1、凍干粉針劑化學(xué)制劑生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則為提高凍干粉針劑化學(xué)制劑風(fēng)險排查的有效性和針對性，在嚴(yán)格執(zhí)行 GMP 的根底上，指導(dǎo)企業(yè)排查生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險和開展生產(chǎn)質(zhì)量爭辯，建立完善企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量治理制度，制定本指導(dǎo)原則。凍干粉針劑化學(xué)制劑的生產(chǎn)必需嚴(yán)格按細(xì)心設(shè)計并閱歷證的方案及規(guī)程 進(jìn)展，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依靠與任何形式的最終處理或成品檢驗。人員培訓(xùn)治理稱量、配制、洗灌封、過濾、凍干、無菌和內(nèi)毒素檢驗等關(guān)鍵崗位進(jìn)人員經(jīng) GMP 學(xué)問、崗位操作特別是進(jìn)、出無菌區(qū)的更衣、無菌操作技術(shù)等專業(yè)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格和質(zhì)量治理部門確認(rèn)后才能上崗。企業(yè)應(yīng)定期對上述關(guān)鍵崗位操作人員，組織崗位操作 SOP 及相

2、關(guān)治理制度再培訓(xùn)、再考核。凍干粉針劑灌裝生產(chǎn)線的員工，應(yīng)定期參與培育基模擬灌裝試驗。灌裝生產(chǎn)線的員工經(jīng)崗位培訓(xùn)后正式生產(chǎn)第一年,至少有一次參與成功的培育基模擬灌裝試驗。廠房、設(shè)備與設(shè)施廠房、設(shè)備與設(shè)施治理廠房和設(shè)備設(shè)施應(yīng)在承受經(jīng)過驗證的工藝和規(guī)程進(jìn)展生產(chǎn)操作時，保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。設(shè)備治理部門應(yīng)切實(shí)履行維護(hù)和修理職責(zé)，制定廠房和設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)打算, 相應(yīng)的維護(hù)和修理應(yīng)有記錄。生產(chǎn)治理部門應(yīng)準(zhǔn)時向設(shè)備治理部門上報設(shè)備運(yùn)行的重要狀況。廠房和設(shè)備設(shè)施維護(hù)和修理不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)改造、重大修理或停產(chǎn)確定時間以上的關(guān)鍵設(shè)備如滅菌、灌裝等設(shè)備應(yīng)進(jìn)展再確認(rèn)，符合要求前方可用于生產(chǎn)。HVAC 系統(tǒng)干凈區(qū)

3、的設(shè)計應(yīng)在 2022 年 12 月 31 前符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022 年修訂中相應(yīng)干凈度的要求。1應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)時的運(yùn)行狀態(tài)，開展 HVAC 系統(tǒng)驗證，以保證系統(tǒng)符合規(guī)定的要求。應(yīng)制定干凈區(qū)的懸浮粒子和微生物監(jiān)測程序。對無菌操作區(qū)域應(yīng)每班全程監(jiān)測微生物,監(jiān)測程序至少應(yīng)明確：取樣的位置和高度、取樣的時間、監(jiān)測的頻次、培育基更換時間。微生物的監(jiān)測對象至少應(yīng)包括：空氣、設(shè)備和作業(yè)外表、室內(nèi)的外表和人員。高風(fēng)險區(qū)域版 GMP 要求 A 級的區(qū)域，應(yīng)開展以下工作，假照實(shí)行其他方法，必需經(jīng)過證明，例如基于監(jiān)測的數(shù)據(jù)。工程及內(nèi)容懸浮粒子靜態(tài)測試空氣流速測定高效過濾器的完整性測試應(yīng)承受氣溶膠法 流向/

4、型測試即氣霧試驗錄像環(huán)境和人員微生物監(jiān)控頻次要求至少1 次/半年1 次/半年1 次/年1 次/年每班全程備注：對環(huán)境外表和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)展。外表取樣法必需經(jīng)過回收率驗證，考慮操作的可重復(fù)性，并關(guān)注培育基外表應(yīng)與采樣點(diǎn)接觸時間按說明書進(jìn)展操作或不少于 10s，施加壓力如施加的質(zhì)量約為 25g/cm2，不得有環(huán)形或線性運(yùn)動。應(yīng)建立適當(dāng)壓差把握。在壓差格外重要的相鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表，記錄壓差數(shù)據(jù)，并在結(jié)果超標(biāo)時有明確的糾偏措施。推舉在灌裝間等核心區(qū)域建立壓差超標(biāo)的報警系統(tǒng)。生產(chǎn)時,干凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的干凈度級別。推舉設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報警系統(tǒng)。生

