1、腫瘤專業(yè)知識講解腫瘤專業(yè)知識講解 腫 瘤 tumor neoplasm 2腫瘤專業(yè)知識講解 腫 瘤2腫瘤專業(yè)知識講解3腫瘤專業(yè)知識講解3腫瘤專業(yè)知識講解巴氏4腫瘤專業(yè)知識講解巴氏4腫瘤專業(yè)知識講解第十一節(jié) 腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)環(huán)境致癌因素及致癌機制影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用5腫瘤專業(yè)知識講解第十一節(jié) 腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)5腫瘤專業(yè)知識講解獲得惡性腫瘤生物學(xué)行為 生長信號的自我滿足 失去對生長抑制信號的敏感性 逃避凋亡 DNA修復(fù)缺陷 相對無限制的增值能力 持續(xù)的血管生成 侵襲和轉(zhuǎn)移能力獲得6腫瘤專業(yè)知識講解獲得惡性腫瘤生物學(xué)行為6腫瘤專業(yè)知識講解腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)7

2、腫瘤專業(yè)知識講解腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)7腫瘤專業(yè)知識講解 腫瘤的形成是細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控嚴(yán)重中紊亂的結(jié)果。 調(diào)控因子：生長因子、生長因子受體等8腫瘤專業(yè)知識講解 腫瘤的形成是細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控嚴(yán)重中紊亂的結(jié)果。8腫瘤一、 細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控1.細(xì)胞生長與增殖的信號傳導(dǎo)過程 growth factor + receptor transducers trancription factors 基因轉(zhuǎn)錄（調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的基因） 生長因子生長因子受體轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白轉(zhuǎn)錄因子9腫瘤專業(yè)知識講解一、 細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控1.細(xì)胞生長與增殖的信號傳導(dǎo)過程生10腫瘤專業(yè)知識講解10腫瘤專業(yè)知識講解 MAPK(mitog

3、en activated protein kinase)絲裂原激活的蛋白激酶通路是調(diào)控細(xì)胞生長與分化的重要通路11腫瘤專業(yè)知識講解 MAPK(mitogen activated proMAPK(mitogen activated protein kinase)是調(diào)控細(xì)胞生長與分化的重要通路連接 連接絲氨酸蘇氨酸激酶12腫瘤專業(yè)知識講解MAPK(mitogen activated protei Ras結(jié)合GTP時活化，并且有GTPase的活性，隨后成無活性的狀態(tài) 活化的 Ras使MAPK活化。 Raf的蛋白：絲氨酸 蘇氨酸激酶 ，激活MEK，最后使 c-jun,c-fos,c-myc激活，促使細(xì)

4、胞周期基因的轉(zhuǎn)錄連接13腫瘤專業(yè)知識講解 Ras結(jié)合GTP時活化，并且有GTPase的活性，隨后成無2.細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞周期受cyclin（周期素）和cyclin cyclin-dependent kinase,CDK（周期素依賴性激酶）復(fù)合物的推動，在細(xì)胞周期的不同時期出現(xiàn)不同類型的cyclin周期素 14腫瘤專業(yè)知識講解2.細(xì)胞周期的調(diào)控14腫瘤專業(yè)知識講解 cyclin cyclin-dependent kinase復(fù)合 物，CDK活化 CDK使一些蛋白磷酸化 CDKI（周期素依賴性激酶抑制物）： p16 p21 p27 15腫瘤專業(yè)知識講解 cyclin cyclin-depend

5、ent kina c-jun,c-fos,c-myc是轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞周期基因的轉(zhuǎn)錄 如cyclin D，cyclin E，由于cyclin D表達(dá)增加，激活CDK4（細(xì)胞周期依賴蛋白激酶）16腫瘤專業(yè)知識講解 c-jun,c-fos,c-myc是轉(zhuǎn)錄因子，促 cyclin D表達(dá)增加，激活CDK4 （細(xì)胞周期依賴蛋白激酶） 可以從ATP上獲取磷酸基因，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞周期的主要制動分子RB上，RB進(jìn)入高磷酸化，失去了制動功能，RB失活，釋放大量轉(zhuǎn)錄因子（如E2F），產(chǎn)生多種細(xì)胞周期運行需要的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生 G1S過渡。 E2F cyclin E連接17腫瘤專業(yè)知識講解 cyclin D表達(dá)增加，激

