1、兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染臨床研究進(jìn)展 兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染臨床研究進(jìn)展 流行病學(xué) ?金黃色葡萄球菌（金葡菌） 可引起皮膚軟組織感染、 肺炎、 菌血癥、 深部組織感染、 腸胃炎等。青霉素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用有效降低了其危害。 ?在20世紀(jì)40年代出現(xiàn)了對(duì)青霉素耐藥的金葡菌， 20世紀(jì)60年代早期又出現(xiàn)了耐甲氧西林的金葡菌 （methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA）。 ?MRSA是在青霉素臨床應(yīng)用后， 通過MECA基因的獲得而產(chǎn)生的。 ?MRSA具有多重耐藥性， 目前已經(jīng)成為引起全球院內(nèi)感染的重要原因之一。 ?過去的30年里，

2、 在北美和歐洲， MRSA 的流行導(dǎo)致了高發(fā)病率和高死亡率， 也增加了醫(yī)院的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 。 ?目前MRSA感染率有逐年升高趨勢(shì)。 流行病學(xué) ?金黃色葡萄球菌（金葡菌） 可引起皮膚軟組織感染、流行病學(xué) ?美國兒童醫(yī)院一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明20022007年MRSA在金葡菌感染患兒中比例為51%。 ?我國CHINET20072009年度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示MRSA感染率分別為58.0%， 55.9%， 52.7%， 在兒童為14.8%22.9%。 流行病學(xué) ?美國兒童醫(yī)院一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明20022007年流行病學(xué) ?Ashok等報(bào)道， 在HIV患者中，MRSA在金葡菌感染中的比例從2007年的17%增至目前的10

3、0%， 且87%的MRSA感染見于皮膚及軟組織。 ?MRSA醫(yī)院感染主要分布于神經(jīng)外科 （38.39%）、 重癥監(jiān)護(hù)病房 （20.54%）、 神經(jīng)內(nèi)科 （18.75%）， 分布部位以下呼吸道 （66.96%） 及手術(shù)切口 （14.29%） 最多， 也可引起血流感染（11.61%）。 流行病學(xué) ?Ashok等報(bào)道， 在HIV患者中，MRSA在金流行病學(xué) ?最初一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)， MRSA感染只存在于醫(yī)院內(nèi)， 并且主要在重癥監(jiān)護(hù)病房。 ?20世紀(jì)90年代以來， 社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌 （community-acquiredmethicillin-resistant staphylococcus

4、 aureus， CA-MRSA） 感染開始流行。 ?近幾年越來越多的CA-MRSA感染表明其已經(jīng)開始在全球蔓延， 它的高毒力、 高并發(fā)癥率， 連同廣泛擴(kuò)散率已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界重視。 ?CA-MRSA對(duì)非-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥較少， 常攜帶一種能編碼殺白細(xì)胞素（PLV） 的基因， PLV與嚴(yán)重皮膚軟組織感染及壞死性肺炎有關(guān)。 ?MRSA可在兒童中廣泛定植， 并可引起嚴(yán)重的醫(yī)院相關(guān)性及社區(qū)相關(guān)性感染。 流行病學(xué) ?最初一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)， MRSA感染只存在于醫(yī)臨床特征 ?金葡菌可引起侵襲性疾病， 如皮膚軟組織等局部感染和肺炎、 心內(nèi)膜炎等內(nèi)臟器官感染以及菌血癥等全身化膿性感染。 ?金葡菌能產(chǎn)生多種毒

5、素， 引起急性胃腸炎、 燙傷樣皮膚綜合征和中毒性休克綜合征， 這些毒素性疾病常發(fā)生于兒童， 病死率明顯高于成人。 臨床特征 ?金葡菌可引起侵襲性疾病， 如皮膚軟組織等局部感染臨床特征 ?與甲氧西林敏感金葡菌 （methicillin-sensitive staphylo?coccus aureus， MSSA） 相比，MRSA感染可導(dǎo)致更高的病死率， 更長(zhǎng)的住院時(shí)間以及更高的治療失敗率。 臨床特征 ?與甲氧西林敏感金葡菌 （methicillin-臨床特征 ?MRSA感染有社區(qū)相關(guān)和醫(yī)院相關(guān)之分: ?CA-MRSA常感染一些相對(duì)輕癥的患者， 多見于兒童及青壯年， 臨床表現(xiàn)多樣， 以皮膚軟組織感