5、產(chǎn)過程中因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，時限應(yīng)在驗證范圍內(nèi)，并應(yīng)經(jīng)評估和確認(rèn)此次偏差不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，才能放行產(chǎn)品。確定時間的停機(jī)如停機(jī) 24 小時以上再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)展必要的測試以確認(rèn)能到達(dá)規(guī)定的干凈級別要求。2結(jié)合驗證和歷史數(shù)據(jù)回憶分析,制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測戒備限度和糾偏限度。對懸浮粒子和微生物監(jiān)測狀況進(jìn)展趨勢分析，并在結(jié)果超標(biāo)時有明確的糾偏措施。水系統(tǒng)應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)時的運(yùn)行狀態(tài)，開展注射用水系統(tǒng)驗證，以保證工藝用水系統(tǒng)符合規(guī)定的要求。依據(jù)驗證結(jié)果確定運(yùn)行、監(jiān)控等治理制度，保證注射用水系統(tǒng)按驗證持續(xù)運(yùn)行。連續(xù)生產(chǎn)時，注射用水系統(tǒng)應(yīng) 70保溫循環(huán)使用，循環(huán)水泵不得停頓工作

6、。注射用水循環(huán)使用時，應(yīng)定期測定水的流速并記錄。注射用水系統(tǒng)停用循環(huán)水泵停頓工作或并聯(lián)管路單路關(guān)閉，恢復(fù)使用前應(yīng)對全系統(tǒng)進(jìn)展清潔、消毒，并監(jiān)測符合要求后才投入使用。注射用水系統(tǒng)日常運(yùn)行使用時，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定注射用水系統(tǒng)取樣和監(jiān)控打算，應(yīng)在線監(jiān)控送、回水總管及儲罐的溫度，并定期監(jiān)測微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素、總有機(jī)碳等指標(biāo)。總送水口、總回水口應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢，至少 2 次/周；其它各使用點(diǎn)輪番取樣，每個使用點(diǎn)的關(guān)鍵工程如微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗至少 1 次/2 周。應(yīng)當(dāng)制定注射用水系統(tǒng)水質(zhì)監(jiān)測的戒備限度和糾偏限度，進(jìn)展趨勢分析，并在結(jié)果超標(biāo)時有明確的糾偏措施。注射用水系統(tǒng)應(yīng)定期維護(hù)、保養(yǎng)及處理，定期對呼

7、吸器、過濾器進(jìn)展完整性檢查。應(yīng)建立注射用水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程，規(guī)程至少應(yīng)明確：清洗和消毒的方法、承受的清洗劑或消毒劑的名稱、清洗和消毒的頻次。注射用水系統(tǒng)使用純蒸氣消毒的，至少應(yīng)明確壓力、溫度、時間等參數(shù)，消毒前應(yīng)對管路排空狀況進(jìn)展確認(rèn)。純蒸汽應(yīng)制訂企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作程序，定期參照注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展檢驗，內(nèi)控質(zhì)量至少應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素。過濾系統(tǒng)3過濾系統(tǒng)必需進(jìn)展除菌性能試驗或取得相關(guān)試驗報告。除菌過濾器使用前、后，必需承受適當(dāng)?shù)姆椒R上對其完整性進(jìn)展檢查并記錄。應(yīng)當(dāng)實(shí)行措施降低過濾除菌的風(fēng)險。宜安裝其次只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝飾。應(yīng)依

