1、輕度認(rèn)知功能障礙全解輕度認(rèn)知功能障礙全解第1頁 人口老齡化，老年性癡呆(Alzheimer disease，AD)發(fā)病展現(xiàn)出較快增加趨勢。60歲以上人群中，癡呆發(fā)病率為1%，65以上為8% ，85以上為20% 。 65以后AD病人多于心血管病人。其中FAD為5%，SAD為95%。對AD防治，成為社會發(fā)展需要。 中晚期AD治療效果不佳，研究注意力已經(jīng)開始轉(zhuǎn)向早期診療和早期干預(yù)。輕度認(rèn)知功效障礙(mild cognitive impairment MCl)，一個發(fā)生在老年人群中綜合征，常是AD發(fā)病預(yù)警信號。對MCI進(jìn)行深入研究，有希望發(fā)覺和篩選出AD高危人群，提供一個最正確治療時間窗，預(yù)防或推遲A

2、D發(fā)生。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第2頁一、認(rèn)知概念 認(rèn)知(cognition)普通是指認(rèn)識活動或認(rèn)識過程即個體對“感覺信號接收、檢測、轉(zhuǎn)換、簡約、合成、編碼、儲存、提取、重建、概念形成、判斷和問題處理等信息加工過程”。認(rèn)知概念有廣義和狹義之分，廣義概念就是應(yīng)用信息加工處理理論將人認(rèn)知看成是一個過程，即包含，接收和評定信息過程；產(chǎn)生應(yīng)對和處理問題方法過程；預(yù)測和預(yù)計結(jié)果過程。而狹義認(rèn)知就是指認(rèn)識。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第3頁 廣義認(rèn)知概念: 包含了傳統(tǒng)心理學(xué)中各種心理活動，如感覺、知覺、注意、記憶等與認(rèn)知接收過程親密相關(guān)：智能、思維、情感和性格等與認(rèn)知應(yīng)對、處理和結(jié)果預(yù)測等過程相關(guān)。所以認(rèn)知障礙可

3、產(chǎn)生失認(rèn)癥、忽略綜合癥、體象障礙、記憶障礙、智力障礙等。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第4頁二、MCI概念和診療標(biāo)準(zhǔn) 最早由Kral于1962年提出良性老年健忘癥(BSF)，主要癥狀有近事遺忘和情節(jié)回想不能，對自己記憶問題普通有自知力，經(jīng)常伴有抑郁。這一概念缺乏神經(jīng)心理評價標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)已較少應(yīng)用：輕度認(rèn)知功能障礙全解第5頁 1986年，Crook提出了與年紀(jì)相關(guān)記憶損害(AAMl)概念，主要指主訴為記憶下降老年人，經(jīng)記憶測試證實，且與年輕成人均數(shù)相比最少有1個標(biāo)準(zhǔn)差下降。隨即研究表明，因為這一標(biāo)準(zhǔn)完全依賴于記憶檢驗(如韋氏記憶量表等)，以至90%以上正常老年人被診療為AAMI，換言之，診療被泛化了，所以實

4、用價值較小。AAMI概念最大缺點(diǎn)是記憶評測以年輕成人為標(biāo)準(zhǔn)，診療人群過于擴(kuò)充。同時AAMI與AD關(guān)系不夠親密，無助于發(fā)覺最需要早期干預(yù)個體。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第6頁 1999年，Perterson發(fā)表論文描述了MCI臨床特征，其提出MCI診療標(biāo)準(zhǔn)，則填補(bǔ)了這些不足。MCI是當(dāng)前廣為接收概念，特指有輕度記憶或認(rèn)知損害但沒有到達(dá)癡呆老年人，其病因不能由己經(jīng)認(rèn)識到神經(jīng)或精神疾病解釋，其發(fā)病與患者當(dāng)初神經(jīng)精神及內(nèi)科疾患無關(guān)。輕度認(rèn)知功能障礙全解第7頁 MCI診療標(biāo)準(zhǔn)：主訴記憶障礙，而且有知情者證實：總體認(rèn)知功效正常，但可有某一認(rèn)知方面改變：日生活能力正常；量表評價總體衰退量表(GDS)=2或3；臨