6、活CDK417腫瘤專業(yè)知識講解18腫瘤專業(yè)知識講解18腫瘤專業(yè)知識講解二、腫瘤發(fā)生的分子機制（一）癌基因（oncogene） 具有潛在的能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力的基因。(由原癌基因活化產(chǎn)生)19腫瘤專業(yè)知識講解二、腫瘤發(fā)生的分子機制（一）癌基因（oncogene） 1. 原癌基因、癌基因 癌基因首先是在逆轉(zhuǎn)錄病毒（屬RNA病毒）中發(fā)現(xiàn)，某些RNA病毒能在動物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞，其含有能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞的RNA片斷稱之為病毒癌基因 （ viral oncogene,V-onc）20腫瘤專業(yè)知識講解 1. 原癌基因、癌基因20腫瘤專業(yè)知識講解 后來在正常細(xì)胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)存在于與病毒癌基因幾乎

7、完全相同的DNA序列，稱為細(xì)胞癌基因（cellular oncogene C-onc）。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。 21腫瘤專業(yè)知識講解 后來在正常細(xì)胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)存在于與病毒癌基因幾乎完全（1）細(xì)胞原癌基因是正常細(xì)胞增殖的正信號 細(xì)胞原癌基因編碼的旦白大多數(shù)是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體，如血小板源性生長因子PDGF，纖維母細(xì)胞生長因子（FGF），表皮細(xì)胞生長因子受體EGFR，重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪AA激E，以及絲AA蘇AA激E）以及核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)。 22腫瘤專業(yè)知識講解（1）細(xì)胞原癌基因是正常細(xì)胞增殖的正信號22腫瘤專業(yè)知識

8、講解 （2）原癌基因是一種顯性基因. 兩個等位基因中一個發(fā)生變化可以使細(xì)胞轉(zhuǎn) 化。目前有50個顯性癌基因被鑒定。23腫瘤專業(yè)知識講解 23腫瘤專業(yè)知識講解（3）引起原癌基因激活方式 點突變（point mutation） 堿基在DNA鏈上的置換，如ras的第1外顯子的第12號密碼 從GGC變?yōu)镚TC，相應(yīng)編碼的AA從甘AA變?yōu)轭RAA，轉(zhuǎn)錄異常蛋白(ras 突變體)。連接24腫瘤專業(yè)知識講解（3）引起原癌基因激活方式24腫瘤專業(yè)知識講解染色體易位（chromosal translocation） 如伯基特淋巴瘤t（8；14）使C-myc基因和IgH基因拼接，造成C-myc基因的過度表達(dá)。 慢性粒

9、細(xì)胞白血病t（9；22），ab1和bcr融合. 25腫瘤專業(yè)知識講解染色體易位25腫瘤專業(yè)知識講解26腫瘤專業(yè)知識講解26腫瘤專業(yè)知識講解基因擴增（gene amplification） 神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc原癌基因可復(fù)制成多達(dá)幾百個拷貝(overexpression)27腫瘤專業(yè)知識講解27腫瘤專業(yè)知識講解(4)原癌基因激活結(jié)果 生長因子增加； 生長因子受體增加； 產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白； 產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子， 上述可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化異常。 幻燈片 6 28腫瘤專業(yè)知識講解(4)原癌基因激活結(jié)果 生長因子增加；28腫瘤專表主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤分類原癌基因活化機