6、染為突出， 在兒童可造成皮膚壞死性損害， 如蜂窩織炎及膿腫等， 很多都需要外科干預(yù)， 也可引起致死性肺炎和敗血癥等重癥感染。CA-MRSA引起的壞死性肺炎是兒童 CA-MRSA 感染死亡的主要原因。 臨床特征 ?MRSA感染有社區(qū)相關(guān)和醫(yī)院相關(guān)之分: ?CA-臨床特征 ?HA-MRSA感染多見于長(zhǎng)期住院者、糖尿病患者、透析患者及ICU患者，其感染更具侵襲性， 可有血流感染、 呼吸道感染及泌尿系感染等， 以呼吸道感染最多， 敗血癥也很常見。MRSA可在沒有任何危險(xiǎn)因素的個(gè)體中定植， 并可引起眼周感染。 臨床特征 ?HA-MRSA感染多見于長(zhǎng)期住院者、糖尿病患者、臨床特征 ?文獻(xiàn)報(bào)道1例健康無任何

7、基礎(chǔ)疾病的16月齡男童，因持續(xù)發(fā)熱3d及右眼瞼腫脹就診。診斷為蜂窩織炎， 頭顱CT顯示右側(cè)篩竇及上頜竇處存在廣泛炎癥改變。膿液培養(yǎng)顯示為MRSA。 ?MRSA感染致死率很高， 尤其是在有基礎(chǔ)疾病患者。有研究表明在囊性纖維化患者中， 即便是與患有其他非常嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者相比， MRSA感染導(dǎo)致的病死率更高。 臨床特征 ?文獻(xiàn)報(bào)道1例健康無任何基礎(chǔ)疾病的16月齡男童，因臨床特征 ?對(duì)于MRSA易感人群， 如免疫力低下且伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病， 住院時(shí)間超過14d， 以及接受侵入性操作或治療者，一旦出現(xiàn)皮膚感染、 肺炎、 敗血癥等應(yīng)及時(shí)送檢皮膚膿液、呼吸道分泌物及血標(biāo)本， 進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、 藥敏試驗(yàn)， 以較早

8、地發(fā)現(xiàn)耐藥菌株感染。 臨床特征 ?對(duì)于MRSA易感人群， 如免疫力低下且伴有嚴(yán)重基治療-皮膚軟組織感染 ?對(duì)CA-MRSA引起的皮膚膿腫， 切開和引流是最簡(jiǎn)單有效的處理， 對(duì)于廣泛嚴(yán)重的皮膚軟組織感染， 如深部軟組織感染、 創(chuàng)傷、 蜂窩織炎等， 則要在外科清創(chuàng)術(shù)后應(yīng)用廣譜抗生素。 ?可選擇靜脈應(yīng)用萬古霉素， 15 mg/ （kgdose），q6h， 口服或靜脈應(yīng)用利奈唑胺 10 mg/ （kgdose）， q8 h， 或達(dá)托霉素4 mg/ （kgdose）， qd， 或telavancin（第二代糖肽類抗生素） 10 mg/ （kgdose）， qd，或氯林可霉素 1013 mg/ （kgdo

9、se），q68 h， 40 mg/ （kgd）， 療程714 d。對(duì)于無持續(xù)菌血癥患兒， 可應(yīng)用氯林可霉素。療效不佳者可應(yīng)用利奈唑胺600 mg 口服或靜脈給藥， bid （12歲）， 10 mg/ （kgdose）， 口服或靜脈給藥， q8 h （12歲）。 治療-皮膚軟組織感染 ?對(duì)CA-MRSA引起的皮膚膿腫， 切治療-MRSA引起的兒童肺炎 ?MRSA引起的兒童肺炎中， 推薦靜脈應(yīng)用萬古霉素15mg/ （kgdose），q6h。對(duì)于不合并持續(xù)菌血癥， 且對(duì)氯林可霉素耐藥率低 （10%） 的患者， 可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氯林可霉素1013 mg/ （kgdose），q68 h， 40 mg/ （k