5、床癡呆量表(CDR)=0.5，記憶測查分值在年紀(jì)和教育匹配對照組1.5SD以下，且精神狀態(tài)量表（MMSE）最少24分或Mattis癡呆評價表(DRS)最少123分；可能影響社會活動、人際交往、工作能力和家庭生活；不夠癡呆診療標(biāo)準(zhǔn)排除癡呆和其它可引發(fā)腦功效障礙內(nèi)科或精神心理狀態(tài)。從臨床上看，MCI記憶損害與早期AD很相同，假如患者表現(xiàn)為延時記憶障礙而且不被語義線索所改進(jìn)，其它認(rèn)知功效相對保留，則可考慮診療MCI。輕度認(rèn)知功能障礙全解第8頁 MCI患病率，因為分類和診療標(biāo)準(zhǔn)差異而有所不一樣，Koivisto報道在60-78歲中為53.8%，Schroder報道在6064歲中為13.5%。輕度認(rèn)知功

6、能障礙全解第9頁MIC分型遺忘型 (型) 記憶障礙為主，易發(fā)展為 AD多個認(rèn)知領(lǐng)域輕度損傷(型) 如計算、語言等，易發(fā)展為 AD 、VD ？、正常 單個非記憶性領(lǐng)域損傷(型) 易發(fā)展為 AD、VD或PD、PPA、LBD、FTD輕度認(rèn)知功能障礙全解第10頁遺忘型診療標(biāo)準(zhǔn) 記憶障礙 有些人證實 記憶障礙大于年紀(jì)和教育匹配對照組 認(rèn)知功效保留 非癡呆 向AD轉(zhuǎn)化率1015%/年，對照組為12%，6年內(nèi)轉(zhuǎn)化率為80%。輕度認(rèn)知功能障礙全解第11頁MCI非均一性穩(wěn)定型 不發(fā)展波動型 時好轉(zhuǎn)時加重進(jìn)展型 易發(fā)展為癡呆或其它類型癡呆輕度認(rèn)知功能障礙全解第12頁三、MCI與正常腦老化性記憶下降區(qū)分 正常老年人

7、伴隨年紀(jì)增加，客觀上都發(fā)生腦老化，必定存在著或多或少記憶力下降，但達(dá)不到MCI程度。區(qū)分正常腦老化性記憶力下降和MCI，對于及時治療和判斷預(yù)后含有十分主要意義。輕度認(rèn)知功能障礙全解第13頁 正常腦老化性記憶下降經(jīng)常有以下特點(diǎn)：記憶力雖下降，但經(jīng)提醒仍能個別或全部回想；認(rèn)知功效基礎(chǔ)正常：仍能學(xué)習(xí)和掌握新知識；基礎(chǔ)不影響社會活動、人際交往、工作能力和家庭生活；記憶或認(rèn)知量表評分基礎(chǔ)在正常范圍或正常低限；神經(jīng)影像有老年腦表現(xiàn)，即腦室、腦池輕度擴(kuò)充和腦溝輕度增寬，多為兩側(cè)對稱，可同時伴大腦半球縱裂前部及小腦扁桃體周圍蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)充。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第14頁 MCI和正常腦老化性記憶下降有所不一樣