10、制相關(guān)人類腫瘤生長因子PDGF-鏈sis過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤纖維母細(xì)胞生長因子hst-1過度表達(dá)胃癌int-2擴增膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤生長因子受體EGF受體家族erb-B1 過度表達(dá)肺鱗癌erb-B2 擴增乳腺，卵巢，肺和胃癌erb-B3 過度表達(dá)乳腺癌集落刺激因子-1受體fms 點突變白血病ret 點突變多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A和B家族性甲狀腺髓樣癌重排自發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌29腫瘤專業(yè)知識講解表主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤29腫瘤專業(yè)知識表 主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤分類原癌基因活化機制相關(guān)人類腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白GTP結(jié)合蛋白ras點突變肺，結(jié)腸，胰腺癌，多種白

11、血病酪氨酸激酶 abl易位慢性粒細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病核調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄活化因子myc易位伯基特淋巴瘤N-myc擴增神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌L-myc擴增小細(xì)胞肺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白周期素cyclin D易位套細(xì)胞淋巴瘤 擴增乳腺，肝，食道癌周期素依賴激酶CDK4擴增膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，或點突變黑色素瘤，肉瘤30腫瘤專業(yè)知識講解表 主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤30腫瘤專（二）抑癌基因 與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長相反，在正常情況下存在于細(xì)胞內(nèi)的另一類基因腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長。其功能的喪失則可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。與原癌基因的激活不同的是，腫瘤抑制基因的失活多數(shù)是通

12、過等位基因的兩次突變或缺失（純合子）的方式實現(xiàn)的。 31腫瘤專業(yè)知識講解（二）抑癌基因 與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長相 抑癌基因是正常細(xì)胞增殖的負(fù)信號 抑癌基因是隱性基因，必須是一對等位基因缺失或突變才能使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 目前發(fā)現(xiàn)的抑癌基因有30多種。 32腫瘤專業(yè)知識講解 抑癌基因是正常細(xì)胞增殖的負(fù)信號32腫瘤專業(yè)知識講解APC，結(jié)腸腺瘤性息肉基因（抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）DCC，結(jié)腸癌丟失基因WT-1，Wilm瘤-1（核轉(zhuǎn)錄）P16基因RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（細(xì)胞周期）33腫瘤專業(yè)知識講解APC，結(jié)腸腺瘤性息肉基因（抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）33腫瘤專業(yè)知識講1Rb基因（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因） Rb基因定位于

13、染色體13q14，編碼一種分子量為105KD的核磷蛋白（pRb）。pRb在細(xì)胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。34腫瘤專業(yè)知識講解1Rb基因（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因）34腫瘤專業(yè)知識講解 活化的Rb蛋白對于細(xì)胞從0/1期進(jìn)入期有抑制作用。當(dāng)細(xì)胞受到刺激開始分裂時，Rb蛋白高磷酸化失活，使細(xì)胞進(jìn)入期。當(dāng)細(xì)胞分裂成兩個子細(xì)胞時，失活的（高磷酸化的）Rb蛋白通過低磷酸化再生使得子細(xì)胞處于1期或0期的靜止?fàn)顟B(tài)?；脽羝?1235腫瘤專業(yè)知識講解 活化的Rb蛋白對于細(xì)胞從0/1期進(jìn)入期有抑制作用。 Rb蛋白功能喪失的結(jié)果是E2F的轉(zhuǎn)錄活性處于無控狀態(tài)。 家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒所有的體細(xì)胞都繼

14、承了一個有缺陷的基因拷貝(copy)，另一個正常的基因copy再突變失活。 一些DNA病毒產(chǎn)生的癌蛋白也是通過與RB蛋白結(jié)合抑制其功能而致腫瘤的36腫瘤專業(yè)知識講解 Rb蛋白功能喪失的結(jié)果是E2F的轉(zhuǎn)錄活性處于無控狀態(tài)。2p53基因 p53基因定位于染色體17p13.1。編碼分子量為53kd的正常p53蛋白（野生型）。 正常的p53蛋白在DNA損傷或缺氧時活化，細(xì)胞在G1期出現(xiàn)生長停滯，進(jìn)行DNA修復(fù)。如修復(fù)成功，細(xì)胞進(jìn)入S期；如修復(fù)失敗，則通過活化bax基因使細(xì)胞進(jìn)入凋亡。以保證基因組的遺傳穩(wěn)定。因此，正常的p53蛋白又被稱為“分子警察”（molecular policeman）。37腫瘤專