8、據(jù)驗證和過濾器材質(zhì)、孔徑及耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等狀況，確定工藝參數(shù)，包括壓力、時間、流速、溫度，確定過濾器的清洗、安裝、滅菌溫度、壓力、時間、使用次數(shù)、滅菌前后的儲存等要求。不同品種產(chǎn)品不應(yīng)穿插使用除菌過濾器，對除菌過濾器進(jìn)展編號治理。任何明顯偏離正常時間或壓力的狀況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)展調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。滅菌設(shè)備全部滅菌設(shè)備所用熱電偶等測溫設(shè)備在驗證前均應(yīng)校正。對腔室底部有排水口的滅菌柜，應(yīng)測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌柜的溫度分布測試、滅菌狀況再確認(rèn)及其高效過濾器的檢漏工作， 至少 1 次/年。應(yīng)定期對滅菌配備的呼吸器進(jìn)展完整性測試。同時滅菌時需真空操作和濕熱

9、滅菌柜，每年還需真空泄露率的檢測。隧道烘箱上的高效過濾器完整性、溫度分布、風(fēng)速和壓差及除熱原狀況的再確認(rèn)和懸浮粒子數(shù)監(jiān)測，至少 1 次/年托付第三方進(jìn)展確認(rèn)/驗證的，企業(yè)質(zhì)量治理部門必需參與全過程，并對方法及數(shù)據(jù)進(jìn)展確認(rèn)。實(shí)際生產(chǎn)時，應(yīng)嚴(yán)格按確認(rèn)/驗證時確定的滅菌溫度、壓力、時間、裝載量及裝載分布用照片或圖片記錄、傳送速度專指隧道烘箱進(jìn)展滅菌。凍干設(shè)備凍干機(jī)溫度分布測試熱分布試驗、真空泄漏率檢查，至少 1 次/ 年。在以下狀況下應(yīng)進(jìn)展泄漏測試：真空狀態(tài)惡化時；泄漏率超過戒備標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展校準(zhǔn)和糾偏后；依據(jù)歷史記錄和閱歷設(shè)定確實(shí)認(rèn)頻率已不滿足實(shí)際狀況的需要時；凍干機(jī)經(jīng)檢修后；在枯燥程序運(yùn)行中，凍干機(jī)消

10、滅故障。承受 CIP 進(jìn)展在線清洗或消毒的，應(yīng)定期對計算機(jī)把握系統(tǒng)進(jìn)展確認(rèn)， 以到達(dá)設(shè)定的要求。非 CIP 凍干機(jī)，每批生產(chǎn)凍干機(jī)清潔后的終淋水應(yīng)進(jìn)展檢測， 檢測工程至少包括可見異物、TOC。4對于帶有 SIP 的凍干機(jī)，每年需對SIP 效果進(jìn)展生物指示劑挑戰(zhàn)試驗。假設(shè)調(diào)整滅菌程序，需重進(jìn)展驗證試驗。宜在蒸汽滅菌后，檢查來自凍干設(shè)備自身潛在的污染和泄漏，包括液壓液體蒸汽、泵的油類蒸汽以及擱板的熱傳送液體、冷凝器冷凍劑的泄漏。承受人工方式進(jìn)展清洗或消毒的，應(yīng)有具體的操作程序以保證每次清洗和消毒操作的全都性。其清潔/消毒方法應(yīng)進(jìn)展必要的驗證，如清潔/消毒后對最難清洗點(diǎn)進(jìn)展擦拭取樣，擦拭樣的微生物檢

11、測結(jié)果1，并合理規(guī)定擦拭點(diǎn)位置、面積及擦拭要求。應(yīng)定期對凍干設(shè)備進(jìn)展維護(hù)保養(yǎng)和確認(rèn)，對凍干設(shè)備自帶的過濾器進(jìn)展完整性檢測。與藥品含內(nèi)包材，下同直接接觸的氣體應(yīng)對與藥品直接接觸的包括用于吹掃西林瓶內(nèi)注射用水、藥液壓濾、凍干后恢復(fù)平衡等氣體系統(tǒng)進(jìn)展驗證和定期的再驗證，以保證符合要求。并應(yīng)定期進(jìn)展日常監(jiān)測，如壓縮空氣至少檢查微生物、懸浮粒子、油份、水份等。應(yīng)依據(jù)驗證狀況和使用期限等有關(guān)數(shù)據(jù)，定期檢查與藥品直接接觸的氣體如壓縮空氣、氮?dú)獾倪^濾器及呼吸器的完整性。與藥品直接接觸的的氮?dú)獠坏脼橐话愎I(yè)級，其檢驗工程至少應(yīng)包括微生物無菌、微粒、純度等。生產(chǎn)治理人員操作無菌操作區(qū)的人員應(yīng)嚴(yán)格把握不得超過驗證時