8、可歸結(jié)為以下幾點(diǎn)：記憶力下降，雖經(jīng)提醒回想仍有困難；可有認(rèn)知方面改變，但不夠癡呆標(biāo)準(zhǔn)：學(xué)習(xí)和掌握新知識有困難；可能影響社會活動、人際交往、工作能力和家庭生活；記憶或認(rèn)知神經(jīng)心理量表評分可低于同年紀(jì)和同教育程度者；神經(jīng)影像可有嚴(yán)重于腦老化一些部位(如海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁結(jié)構(gòu))萎縮。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第15頁 利用神經(jīng)影像和功效神經(jīng)影像，測定內(nèi)嗅區(qū)皮層葡萄糖代謝率和海馬結(jié)構(gòu)容積能準(zhǔn)確區(qū)分正常老人和MCI者。磁共振波譜(MRS)可無創(chuàng)檢測活體內(nèi)化學(xué)成份。 N-乙酰天冬門氨酸(NAA)是神經(jīng)元特有物質(zhì)并均勻分布于全腦，被認(rèn)為是神經(jīng)元標(biāo)志物，而肌醇(MI)為神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)志物，其水平提升被認(rèn)為是膠質(zhì)增生指標(biāo)

9、，MCI和AD患者NAA水平顯著下降，MI水平則升高，灰質(zhì)NAAMI比率可判別MCI與正常腦老化。二者區(qū)分主要意義在于：腦老化性記憶下降是一個正常老化過程，不需要特殊治療。而一旦診療為MCI，則需要追蹤觀察和必要干預(yù)。輕度認(rèn)知功能障礙全解第16頁四、MCI與早期人AD區(qū)分 從臨床角度來說，MCI雖有記憶損害，但對日常生活能力影響較小，也不夠癡呆診療標(biāo)準(zhǔn)。早期AD則不一樣，普通具備以下幾個方面：年紀(jì)大多在55歲以上；符合阿爾茨海默病診療標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病時間較短，病史經(jīng)常不超出兩年；能夠獨(dú)立生活。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第17頁 從病理方面來看，MCI和早期AD有顯著不一樣。在區(qū)分MCI和早期AD時，神經(jīng)

10、元喪失較神經(jīng)元纖維纏結(jié)更有意義：海馬海馬周圍結(jié)構(gòu)，尤其是內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)有沒有大量神經(jīng)元壞死可能反應(yīng)了AD與MCI之間主要區(qū)分：MCI患者M(jìn)eynen基底核區(qū)膽堿能神經(jīng)元無降低，而早期AD降低15.0%以上。輕度認(rèn)知功能障礙全解第18頁 應(yīng)用MRI定量技術(shù)來測定海馬海馬周圍腦容積對于區(qū)分正常老化、MCI和早期AD很有價值。 正常老化海馬容積隨年紀(jì)增加而下降，約為1.56.0%，海馬頭部尤為顯著。 MCI海馬容積則呈顯著下降，大約為14.0%左右, 嚴(yán)格MRI定量測量海馬萎縮，可預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD：海馬結(jié)構(gòu)越小，AD轉(zhuǎn)化率越高。而且，萎縮評分預(yù)測價值獨(dú)立于其它原因。海馬定量測量有利于預(yù)測MCI是否發(fā)

11、展，有利于AD早期診療。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第19頁 AD海馬海馬周圍結(jié)構(gòu)容積與對照組比較呈一致性降低，即使是在很輕AD者也如此，平均海馬容積低于對照組均值1.8個標(biāo)準(zhǔn)差，97.0%患者海馬容積低于正常者50.0%。另外，海馬萎縮嚴(yán)重程度及其容積年改變率約是正常對照組2.5倍。輕度認(rèn)知功能障礙全解第20頁 從功效性神經(jīng)影像來看，正常老化表現(xiàn)為輕度對稱性血流和代謝下降。 MCI則主要為頂葉血流或代謝輕度減低，并存在著兩側(cè)半球不對稱性。 AD可見顯著區(qū)域性低灌注或低代謝，顳頂改變是最為敏感和特異指標(biāo)。輕度認(rèn)知功能障礙全解第21頁五、MCI心理認(rèn)知改變 心理認(rèn)知檢測方法長久以來用于早期AD識別。