15、業(yè)知識講解2p53基因37腫瘤專業(yè)知識講解38腫瘤專業(yè)知識講解38腫瘤專業(yè)知識講解 遺傳性一個p53基因突變的病人，為Li-Fraumeni綜合征，50歲時發(fā)生二次突變產(chǎn)生惡性腫瘤可能性高于p53基因正常人群的25倍，主要發(fā)生肉瘤、乳腺癌、白血病39腫瘤專業(yè)知識講解 遺傳性一個p53基因突變的病人，為Li-Fraumen（三）凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因凋亡調(diào)節(jié)基因：bcl-2蛋白 抑制凋亡bax蛋白促進(jìn)凋亡正常時bcl-2和bax在細(xì)胞內(nèi)保持平衡如bcl-2蛋白增多，細(xì)胞則長壽不死；如bax蛋白增多，細(xì)胞則進(jìn)入凋亡。野生型的p53蛋白可以誘導(dǎo)bax的合成，而促使DNA受損的細(xì)胞進(jìn)入凋亡。40

16、腫瘤專業(yè)知識講解（三）凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因凋亡調(diào)節(jié)基因：40腫瘤專 在85的濾泡型惡性淋巴瘤，存在t（14;18）。這一染色體易位使位于14號染色體長臂的免疫球蛋白重鏈基因和位于18號染色體的bcl-2基因的轉(zhuǎn)錄活性位點拼接，造成bcl-2基因的過度表達(dá)，使B淋巴細(xì)胞免予凋亡而長期存活，并可能附加其他基因的突變而發(fā)展成淋巴瘤。 逃避凋亡41腫瘤專業(yè)知識講解 在85的濾泡型惡性淋巴瘤，存在t（14;18）。這一（四）DNA修復(fù)基因 輕微的DNA損害，正常細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)機制可以及時的修復(fù)。一些有遺傳性DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因有突變或缺失的人中，腫瘤的發(fā)病率極高。42腫瘤專業(yè)知識講解（四）DN

17、A修復(fù)基因 輕微的DNA損害，正常細(xì)胞內(nèi)的DNA 例如在遺傳性非息肉性結(jié)、直腸癌綜合征，病人的DNA錯配修復(fù)基因發(fā)生缺失。一段單鏈DNA在復(fù)制時，堿基的錯配，如正確的A與T配對為成G與T配對，通常由DNA錯配修復(fù)基因更正。而在上述病人錯配不能更正而可積累起來，造成原癌基因或者腫瘤抑制基因的突變，形成結(jié)腸癌。 43腫瘤專業(yè)知識講解 例如在遺傳性非息肉性結(jié)、直腸癌綜合征，病人的DNA錯（五）端粒（telomeres）和腫瘤 端粒：控制細(xì)胞的復(fù)制次數(shù)的位于染色體末端的DNA重復(fù)序列。細(xì)胞的生命計時器 （life timer of the cell）。 正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進(jìn)入老化階段，失去了復(fù)制

18、的能力?，F(xiàn)在已知，細(xì)胞的復(fù)制次數(shù)是由一種位于染色體末端的叫做端粒(telomeres)的DNA重復(fù)序列控制的。細(xì)胞復(fù)制一次，其端粒就縮短一點，細(xì)胞復(fù)制一定次數(shù)后，端粒縮短使得染色體相互融合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。44腫瘤專業(yè)知識講解（五）端粒（telomeres）和腫瘤 端粒：控制細(xì)胞的復(fù)生殖細(xì)胞有端粒酶 自我復(fù)制能力強體細(xì)胞 無端粒酶 復(fù)制大約50次腫瘤細(xì)胞 端粒酶活性高 能夠幾乎無限制的復(fù)制因此，端粒的縮短也可以看成是一種腫瘤抑制機制。對于腫瘤細(xì)胞的端粒酶抑制的研究可能為腫瘤的治療開辟一個新的領(lǐng)域。45腫瘤專業(yè)知識講解45腫瘤專業(yè)知識講解三、多步癌變的分子基礎(chǔ) 惡性腫瘤的發(fā)生是一個長期的多因素形成