12、的人數(shù)，并按閱歷證規(guī)程進(jìn)展操作，不得直接用手或干凈服的任何部位接觸產(chǎn)品、無菌包裝材料、關(guān)鍵外表及無菌密封件。無菌操作區(qū)的人員應(yīng)避開快速走動或操作，并盡量避開身體進(jìn)入仍處于敞口狀態(tài)的產(chǎn)品或包材等上方的保護(hù)層流。并定期對人員的手部、口罩進(jìn)展消毒。無菌操作區(qū)的人員每次進(jìn)入無菌區(qū)域，應(yīng)重更換無菌外衣，已更換的無菌外衣不得重復(fù)使用。灌裝開頭到凍干進(jìn)箱前，應(yīng)避開操作人員進(jìn)、出灌裝間。5容器具、管道及設(shè)備的清洗、消毒及滅菌全部直接接觸藥品的容器、用具、濾器、管道、設(shè)備等，均應(yīng)依據(jù)要求進(jìn)展清洗、滅菌，并用適宜的方法除去熱原。對于承受塑料、橡膠等材質(zhì)制造的容器具、硅膠管、灌裝針、濾器、濾膜等，承受濕熱滅菌的方式

13、滅菌，并應(yīng)閱歷證。對于不銹鋼或者玻璃等可耐高溫的容器具，推舉承受干熱滅菌的方法除去熱原、滅菌。對于較大型的配制罐、藥液儲罐系統(tǒng)，應(yīng)選用在線清洗CIP和在線消毒滅菌的方式進(jìn)展清洗和消毒滅菌，驗證時應(yīng)確認(rèn)清洗水的內(nèi)毒素符合要求。3.2.2 應(yīng)明確滅菌后的設(shè)備及管路等安裝規(guī)程，應(yīng)規(guī)定人員安裝方法特別是操作人員安裝時的姿勢、動作幅度及頻率等要求、安裝挨次等，避開在儲存、安裝過程中被污染。膠塞、西林瓶及鋁蓋等包材的清洗和滅菌膠塞的清洗、硅化、滅菌、枯燥等處理過程，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量狀況，如滅菌和枯燥的時間、溫度、壓力等應(yīng)符合要求。應(yīng)對膠塞清洗方法進(jìn)展驗證，特別是內(nèi)毒素；應(yīng)按驗證方法清洗，應(yīng)檢測最終

14、淋水的可見異物。應(yīng)按驗證方法進(jìn)展西林瓶清洗和滅菌，定時抽取檢查清潔狀況，把握洗瓶速度、注射用水壓力、干凈壓縮空氣壓力等，并監(jiān)控隧道烘箱的溫度、壓差、履帶傳送速度等。滅菌后的瓶子宜在 4 小時內(nèi)使用。應(yīng)考慮鋁蓋特性、已蓋塞產(chǎn)品的密封性、生產(chǎn)運(yùn)行穩(wěn)定性等因素，制定適宜的把握微生物方法及規(guī)程。廠房和環(huán)境清潔消毒生產(chǎn)完畢后，應(yīng)馬上依據(jù)操作規(guī)程對配制和無菌區(qū)及相關(guān)的設(shè)備、容器進(jìn)展清潔、消毒或滅菌，清潔方法、消毒或滅菌方法和效果應(yīng)得到驗證。6通過驗證，應(yīng)明確清潔劑和消毒劑的名稱、濃度、配制方法、除菌過濾方法、儲存要求、使用量和使用時限。一般狀況下，所承受消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。承受熏蒸方式進(jìn)展消毒的，應(yīng)