12、1.早期AD患者中突出特點(diǎn)是記憶功效減退。AD患者最早遲緩出現(xiàn)獲取新信息能力減退，如對其記憶功效進(jìn)行臨床認(rèn)知心理評價時可發(fā)覺AD者詞語和非詞語回想和再認(rèn)能力均受損。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第22頁 2.臨床前AD患者中語言序列學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)缺點(diǎn)。這些方法包含小說復(fù)述，詞表學(xué)習(xí)及語言配對相關(guān)任務(wù)。在隨訪進(jìn)展為AD中發(fā)覺, 序列記憶缺點(diǎn)先于視覺記憶減退，而后者又先于全方面認(rèn)知功效檢驗匯報，其像輕度AD患者一樣有語言序列記憶受損表現(xiàn)，但在評價其它認(rèn)知領(lǐng)域中與正常老年對照組相同。Petersen等人研究發(fā)覺，診療為MCI后4年中發(fā)展為AD者，語言記憶是最初受累。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第23頁 在AD早期

13、即有執(zhí)行功效異常。MCI患者空間結(jié)構(gòu)和連線測驗成績較差，極難完成與執(zhí)行功效相關(guān)空間結(jié)構(gòu)測驗和連線測驗，經(jīng)過對MCI認(rèn)知功效研究，可推測聽覺詞匯學(xué)習(xí)、詞匯流暢性、分類、小標(biāo)識、視覺推理、連線和空間結(jié)構(gòu)測驗可能對AD早期診療比較敏感，這類測驗反應(yīng)認(rèn)知功效改變含有早期診療價值。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第24頁神經(jīng)心理量表對MCI意義必要工具預(yù)測功效要預(yù)防單純依賴、要臨床判斷CDR 0.5可見于早期AD或MCIGDS 2可見于正?；騇CI 3可見于早期AD或MCI輕度認(rèn)知功能障礙全解第25頁六.MCI神經(jīng)影像改變 核磁共振(MRl)技術(shù)能夠清楚顯示腦萎縮，腦室擴(kuò)充等腦大致結(jié)構(gòu)改變，尤其有匯報指出海馬結(jié)構(gòu)

14、實際大小與活體神經(jīng)影像相關(guān)，神經(jīng)影像測定是否存在海馬結(jié)構(gòu)萎縮可反應(yīng)出實際組織學(xué)損傷及神經(jīng)元丟失。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第26頁 Convit等人1995年研究發(fā)覺伴有輕度認(rèn)知損傷非癡呆老年人，腦組織結(jié)構(gòu)萎縮主要限于海馬。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第27頁 DeLeon在1997年應(yīng)用神經(jīng)影像對130例正常老年人、72例MCI患者海馬結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)覺從MCI至重度AD海馬萎縮發(fā)生率分別為76，84以及96，且與年紀(jì)無關(guān)。研究結(jié)果還發(fā)覺老年人中海馬萎縮與延遲回想成績有一定相關(guān)性。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第28頁 Jack等人曾嚴(yán)格測定80例MCI患者海馬萎縮程度，在群體水平預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD可能

15、性，匯報顯示海馬結(jié)構(gòu)越小，AD轉(zhuǎn)化率越高，而且其萎縮評分預(yù)測價值獨(dú)立于其它原因如神經(jīng)心理測量評分或APOE-4基因表型。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第29頁 PET已發(fā)覺雙側(cè)顳頂葉對稱性代謝減退對早期AD診療有參考價值，血流或代謝改變模式與認(rèn)知損害模式相關(guān)。在MCI患者中，血流或代謝減低相關(guān)指標(biāo)，尤其是出現(xiàn)兩半球不對稱性，對APOE-4基因攜帶者更有意義，預(yù)測今后有可能出現(xiàn)癡呆。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第30頁七，MCI神經(jīng)病理改變 AD神經(jīng)病理改變?yōu)榇竽X皮層、海馬等部位廣泛出現(xiàn)老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元脫失，但上述改變亦可見于正常老齡腦。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第31頁 最近研究表明，正常老年人和