19、的分階段的過程 單個的基因改變不能造成細(xì)胞的完全的惡性轉(zhuǎn)化，而需要多基因的改變，包括幾個癌基因的激活，兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。 以結(jié)腸癌的發(fā)生為例，在從結(jié)腸上皮過度增生到結(jié)腸癌的演進(jìn)過程中，關(guān)鍵性的步驟是癌基因的突變和腫瘤抑制基因的失活。46腫瘤專業(yè)知識講解三、多步癌變的分子基礎(chǔ) 惡性腫瘤的發(fā)生是一個長期的多因素形47腫瘤專業(yè)知識講解47腫瘤專業(yè)知識講解48腫瘤專業(yè)知識講解48腫瘤專業(yè)知識講解總結(jié) 腫瘤從本質(zhì)上來說是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素可能以協(xié)同或貫序的方式引起細(xì)胞非致死性的DNA損害，從而激活原癌基因或（和）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)

20、節(jié)基因和（或）DNA修復(fù)基因的改變，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可先呈多克隆性的增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進(jìn)過程，其中一個克隆相對無限制的擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克?。ó愘|(zhì)化），從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力49腫瘤專業(yè)知識講解總結(jié) 腫瘤從本質(zhì)上來說是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素50腫瘤專業(yè)知識講解50腫瘤專業(yè)知識講解 環(huán)境致癌因素及致癌機制51腫瘤專業(yè)知識講解 環(huán)境致癌因素及致癌機制51腫瘤專業(yè)知識講解一、化學(xué)致癌 直接作用的化學(xué)致癌物，如烷化劑 間接作用的化學(xué)致癌物或前致癌物 所有的化學(xué)致癌物具有親電子結(jié)構(gòu)的基團。如環(huán)氧化物，硫酸酯基團等。它們能與細(xì)胞大分子的親

21、核基團（如DNA分子中的鳥嘌呤的N-7、C-8，腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共價結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA的突變。 化學(xué)致癌物大多數(shù)是致突變劑（mutagens）52腫瘤專業(yè)知識講解一、化學(xué)致癌 直接作用的化學(xué)致癌物，如烷化劑52腫瘤專業(yè) 某些化學(xué)致癌物的致癌性可由于其它本身無致癌性的物質(zhì)的協(xié)同作用而增大。這種增加致癌效應(yīng)的物質(zhì)叫做促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和某些藥物。 致癌物引發(fā)的初始變化稱為激發(fā)作用（initiation），而促癌物的協(xié)同作用稱為促進(jìn)作用（promotion）。53腫瘤專業(yè)知識講解 某些化學(xué)致癌物的致癌性可由于其它本身無致癌性的物質(zhì)的協(xié)同

22、CarcinogenExcretionDetoxificationMetabolicactivationElectrophilic intermediatesDetoxificationBinding to DNA: Adduct formationNormal cellCelldeathDNA repairPermanent DNA lesion: Initiated cellCell proliferation: Altered differentiation Malignant neoplasm preneoplastic cloneProliferactionAdditional mu

23、tationsInitiationPromotion54腫瘤專業(yè)知識講解CarcinogenExcretionDetoxificat1間接作用的化學(xué)致癌物 多環(huán)芳烴：3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有機物的燃燒產(chǎn)生。它存在于工廠排出的煤煙和煙草點燃后的煙霧中。近幾十年來肺癌的發(fā)生率日益增加，與吸煙和工業(yè)城市嚴(yán)重的大氣污染有密切關(guān)系. 55腫瘤專業(yè)知識講解1間接作用的化學(xué)致癌物55腫瘤專業(yè)知識講解芳香胺類與氨基偶氮染料： 氨基偶氮染料（奶油黃、猩紅）； 芳香胺類（印染廠和橡膠工人）：在肝中形成羥胺衍生物，再與葡萄糖醛酸結(jié)合，在膀胱中代謝水解出活性羥胺56腫瘤專業(yè)知識講解芳香胺類與氨基偶