15、驗證熏蒸劑的殘留。干凈區(qū)進(jìn)展設(shè)備修理時，干凈度或無菌狀態(tài)可能遭到破壞，應(yīng)對該區(qū)域進(jìn)展必要清潔、消毒或滅菌， 方可重生產(chǎn)。無菌生產(chǎn)工藝驗證凍干粉針劑的生產(chǎn)，應(yīng)定期驗證無菌生產(chǎn)工藝的牢靠性，不少于 2 次/ 年，無菌生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)包括培育基模擬灌裝試驗。每次無菌生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)設(shè)計方案并記錄，任何與方案不全都的大事應(yīng)具體記錄在執(zhí)行報告或記錄中。質(zhì)量治理部門審核對此應(yīng)進(jìn)展審核，并出具意見。定期監(jiān)測日常生產(chǎn)記錄中可能消滅的特別狀況，并將這些狀況編入修訂或下次的無菌生產(chǎn)工藝模擬方案。無菌生產(chǎn)工藝首次驗證，應(yīng)進(jìn)展連續(xù)三次成功的試驗。無菌生產(chǎn)工藝系統(tǒng)任何變更，都必需進(jìn)展評估，確定是否影響到已驗證的無菌牢靠性。

16、導(dǎo)致無菌生產(chǎn)工藝更改或設(shè)備重定位等，經(jīng)過評估，假設(shè)可能影響到氣流方向或?qū)е庐a(chǎn)品/組分的暴露/接觸狀況轉(zhuǎn)變的，必需重進(jìn)展三次連續(xù)的無菌工藝驗證。例如：廠房、設(shè)備的變更、容器或封閉系統(tǒng)的更改、操作班次的更改、生產(chǎn)間隔時間的長短更改、設(shè)備或生產(chǎn)線的啟用狀況等。模擬灌裝試驗應(yīng)考慮最差條件，可考慮以下不限于此：生產(chǎn)操作完畢后，人員到達(dá)最勞累的程度，易產(chǎn)生污染的風(fēng)險；設(shè)計正常操作的干預(yù)、特別狀況，例如：修理，設(shè)備調(diào)整，暫停生產(chǎn)；產(chǎn)品溢出的去除；模擬凍干過程，進(jìn)展適當(dāng)抽真空及補(bǔ)氣動作；無菌裝配在生產(chǎn)開頭前及中間過程；操作人員到達(dá)最高負(fù)荷，活動量增大；班次的更換，人員進(jìn)、出及更衣等；過濾器使用次數(shù)的極限；物料

17、和各組分的有效期等。灌裝及凍干灌裝前藥液的儲罐或容器應(yīng)保持密閉，并安裝加呼吸器應(yīng)符合除菌過濾要求的，定期監(jiān)測其完整性。7應(yīng)依據(jù)驗證狀況確定每個產(chǎn)品的凍干曲線，符合注冊批準(zhǔn)工藝要求。驗證關(guān)鍵的參數(shù)至少包括擱板溫度、升降溫速度、凍干時間、真空度等，并按驗證結(jié)果確定日常把握參數(shù)。在凍干生產(chǎn)過程中，盡可能選用自動把握模式，保證各關(guān)鍵把握點(diǎn)的數(shù)據(jù)應(yīng)與凍干曲線相近。應(yīng)親熱關(guān)注真空、溫度等參數(shù)變化，應(yīng)盡量把握與驗證后設(shè)定參數(shù)相近。除自動記錄以處，還應(yīng)人工記錄上述參數(shù)的設(shè)定和變化狀況，并定時觀看產(chǎn)品的變化狀況、凍干機(jī)的運(yùn)行狀況。灌裝過程，應(yīng)定時監(jiān)測裝量或設(shè)有裝量監(jiān)測裝置。應(yīng)明確規(guī)定藥液從配制、過濾和灌裝、凍干

18、時間，和直接接觸藥品的內(nèi)包材、設(shè)備等物品清洗、枯燥、滅菌后到使用時間間隔。實(shí)際生產(chǎn)時，應(yīng)嚴(yán)格把握并記錄。其他應(yīng)對產(chǎn)品的容器密封性進(jìn)展考察或驗證，保證除菌后的產(chǎn)品得到保障。4.物料治理原輔料和直接接觸藥品的包裝材料在對原輔料和內(nèi)包材的供給商審計根底上，應(yīng)對供給商實(shí)行動態(tài)治理， 關(guān)注供給商內(nèi)部變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括對供給商資質(zhì)的變更狀況、所供物料質(zhì)量狀況的動態(tài)變化等的跟蹤。主要物料特別是內(nèi)包材供給,應(yīng)要求供給商盡量按批次發(fā)貨。在供給商考察期間，盡可能對每個包裝的樣品進(jìn)展鑒別試驗。質(zhì)量保證部門應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品工藝狀況如藥液配制、過濾、貯存過程中可能的藥物降解、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定考察結(jié)果，制定適宜的原輔