16、AD患者相比，海馬及海馬旁區(qū)域神經(jīng)元缺失部位不一樣。在非癡呆老齡腦，下腳出現(xiàn)神經(jīng)元脫失，而海馬其它部位極少受累，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)不受累； 輕度認(rèn)知功能障礙全解第32頁 在AD患者中，海馬CA1區(qū)，內(nèi)嗅區(qū)皮層置、層，可見嚴(yán)重神經(jīng)元脫失，即使輕癥AD患者，層神經(jīng)元亦可喪失50%。層及層神經(jīng)元對變性損傷十分敏感，層是最早出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并有神經(jīng)細(xì)胞脫失，在重度癡呆患者層神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)可降低90%，層降低70%，但無癡呆老年人該區(qū)域不受累。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第33頁 在MCI患者中，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)較對照者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞少32%，而層神經(jīng)細(xì)胞丟失可達(dá)60%。 Meynert 核團(tuán)為主要膽堿能神經(jīng)元核團(tuán)，

17、經(jīng)常在AD患者中受損，最近研究表明，MCI病人Meynert核團(tuán)亦可出現(xiàn)神經(jīng)元降低，故MCI患者神經(jīng)病理改變介于正常老齡與AD之間。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第34頁八.MCI神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo) 及分子生物學(xué)研究 尋找有診療價值生物學(xué)指標(biāo)一直是AD臨床基礎(chǔ)研究主要目標(biāo)。多年腦脊液中Tau蛋白及A1-42二項指標(biāo)受到重視. 輕度認(rèn)知功能障礙全解第35頁 當(dāng)前認(rèn)為AD患者早期即有Tau水平增高，今后保持穩(wěn)定，與癡呆嚴(yán)重程度無關(guān)，可敏感、特異區(qū)分AD與正常老年人。而AD患者早期A1-42水平增高，隨疾病進(jìn)展而下降，故聯(lián)合測定Tau及A1-42有利于AD早期診療。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第36頁 Alexand

18、er匯報了17位MCI患者Tau及A1-42隨訪結(jié)果，發(fā)覺11位高Tau患者中9位轉(zhuǎn)為癡呆，6位低Tau患者5位保持穩(wěn)定；11位低A1-42患者中8位轉(zhuǎn)為疾呆，而6位高A1-42患者中4位保持穩(wěn)定。上述結(jié)果表明腦脊液Tau及A1-42項指標(biāo)檢測在MCI患者進(jìn)展預(yù)測方面有一定幫助。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第37頁 MCI患者中APOE-4基因攜帶者進(jìn)展為AD危險性增加。當(dāng)前認(rèn)為APOE-4基因是MCI進(jìn)展為AD主要預(yù)測因子。輕度認(rèn)知功能障礙全解第38頁九、輕度認(rèn)知功效障礙預(yù)后 在最初癥狀出現(xiàn)后，哪個MCI患者最有可能在限定時間內(nèi)(如5年后)成為AD以及是否可能對此進(jìn)行劃分。許多研究嘗試發(fā)覺MCI預(yù)

19、測性標(biāo)志物，這些研究大多對小樣本患者進(jìn)行有限時間跟蹤調(diào)查。輕度認(rèn)知功能障礙全解第39頁輕度認(rèn)知功能障礙全解第40頁 對神經(jīng)精神學(xué)和認(rèn)知學(xué)測量進(jìn)行評定，以判定他們預(yù)測能力。似乎在診療為AD前最少會出現(xiàn)兩年時間認(rèn)知衰退。當(dāng)前尚不清楚認(rèn)知學(xué)測試是否有足夠說服力，以用于單個患者水平，而不是用于大樣本患者群體。同時，埋怨表現(xiàn)出完全認(rèn)知障礙MCI患者，會有階段性記憶缺失，他們是易轉(zhuǎn)化為AD高危人群。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第41頁 對時間概念比較迷惑MCI患者，或者那些對畫圖有困難患者，更易于發(fā)展為AD。實際上，其它任何能夠定量異常行均提醒MCI發(fā)展為癡呆危險。 延時詞語回想測試和執(zhí)行功效是預(yù)測方面最具分辨