24、氮染料：56腫瘤專業(yè)知識講解亞硝胺類：動物中誘發(fā)各種腫瘤，人：胃癌 胃酸使亞硝酸鹽與食物中胺類合成亞硝胺。體內(nèi)羥化而活化。河南林縣食道癌與食物中的亞硝胺有關(guān)。真菌毒素：黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1） 結(jié)構(gòu)屬異環(huán)芳烴，在肝中經(jīng)細(xì)胞混合功能氧化酶氧化成環(huán)氧化物而活化。（P53）我國肝癌高發(fā)地區(qū)： 黃曲霉毒素B1與HBV感染57腫瘤專業(yè)知識講解亞硝胺類：動物中誘發(fā)各種腫瘤，人：胃癌57腫瘤專業(yè)知識講解2直接作用的化學(xué)致癌物 烷化劑與?；瘎旱妗⒈蕉∷岬?、亞硝基脲等。 化療后相當(dāng)長的時間后誘發(fā)第二種腫瘤（卵巢癌化療后白血?。?其它直接致癌物：如鎳、鉻、鎘、鈹?shù)龋ㄅcDNA反應(yīng)） 氯乙烯致

25、人肝血管肉瘤，苯致白血病58腫瘤專業(yè)知識講解2直接作用的化學(xué)致癌物58腫瘤專業(yè)知識講解 按對人和動物致癌作用分類 (IARC) 對人類是致癌物，87種 對人很有可能致癌或可能致癌，又分為兩組： 2A：對人很有可能致癌物，63種 2B：對人可能致癌物，234種對人的致癌性尚無法分類，即可疑致癌物，493種對人可能是非致癌物，1種59腫瘤專業(yè)知識講解 59腫瘤專業(yè)知識講解(二）物理性致癌因素 已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射，包括射線、射線、亞原子微粒（粒子、質(zhì)子、中子或粒子）的輻射以及紫外線照射。 輻射能使染色體斷裂、易位和發(fā)生點突變，因而激活癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。 先天性DNA修復(fù)酶

26、缺乏著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum），易患皮膚癌 日本二戰(zhàn)后（4-8年）慢性粒細(xì)胞性白血病、甲狀腺癌、乳腺癌增加60腫瘤專業(yè)知識講解(二）物理性致癌因素 已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射61腫瘤專業(yè)知識講解61腫瘤專業(yè)知識講解62腫瘤專業(yè)知識講解62腫瘤專業(yè)知識講解（三）病毒和細(xì)菌致癌1. RNA致瘤病毒機制：遺傳物質(zhì)整合到宿主的DNA中。急性轉(zhuǎn)化病毒：有病毒癌基因，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化 慢性轉(zhuǎn)化病毒：不含癌基因，但有促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的啟動子，逆轉(zhuǎn)錄后的DNA片段插入到宿主原癌基因附近，引起正?；蛲蛔兊脑┗蜻^度表達(dá)，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化63腫瘤專業(yè)知識講解（三）病毒和細(xì)菌致癌1. R

27、NA致瘤病毒63腫瘤專業(yè)知識講解舉例： 人類細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒 1（日本地區(qū)）（human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1） 與AIDS病毒一樣，轉(zhuǎn)化CD4+ 的T細(xì)胞 通過性交、血液制品、哺乳傳播，受染人群1%白血病 tax基因有關(guān)。其產(chǎn)物激活T細(xì)胞增生基因的轉(zhuǎn)錄。64腫瘤專業(yè)知識講解舉例：64腫瘤專業(yè)知識講解2DNA致瘤病毒DNA病毒致癌的機制如病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，病毒復(fù)制，大量的病毒復(fù)制最終使細(xì)胞死亡，不會致癌；要引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)。 病毒不能復(fù)制，宿主處于潛伏狀