10、gd）。療效不佳者可應(yīng)用利奈唑胺600 mg，口服， bid （12歲）， 10 mg/ （kgdose）， 口服或靜脈給藥，q8 h （12歲）。肺炎療程為721 d。 治療-MRSA引起的兒童肺炎 ?MRSA引起的兒童肺炎中， 治療-菌血癥及心內(nèi)膜炎 ?對(duì)于MRSA引起的菌血癥及心內(nèi)膜炎患兒， 推薦治療為萬古霉素15 mg/ （kgdose），q6h， 療程為26周。在菌血癥很快被清除患兒中， 也可應(yīng)用氯林可霉素及利奈唑胺。 治療-菌血癥及心內(nèi)膜炎 ?對(duì)于MRSA引起的菌血癥及心內(nèi)膜炎治療-兒童骨髓炎及關(guān)節(jié)炎 ?在MRSA引起的兒童骨髓炎及關(guān)節(jié)炎中， 推薦靜脈應(yīng)用萬古霉素15 mg/ （k

11、gdose），q6h， 對(duì)于不合并持續(xù)的菌血癥， 且對(duì)氯林可霉素耐藥率低 （10%） 者， 可以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氯林可霉素 1013 mg/ （kgdose），q68h， 40 mg/ （kgd）。對(duì)于療效不佳者可應(yīng)用利奈唑胺600mg， 口服或靜脈給藥，bid （12歲）， 10 mg/ （kgdose）， 口服或靜脈給藥， q8h （12歲） 24 。關(guān)節(jié)炎療程為34周， 骨髓炎為46周。 治療-兒童骨髓炎及關(guān)節(jié)炎 ?在MRSA引起的兒童骨髓炎及關(guān)節(jié)治療-藥物選擇 ?萬古霉素、 氯林可霉素、 利奈唑胺是治療MRSA感染最重要的幾種抗生素， 藥物敏感率達(dá)90%以上。 ?和醫(yī)院獲得性MRSA相比，

12、大多數(shù)社區(qū)獲得性MRSA對(duì)克林霉素敏感， 雖然最近有對(duì)其耐藥的報(bào)道， 但還是可以在臨床上應(yīng)用的。 ?有研究表明四環(huán)素、 復(fù)方新諾明及氯潔霉素對(duì)由CA-MRSA感染引起的皮膚軟組織感染有一定作用。但是CA-MRSA可以被誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)氯潔霉素的耐藥， 所以應(yīng)該嚴(yán)格應(yīng)用氯潔霉素。 治療-藥物選擇 ?萬古霉素、 氯林可霉素、 利奈唑胺是治療M治療-藥物選擇 ?萬古霉素是治療MRSA菌血癥的一線藥物， 在萬古霉素的應(yīng)用劑量方面， 在患有嚴(yán)重侵襲性疾病患兒中， 推薦劑量為 15mg/ （kgdose），q6h。 ?但是近年來其療效遭到質(zhì)疑， 一項(xiàng)有關(guān)萬古霉素對(duì)兒童患者M(jìn)RSA菌血癥療效的研究： 研究對(duì)象是一

13、所大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)中 2005-08-012007-05-31期間用萬古霉素治療超過5d的MRSA菌血癥兒童患者。患兒年齡為1周至16歲， 平均年齡（31.45.8）個(gè)月。研究結(jié)果：3 例（13.6%）在住院期間死亡， 9 例（40.9%） 在接受萬古霉素治療下菌血癥超過7d， 2例 （9.1%）在接受萬古霉素治療完成后又在30d后出現(xiàn)了再次感染。其中， 死亡3例均為早產(chǎn)兒。 治療-藥物選擇 ?萬古霉素是治療MRSA菌血癥的一線藥物， 治療-藥物選擇 ?即使在正確的抗生素使用下， 侵入性金葡菌的高發(fā)病率仍將導(dǎo)致膿毒性休克及深部組織感染。MRSA感染很難治療， 有很高的病死率。 ?新的抗生素如利奈唑