19、料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂時，應(yīng)盡可能考慮把握或削減微生物污染程度。原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少包括細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩⑽⑸锵薅鹊裙こ?，輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少包括微生物限度等工程，否則，應(yīng)供給當(dāng)供給商物料回憶或驗證數(shù)據(jù)支持。質(zhì)量治理質(zhì)量把握用于無菌檢查的樣品，應(yīng)從污染風(fēng)險最大的那局部產(chǎn)品取樣，如最初、最終灌裝產(chǎn)品及灌裝過程發(fā)生較大偏差的產(chǎn)品。8細(xì)菌內(nèi)毒素(或熱原)、無菌等安全性工程，經(jīng)方法驗證后，應(yīng)制定嚴(yán)格的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和取樣方法。細(xì)菌內(nèi)毒素(或熱原)等關(guān)鍵工程應(yīng)設(shè)定戒備值。對檢驗超過戒備值的合格產(chǎn)品，質(zhì)量治理部門應(yīng)嚴(yán)格審核生產(chǎn)和檢驗全過程及記錄，確實(shí)符合要求才能放行。無菌生產(chǎn)環(huán)境檢測或模擬

20、灌裝樣品、產(chǎn)品覺察陽性時，至少保存該菌的相關(guān)資料，以用于今后的生產(chǎn)、檢驗的評估工作。穩(wěn)定性爭辯應(yīng)依據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量把握的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)展穩(wěn)定性爭辯評價爭辯。給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應(yīng)對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進(jìn)展?fàn)庌q。建議對局部留樣產(chǎn)品進(jìn)展平放、倒置處理，以全面觀看內(nèi)容物與膠塞的相容性。偏差處理生產(chǎn)中消滅較大的偏差或消滅 OOS、OOT 等狀況，質(zhì)量治理部門應(yīng)組織生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等部門在充分調(diào)查和風(fēng)險評估的根底上打算處理方法，不應(yīng)輕易放行產(chǎn)品。常見偏差把握見附件 1消滅偏差后

21、確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人本人同意后，才能放行產(chǎn)品。產(chǎn)品年度質(zhì)量報告結(jié)合企業(yè)實(shí)際選擇一個品種，以品種為單位，結(jié)合年度生產(chǎn)批次、批量狀況， 對注射用水、干凈空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，物料、中間體、成品檢驗數(shù)據(jù)進(jìn)展回憶、趨勢分析，對設(shè)備變更狀況、偏差調(diào)查處理、中間體或成品不合格處理等回憶、評估，對穩(wěn)定性考察、不良反響監(jiān)測等其他狀況進(jìn)展總結(jié)，形成產(chǎn)品評估建議及質(zhì)量爭辯下一步打算，并完成產(chǎn)品年度質(zhì)量報告。該品種年度質(zhì)量報告的電子版，以 2022 年年度質(zhì)量報告的附件形式，上傳至省局藥品安全監(jiān)管信息系統(tǒng)。不良反響評價9企業(yè)應(yīng)明確專人負(fù)責(zé)藥品不良反響的收集特別是定期查看浙江省不良反響中心網(wǎng)站已收集的不良反

22、響數(shù)據(jù)、統(tǒng)計、分析、處理和上報工作，對熱原或疑是熱原等與質(zhì)量相關(guān)不良反響呈集中趨勢的批次產(chǎn)品，應(yīng)對生產(chǎn)開展調(diào)查、評價并處理。對已發(fā)生嚴(yán)峻或群體不良反響的，專職人員應(yīng)準(zhǔn)時向公司及治理部門報告。附件 1、凍干制劑生產(chǎn)中的常見偏差及把握本附件供給了滅菌和滅菌設(shè)備、瓶清洗和除熱原、藥液配制、無菌灌裝、凍干、軋蓋和包裝等凍干生產(chǎn)過程六個方面易消滅的偏差狀況，提出了把握此類偏差的方向和思路。供各業(yè)參考。對偏差的處理原則，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)把握和避開再次發(fā)生類似偏差，而非對此次 偏差發(fā)生時的產(chǎn)品處理。滅菌和滅菌設(shè)備滅菌過程及設(shè)備易消滅的偏差狀況：滅菌設(shè)備滅菌時的無菌保證值向低偏移，達(dá)不到無菌保證的要求；滅菌烘箱的最