20、力測試方法。但這些測試還不足以準(zhǔn)確地預(yù)測單個MCI病例后續(xù)發(fā)展。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第42頁 APOE基因型對于患AD危險性和形成認(rèn)知衰退危險影響。APOE-4基因型是非癡呆性認(rèn)知障礙主要危險原因。在認(rèn)知障礙老年人中存在APOE-4時，3年中發(fā)生記憶力衰退幾率更高，APOE-4基因型似乎對衰退程度沒有影響。輕度認(rèn)知功能障礙全解第43頁 在McGilt大學(xué)里對90名遺忘MCI患者跟蹤3-5年研究中，APOE-4并不能成為一個有用預(yù)測指標(biāo),那些缺乏APOE-4等位基因人與其它人發(fā)展為早老性癡呆結(jié)論幾率相同。輕度認(rèn)知功能障礙全解第44頁 最近研究將高半胱氨酸水平作為另一個生物危險原因進(jìn)行研究，但這

21、項研究有待深入證實。低密度脂蛋白高水平或低密度脂蛋白高密度脂蛋白高比值都伴伴隨隨即診療為早老性癡呆更高危險性。輕度認(rèn)知功能障礙全解第45頁 在健康老年男性和女性中，發(fā)覺炎癥血清標(biāo)志物如白介素6也與認(rèn)知衰退有聯(lián)絡(luò)。這些生化指標(biāo)單獨(dú)或全用于判斷個體預(yù)后可靠程度還有待深入說明。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第46頁 在磁共振成像掃描中，海馬體積正規(guī)測定、總體積和海馬體積改變率在預(yù)測發(fā)展為早老性癡呆方面是有力工具。在內(nèi)嗅區(qū)皮層早期改變都能夠用正電子發(fā)射體層攝影術(shù)來發(fā)覺。這些技術(shù)應(yīng)用在預(yù)測早老性能呆方面很有用，即使認(rèn)識上還很正常時就可進(jìn)行預(yù)測，即使對于標(biāo)準(zhǔn)單光子發(fā)射計算機(jī)體層腦部成像進(jìn)行視覺判斷不能進(jìn)行預(yù)測，但

22、對圖像進(jìn)行復(fù)雜定量能夠相當(dāng)準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)測。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第47頁 用磁共振光譜學(xué)預(yù)測MCI患者出現(xiàn)早老性癡呆報道很有希望處理預(yù)測方面問題。在完成注意任務(wù)和在完成記憶任務(wù)時使用FMRI(功效性磁共振成像)，能夠在MCI患者中檢驗到正電子發(fā)射體層攝影術(shù)激活區(qū)改變模式。這些技術(shù)將大大加強(qiáng)預(yù)測準(zhǔn)確性。影像學(xué)在今后將成為一個提供有用指標(biāo)診療探索活躍領(lǐng)域。其它如嗅覺測試，血紅素氧化酶，以及CSF-r和A-2等。輕度認(rèn)知功能障礙全解第48頁 在MCI中，相當(dāng)百分比可演化為癡呆，包含老年性癡呆、血管性癡呆以及混合性癡呆，但以老年性癡呆為主。近期歐美幾個研究表明，其演化率為每年12.0%左右，較普通人群中癡呆發(fā)生率約高10倍。所以，MCI患者存在著發(fā)生癡呆較高危險性，有理由認(rèn)為大量MCI患者處于AD臨床前期。而且，研究提醒10.015.0%MCI患者在1年內(nèi)，23.0%在2年內(nèi)，34.0%在3年內(nèi)，50.0%在4年內(nèi)可進(jìn)展為AD。假如能早期篩選出MCI患者，并成功進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，其學(xué)術(shù)意義和社會經(jīng)濟(jì)效益不可估量。 輕度認(rèn)知功能障礙全解第49頁 當(dāng)前尚無足夠長久縱向研究來觀察5年或10年中是否全部MCI或絕