-membered-ring macrolids with improved potency against gram-negztive organisms. Amtimicrob. Agents chemother 1987;31:1939-47. Bytander M. Hallander H

9、O. In vitro comparison of the activity of doxycyline. tetracycline, erythromycin and a new macrolide, CP-62, 993 against Mycoplasma pneumonize, Mycoplasma hominis and ureaplasma ureaslyticum. Scand J infect Dis 1988;53(Suppl):12-7. 流感嗜血桿菌(含產(chǎn)酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄球菌（MSSA）嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原

10、體、沙眼衣原體第14頁1990至3/21文件資料急性中耳炎 19個對照研究3421例急性鼻竇炎 11個對照研究1742例急性扁桃體咽炎 16個對照研究2447例阿奇霉素在上呼吸道感染療效和安全性-與其它抗生素隨機對照研究Meta分析 Ioannidis J.P.A，et al J Antimicro Chemotherapy BSAC雜志，48（4）：677-689第15頁臨床失敗率各抗生素類似，相互間差異2.0急性中耳炎 odds率 1.12，95% CI 0.81-1.54急性鼻竇炎 odds率 0.91，95% CI 0.60-1.39急性扁桃體咽炎 odds率 1.07，95% CI

11、0.59-1.94 中耳分離出細(xì)菌399株，細(xì)菌學(xué)去除率相互間無差異 odds率 1.74，95% CI 0.71-4.31阿奇霉素因副反應(yīng)中止治療 37/4870（0.8%）第16頁兒童呼吸道感染治療策略經(jīng)驗選擇抗生素依據(jù)? 兒童呼吸道感染抗生素治療往往是經(jīng)驗性或習(xí)慣性，正確診療，盡可能確立病原學(xué)是合理選取抗生素基礎(chǔ) 除個人經(jīng)驗外，更主要是文件資料經(jīng)驗總結(jié)，選擇依據(jù)是可能病原、嚴(yán)重度、病程、患兒年紀(jì)、原先抗生素使用情況、患兒肝腎功效、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況等等 抗生素機體致病菌三者關(guān)系中華兒科雜志2、3月:兒童小區(qū)取得性肺炎管理指南第17頁阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngit

12、is）單純依據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不一樣病原，強調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng) （ 取材于扁桃體、隱窩、咽后壁處）病原學(xué)病毒仍是主要病原，尤3歲以下 ，病毒性咽炎咽外癥狀顯著細(xì)菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉桿菌肺炎支原體、衣原體，常合并氣管支氣管炎(中華兒科雜志 1999年37卷12期748750頁)第18頁阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎 Pediatr Infect Dis J 前瞻性、隨機、對照多中心研究入選標(biāo)準(zhǔn)：501例年齡2-12歲急性咽炎扁桃體炎，病原GAS隨機分組：希舒美10mg/kg組(n=169)：每天1次，連續(xù)3天希舒美20mg/kg組(n=165)：每天1次，連續(xù)

13、3天青霉素V組(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，連續(xù)10天療效評估 在治療開始后第14天和第30天進行臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效評估依從性評估 每日志錄卡片和所剩余藥物重量Pediatr Infect Dis J ;21:297-303 第19頁阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎 結(jié)果：治愈率第14天希舒美20mg/kg組療效高于希舒美10mg/kg(P=0.0035)臨床治愈率（%）Pediatr Infect Dis J ;21:297-303 *n=135n=139n=146第20頁阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎結(jié)果：依從性希舒美10mg/kg和20mg/kg

14、組依從性顯著高于青霉素V組( P0.001) 患者百分比（%）Pediatr Infect Dis J ;21:297-303 *n=169n=165n=167第21頁希舒美10mg/kg和20mg/kg組不良反應(yīng)發(fā)生率相同，分別為18.3%和23%，且多為輕中度胃腸道反應(yīng)，不過高于青霉素組不良反應(yīng)發(fā)生率（3%）（P0.0001）結(jié)論3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎療效與10天療程青霉素V組療效相當(dāng)希舒美組依從性顯著高于青霉素V組( P0.001) Pediatr Infect Dis J ;21:297-303 阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎結(jié)果：安全性第22頁阿奇霉素

15、治療中耳炎（otitis media）急性中耳炎患病年紀(jì)高峰期615個月齡，兒童急性中耳炎占5歲內(nèi)小兒門診患者3040兒童急性中耳炎細(xì)菌病原體主要為：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌屬、克雷伯菌屬和綠膿桿菌；肺炎支原體, 沙眼衣原體從中耳分離到細(xì)菌中，產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株在不停增加，包含35%流感桿菌，近乎80%卡他莫拉菌和大多數(shù)金黃色葡萄球菌和厭氧菌耐青霉素肺炎鏈球菌也逐年增多達(dá)20%25% (其中5%7%高度耐藥)Pfizer提供，第23頁阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎研究對象和方法隨機、雙盲研究患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年紀(jì)為6個月-12歲，有經(jīng)典急性中耳炎癥狀

16、和體征患者 入選373名患者，隨機分組： 希舒美組（n=188）： 10mg/kg，每日1次，共3天 阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次服用，共10天在治療開始后第10天和24-28天進行臨床療效評價臨床治愈 全部急性中耳炎癥狀或體征完全緩解 改進 癥狀或體征部分緩解J Antimicrob Chemother ;52:469-472 第24頁阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎結(jié)果及結(jié)論：有效率 第10天時希舒美組有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相同( P=0.186) P=0.186有效率*（%）*包含臨床治愈率和改進率J Antimicrob Ch