28、態(tài)65腫瘤專業(yè)知識講解2DNA致瘤病毒 病毒不能復(fù)制，宿主處于潛伏狀態(tài)6與人類腫瘤發(fā)生密切有關(guān)的DNA病毒有 人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）： 與人類上皮性腫瘤，主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細(xì)胞癌有密切關(guān)系。在約85%的宮頸癌以及其前期病變（重度不典型增生和原位癌）病例中發(fā)現(xiàn)HPV的16、18型的DNA序列。 HPV的16、18型的E6和E7蛋白與P53和Rb結(jié)合66腫瘤專業(yè)知識講解與人類腫瘤發(fā)生密切有關(guān)的DNA病毒有 人類乳頭狀瘤病毒66Epstein-Barr病毒（EBV） EB病毒是一種皰疹病毒，有關(guān)的人類腫瘤有伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍

29、奇金淋巴瘤和免疫抑制病人（如HIV感染或者器官移植后）發(fā)生的B細(xì)胞淋巴瘤。 EB病毒感染人類口咽上皮和B細(xì)胞。在B細(xì)胞內(nèi)EBV潛伏感染。潛伏膜蛋白基因LMP-1導(dǎo)入宿主DNA中，潛伏膜蛋白上調(diào)bcl-2而使受感染的細(xì)胞不凋亡。同時使細(xì)胞增生。 67腫瘤專業(yè)知識講解Epstein-Barr病毒（EBV） EB病毒是一種皰疹腫瘤專業(yè)知識講解培訓(xùn)課件3幽門螺桿菌 （Helicobacter pylori） 幽門螺桿菌性慢性胃炎與胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤的發(fā)生有關(guān) 絕大多數(shù)的胃淋巴瘤伴有幽門螺桿菌的感染， 胃淋巴瘤抗菌素治療對部分胃淋巴瘤病人有效 機制：幽門螺桿菌感染T細(xì)胞增生T細(xì)胞分泌淋巴因子多克隆

30、性的B細(xì)胞增生單克隆性增生69腫瘤專業(yè)知識講解3幽門螺桿菌 （Helicobacter pylori） 影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用 70腫瘤專業(yè)知識講解影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用70腫瘤專業(yè)知識講解一、遺傳因素1.呈常染色體顯性遺傳的腫瘤（autosomal dominant）家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (Retinoblastoma) 家族性腺瘤性息肉病 神經(jīng)纖維瘤病I和II型 單基因遺傳，有明顯的家族史 腫瘤抑制基因有突變或缺失（Rb,APC,NF-I）71腫瘤專業(yè)知識講解一、遺傳因素1.呈常染色體顯性遺傳的腫瘤71腫瘤專業(yè)知識講解RetinoblastomaRetinobl

31、astomaFamilial formSporadic formTwo hits theory (by Knudson,1974)Somaticcells Germ cellsZygoteRetinal cellsRb gene72腫瘤專業(yè)知識講解RetinoblastomaRetinoblastomaFa2.呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征 （autosomal recessive）患Bloom綜合征（先天性毛細(xì)血管擴張性紅斑及生長發(fā)育障礙）時易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤，毛細(xì)血管擴張性共濟失調(diào)患者多發(fā)生白血病和淋巴瘤，著色性干皮病患皮膚癌 DNA修復(fù)基因異常73腫瘤專業(yè)知識講解2.呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征73腫瘤專業(yè)知識講解3.遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要 74腫瘤專業(yè)知識講解3.遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為 真正直接遺傳的只是少數(shù)不常見的腫瘤。 遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性75腫瘤專業(yè)知識講解 真正直接遺傳的只是少數(shù)不常見的腫瘤。75腫瘤專業(yè)知識講二、腫瘤免疫 惡性轉(zhuǎn)化是由于遺傳基因的改變引起的。有些