23、冷點(diǎn)達(dá)不到滅菌溫度；滅菌的儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)無參考價值；滅菌后物品的二次污染；已滅菌物品和未滅菌物品混淆；滅菌物品的裝載方式與驗證不全都。把握上述偏差狀況的根本方法或思路：每年對熱分布、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗進(jìn)展再驗證，滅菌過程F 12、F 1000。在每次滅菌前，操作人員必需確認(rèn)滅菌設(shè)備相關(guān)參數(shù)，滅菌0H后對自動打印的相關(guān)記錄進(jìn)展復(fù)核并歸檔保存。滅菌全過程處在自動把握系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)視之下，最大限度地避開人員操作帶來的風(fēng)險。儀器儀表定期校驗，并有校驗合格且在有效期內(nèi)標(biāo)識。滅菌工序所在區(qū)域與外界聯(lián)鎖隔離，滅菌后的物品必需在已滅菌區(qū)卸載。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程

24、中無菌操作，必需存放于百級層流罩下，標(biāo)識清楚，并規(guī)定存放有效期。再驗證時，裝載方式利用照片或圖片來記錄，并將其滿足驗證要求的照片或圖片附于相關(guān) SOP 中。生產(chǎn)時嚴(yán)格依據(jù) SOP 的裝載方式進(jìn)展。10瓶清洗和除熱原過程瓶清洗和除熱原過程及設(shè)備易消滅的偏差：西林瓶本身具有缺陷； 洗瓶機(jī)清洗西林瓶的注射用水和壓縮空氣的澄明度達(dá)不到要求；滅菌隧道烘箱除熱原的無菌保證值向低偏移，達(dá)不到無菌保證的要求；滅菌隧道烘箱的儀器儀表不準(zhǔn)確；最冷點(diǎn)達(dá)不到除熱原溫度；滅菌隧道烘箱的環(huán)境達(dá)不到百級要求。把握上述偏差狀況的根本方法或思路：與藥品接觸的內(nèi)包材按 GMP 要求對供給商進(jìn)展嚴(yán)格的審計，其供給商應(yīng)保持穩(wěn)定。在清

25、洗前對西林瓶進(jìn)展檢查，將有缺陷的西林瓶剔除。非連續(xù)生產(chǎn)前對注射用水管道進(jìn)展純蒸汽消毒。壓縮空氣和注射用水終端裝有除菌過濾器，每次洗瓶時檢查壓縮空氣和注射用水的可見異物，可見異物檢查合格才可以生產(chǎn)。每年對熱分布、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗進(jìn)展再驗證。在每次生產(chǎn)前，操作人員必需確認(rèn)設(shè)備相關(guān)參數(shù)，生產(chǎn)完畢后對自動打印的相關(guān)記錄進(jìn)展復(fù)核并歸檔保存，滅菌隧道烘箱的儀器儀表定期校驗，并有校驗合格且在有效期內(nèi)標(biāo)識。每年對滅菌隧道烘箱內(nèi)的高效過濾器進(jìn)展檢漏測試試驗和檢測隧道烘箱內(nèi)空氣懸浮粒子數(shù)到達(dá)百級要求。藥液配制過程藥液配制過程易消滅的偏差：原輔料微生物、內(nèi)毒素失控；注射用水的微生物、內(nèi)毒素量失控；除菌過濾

