1、利用前藥設計提高藥物生物利用度的研究進展 孫孟馳 前藥設計是提高藥物吸收的有效途徑之一。本文綜述了近幾年通過前藥設計提高藥物生物利用度的研究進展。 主要分為水溶性前藥研究與脂溶性前藥研究。藥物的生物利用度受多方面影響藥物的滲透性、水溶性系統(tǒng)前代謝首過效應外排轉運器的外排大部分藥物都是通過口服途徑給藥，只有當藥物的物理化學和分子性質(zhì)達到一定要求，藥物才能被良好吸收。分子量不能大于500脂溶性既不能太高(logP 5)，又能通過生物膜溶解度一般應大于0.1 mg/ml藥物pH 為6 8 為佳，極性表面積與氫鍵個數(shù)也需要控制在一定范圍內(nèi)利用前藥設計提高藥物生物利用度水溶性藥物脂溶性藥物磷酸類載體磷酸

2、類載體前藥主要有以下優(yōu)點：(1) 具有良好的化學穩(wěn)定性；(2) 能增加原藥在水中的溶解度；(3) 適用于靜脈注射與口服給藥。磷酸類載體例一：PA2789(1) 是一種氟喹諾酮類抗菌藥物，能夠抑制細菌酶系中的DNA 拓撲異構酶和DNA促旋酶，有良好的抗革蘭陽性與革蘭陰性菌活性，但口服生物利用度較低。將1磷酸化得到其相應前藥PA2808(2)，其水中溶解度在pH 7.6、8.0和8.3時分別可達5、30 和60 mg/ml，2進入人體后能夠迅速地被酯酶分解釋放出1。磷酸類載體例三：苯妥英在水中的溶解度僅0.02 mg/ml，其鈉鹽可做成注射劑，肌注時由于注射部位pH 的變化和共溶劑的稀釋，可能導致

3、苯妥英結晶析出。是注射用苯妥英的前藥，其水溶性提高了4 000 倍，在pH 8.6 12 穩(wěn)定，體內(nèi)安全，在磷酸酯酶作用下很容易轉化為苯妥英。動物和人體內(nèi)的藥動學和藥效學研究表明，磷苯妥英經(jīng)注射給藥后可定量釋放苯妥英，安全性優(yōu)于苯妥英鈉。氨基酸類載體氨基酸或多肽為載體的前藥具有以下優(yōu)勢：化學穩(wěn)定性良好水中溶解度提高在有酯酶的環(huán)境中能水解成原藥適合靜脈給藥口服生物利用度提高氨基酸類載體例一：這類藥物的代表是用于治療免疫功能缺陷患者巨細胞病毒感染的藥物纈更昔洛韋，它是更昔洛韋的L- 纈氨酸類前藥。纈更昔洛韋在腸道吸收后能夠迅速被腸道和肝臟中的酶系代謝成更昔洛韋，藥動學研究表明，更昔洛韋的生物利用度

4、為5.6，而纈更昔洛韋可達60.9，提高了10倍。L-纈氨酸其他類載體糖苷類載體 用于喜樹堿的前藥，增加了水溶性及靶向性。PEG類載體 用于黃芩素的前藥，溶解度提高1500倍藥物脂溶性及生物利用度 脂溶性對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物尤其重要，藥物只有通過人體血腦屏障并達到一定的濃度才能發(fā)揮作用。 脂溶性與滲透性是關鍵參數(shù)，通過增加藥物脂溶性、提高滲透性，提高小腸的被動吸收與血腦屏障穿透率是最常用的前藥設計策略之一藥物脂溶性及生物利用度例二：阿德福韋臨床用于治療乙肝，對于耐拉米夫定的患者有效，但其口服生物利用度僅12。Gilead 公司開發(fā)的羧酸酯類前藥阿德福韋酯提高了滲透能力，經(jīng)過胃腸系統(tǒng)到達肝臟代謝成阿德福韋，口服生物利用度提高到59 。藥物脂溶性及生物利用度例三：酮洛芬是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用，由于分子中的羰基在生理pH條件下容易離子化而導致其脂溶性較低，血腦