17、emother ;52:469-472 n=185n=181第25頁阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎結(jié)果及結(jié)論：安全性研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組( P=0.014) P=0.014不良反應(yīng)發(fā)生率（%）J Antimicrob Chemother ;52:469-472 n=188n=185第26頁阿奇霉素在下呼吸道感染療效和安全性 -與其它抗生素隨機對照研究Meta分析J Antimicro Chemotherapy ，48（5）：691-7031990-1999年，18個對照研究，1664例美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本阿奇霉素vs. 阿莫西林

18、、阿莫西林/克拉維酸、 頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等Meta分析顯示在降低治療失敗率方面第27頁阿奇霉素在指南中位置對于全部下呼吸道感染患者：作為替換阿莫西林和四環(huán)素推薦用藥 對輕中度COPD和CAP住院患者：與內(nèi)酰胺類藥品聯(lián)合推薦藥品 Sanford 抗微生物治療指南 ()3美國ASCAP教授組共識匯報() 2CAP門診患者：一線治療藥品對于非ICU和ICUCAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥品美國胸科協(xié)會/美國感染病學(xué)會(ATS/IDSA )1CAP門診患者：一線治療（強烈推薦，證據(jù)級別I級） 對于非ICU和ICUCAP住院患者：聯(lián)合內(nèi)酰胺類藥品（強烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級

19、） 1 Clin Infect Dis. ;44:S27-S72 ；2 ASCAP.:1-86 ；3 The Sanford guide to antimicrobial therapy.:29-30 ；4 Eur Respir J ; 26: 11381180; 5 WHO/PSM/PAR/ ; 6 MMWR. ; 55 (RR-11):15 歐洲呼吸學(xué)會(ERS ) 4性傳輸疾病治療指南推薦用藥 美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC ) 5CAP門診患者：一線治療藥品對于非ICU和ICUCAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥品生殖健康基本藥品目錄中泌尿生殖系統(tǒng)感染/性傳輸疾病推薦用藥中基本用

20、藥 世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國人口基金會等聯(lián)合頒布生殖健康基本藥品目錄 6第28頁疾病指南名稱阿奇霉素在指南中地位急性中耳炎美國兒科學(xué)會（AAP）和美國家庭醫(yī)生（ AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，連續(xù)3天或10mg/kg 第1天，繼以5mg/kg4天，總療程5天（對青霉素過敏患兒） 1-2急性鼻竇炎美國兒科學(xué)會（ AAP）指南3歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS） 4青霉素過敏患兒：阿奇霉素10mg/kg 第1天，繼以5mg/kg4天，總療程為5天3青霉素過敏病人，必須更換適當(dāng)抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都能夠作為一線治療用藥4急性鏈球菌性咽炎美國兒科學(xué)會（ AAP）指南

21、5一線藥品（青霉素不過敏） 大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等一線藥品（青霉素過敏） 大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等阿奇霉素在兒童上呼吸道感染指南中地位1 Pediatrics. ;113(5):1451-1465 2 Am Fam Physician ;76:1650-8, 1659-603 Pediatrics. ;108(3):798-8084 W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol et al. Rhinology ;45(suppl 20): 1-139.5 Pediatrics ;117;1871-1878 第29頁王愛霞主編?？咕幤放R床合理應(yīng)用。人民衛(wèi)生出版社。；

22、P116-117我國抗菌藥品臨床合理使用 小兒急性上呼吸道感染推薦用藥 疾病推薦用藥急性中耳炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選取大環(huán)內(nèi)酯類，慣用有阿奇霉素、紅霉素等急性咽炎扁桃體炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選取大環(huán)內(nèi)酯類，慣用有阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素等第30頁小結(jié)-阿奇霉素在兒童 CARTIs 中應(yīng)用SP,HI,MC,SA等和非經(jīng)典微生物均是兒童CARTIs最常見病原,混合感染已引發(fā)注意。 CAP病原學(xué)無法確診率可高達(dá)50，從臨床癥狀確定病原有其不足。不失時機經(jīng)驗治療（尤門診）至關(guān)主要，抗生素療法必須覆蓋全部最常見病原菌。阿奇霉素被考慮為對兒童CARTIs最常見病原

23、微生物都有效。阿奇霉素獨特組織藥品動力學(xué)特征是其體內(nèi)有效抗菌活性確保。阿奇霉素每日一次，三天療程, 簡便有效；耐受性佳；依從性強。對小兒輕-中度 CARTIs (CAP) 能夠單一使用阿奇霉素治療。SP高耐地域和國家，小兒CARTIs (CAP)不宜單一選取大環(huán)內(nèi)酯類治療，能夠選擇新大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)酰胺類。Esposito et al. Clin Infect Dis，35:1345-1352第31頁CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.大環(huán)內(nèi)酯環(huán)9a 位置上插入了一個甲基化氮原子。這么化學(xué)修飾，顯著地改變了 物理化學(xué)、微生物學(xué)及藥品動力學(xué)特征阿奇霉素（希舒美）治療突破-源于化學(xué)結(jié)構(gòu)改變第32頁氮環(huán)