26、過程中除菌性不能完全保障；過濾器的長時間使用，會使產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)增加；配濾系統(tǒng)在清洗、滅菌過程存在不行承受的殘留污染下一批產(chǎn)品。把握上述偏差狀況的根本方法或思路：原輔料的購進(jìn)均按 GMP 要求進(jìn)展嚴(yán)格把關(guān)，其供給商應(yīng)保持穩(wěn)定。按批檢查微生物、內(nèi)毒素負(fù)荷，并確保物料的儲存條件、時間不會加大污染的風(fēng)險。規(guī)定藥液配制到除菌過濾的時間間隔，除菌過濾到灌裝的時間間隔。11對注射用水系統(tǒng)進(jìn)展驗證，日常治理中，注射用水 70以上高速循環(huán)， 依據(jù) SOP 要求，對總送、回水口和使用點(diǎn)取樣進(jìn)展日常檢驗。推舉對關(guān)鍵使用點(diǎn)配制，每批投料時進(jìn)展同步取樣注射用水檢驗微生物和內(nèi)毒素。生產(chǎn)前后對除菌過濾器進(jìn)展完整性試驗。濾

27、芯應(yīng)定期更換，按品種專用。配濾系統(tǒng)清洗、滅菌過程已驗證有效性，生產(chǎn)過程嚴(yán)格依據(jù) SOP 要求對配濾系統(tǒng)進(jìn)展清洗、滅菌，并加強(qiáng)操作人員的培訓(xùn)。無菌灌裝過程無菌灌裝過程易消滅的偏差：藥液的濃度變化，影響裝量準(zhǔn)確度； 灌裝前環(huán)境對藥液質(zhì)量(無菌、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、無菌轉(zhuǎn)移等)的影響；灌裝前操作人員對環(huán)境和灌裝過程的影響；無菌灌裝過程中的懸浮粒子和微生物不符合規(guī)定,溫濕度和壓差發(fā)生偏移。把握上述偏差狀況的根本方法或思路：藥液除菌過濾后進(jìn)展中間體檢測，由配制后藥液濃度確定半成品的裝量。為保障灌裝過程藥液澄明度和裝量的準(zhǔn)確度，生產(chǎn)過程定時抽檢。無菌灌裝用的連接收硅膠管應(yīng)定期更換。藥液除菌過濾后密閉存放于帶

28、呼吸器的不銹鋼桶內(nèi)，同時嚴(yán)格規(guī)定藥液在灌裝間的存放時間，以保證藥液質(zhì)量。對無菌操作崗位員工應(yīng)從素養(yǎng)、訓(xùn)練和培訓(xùn)等方面較優(yōu)秀的人員中進(jìn)展選擇。在保持無菌操作崗位員工穩(wěn)定和削減員工流淌性的同時，加強(qiáng)員工在無菌操作和微生物等方面的培訓(xùn)，避開在無菌操作過程中產(chǎn)生不標(biāo)準(zhǔn)的操作。無菌灌裝過程所用的工器具及灌裝機(jī)可拆卸部件均需經(jīng)過滅菌后才能進(jìn)入灌裝間進(jìn)展使用，灌裝機(jī)的其它部件在生產(chǎn)前必需進(jìn)展消毒，灌裝區(qū)的工作服需經(jīng)濕熱滅菌才可以使用。灌裝區(qū)一律使用經(jīng)過除菌過濾的消毒液和注射用水。灌裝區(qū)的操作人員在無菌灌裝操作過程中必需戴無菌手套進(jìn)展無菌灌裝操作，并對手部進(jìn)展定時消毒。進(jìn)箱過程中制止操作人員進(jìn)出灌裝間。每年至少進(jìn)展二次培育基無菌灌裝試驗，或有重大變更時進(jìn)展培育基無菌灌裝試驗。12定時檢查空調(diào)系統(tǒng)的初、中效過濾器的阻力是否發(fā)生偏移，假設(shè)偏移， 對初、中效過濾器按相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)展清洗。空調(diào)高效過濾器每年進(jìn)展一次檢漏測試,定期用閱歷證的消毒方法對環(huán)境進(jìn)展徹底消毒。明確規(guī)定對環(huán)境發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)實(shí)行調(diào)查、恢復(fù)的方法與措施。檢查無菌灌裝間的溫濕度計，是否在校正有效期內(nèi)；檢查空調(diào)系統(tǒng)的溫濕度把握系統(tǒng)是否發(fā)生偏移。假設(shè)偏移，對溫濕度把握系統(tǒng)進(jìn)