14、胺、 達(dá)托霉素、 奎奴普丁/達(dá)福普丁被引入臨床應(yīng)用， 但并沒有減少M(fèi)RSA的感染率。 治療-藥物選擇 ?即使在正確的抗生素使用下， 侵入性金葡菌的治療-新的治療方法 ?新的治療方法（如免疫治療） 開始成為研究熱點(diǎn)。 ?以疫苗或治療性抗體為基礎(chǔ)的免疫療法可能會(huì)給MRSA治療帶來新進(jìn)展。一些動(dòng)物試驗(yàn)表明了針對(duì)金黃色葡萄球菌疫苗或免疫治療的有效性。 治療-新的治療方法 ?新的治療方法（如免疫治療） 開始成為研治療-新的治療方法 ?靜脈注射免疫球蛋白對(duì)MRSA/MSSA引起的嚴(yán)重膿毒癥的臨床療效表明， 抗體在葡萄球菌感染的控制方面發(fā)揮了重要作用。 ?有效的免疫治療能夠阻斷細(xì)菌黏附， 促進(jìn)噬菌細(xì)胞的殺傷

15、力或中和毒素， 其中靶位選擇非常重要。目前的免疫療法研究主要針對(duì)金葡菌的表面成分， 如細(xì)胞壁黏附素、磷壁酸、 莢膜、 菌膜成分如PIA/PNAG （間苯二甲酸/花生凝集素）、 可溶性毒力決定簇如a-毒素、 殺白細(xì)胞素、 腸毒素。 治療-新的治療方法 ?靜脈注射免疫球蛋白對(duì)MRSA/MSSA治療-新的治療方法 ?雖然最近對(duì)葡萄球菌毒力機(jī)制及其識(shí)別靶位有了新的認(rèn)識(shí)， 但是保護(hù)性疫苗或被動(dòng)免疫治療的臨床試驗(yàn)尚未成功。最近的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)都失敗了， 還有許多問題有待解決， 疫苗或保護(hù)性抗體的發(fā)展面臨著挑戰(zhàn)。 治療-新的治療方法 ?雖然最近對(duì)葡萄球菌毒力機(jī)制及其識(shí)別靶位治療-新的治療方法 ?疫苗或保護(hù)性抗

16、體的發(fā)展面臨問題： ?1.定植的葡萄球菌是在進(jìn)化中的， 這就使得機(jī)體不能獲得全面的保護(hù)性免疫力。 ?2. 對(duì)于適應(yīng)性免疫， 尤其是抗葡萄球菌感染的抗體的重要性， 還沒有被完全地闡明。 ?3.葡萄球菌表達(dá)很多免疫逃避機(jī)制， 如產(chǎn)生免疫球蛋白結(jié)合蛋白， 免疫細(xì)胞溶解毒素 （如殺白細(xì)胞素）， 干擾補(bǔ)體活化的蛋白 （金葡菌補(bǔ)體抑制蛋白）， 趨化性抑制蛋白。 ?疫苗治療正處于臨床前期。目前還沒有一種疫苗或免疫療法可被應(yīng)用于嚴(yán)重金葡菌感染的臨床治療。 ?在不久的將來那種免疫策略可以最終發(fā)展成為有效的免疫療法， 尚待研究。 治療-新的治療方法 ?疫苗或保護(hù)性抗體的發(fā)展面臨問題： ?1預(yù)防 ?金葡菌可在無癥狀

17、者的鼻前庭及喉部定植， 這是引起臨床感染常見原因。 ?研究表明如果MRSA在1個(gè)以上的解剖部位定植， 則較難被清除。身體多部位攜帶MRSA將導(dǎo)致其長(zhǎng)期感染。所以， 當(dāng)檢測(cè)到MRSA時(shí)建議盡早清除。 ?有研究發(fā)現(xiàn)MRSA攜帶者將增加其所在家庭其他健康者成員皮膚感染的危險(xiǎn)性。這提示對(duì)MRSA攜帶者或感染者必須重視手衛(wèi)生措施或其他防止MRSA傳播的措施。在歐洲一項(xiàng)關(guān)于MRSA的流行調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，加強(qiáng)手衛(wèi)生及對(duì)MRSA感染人群的隔離能夠降低MRSA的感染流行。 ?因?yàn)镸RSA很容易在醫(yī)院內(nèi)傳播， 所以加強(qiáng)隔離防范可以阻止更廣泛的醫(yī)院內(nèi)傳播。前鼻孔和手部是金葡菌寄生的重要部位， 所以應(yīng)該成為消毒隔離的重點(diǎn)部位。 ?有研究表明次氯酸鈉可以用于控制金葡菌的定植。 預(yù)防 ?金葡菌可在無癥狀者的鼻前庭及喉部定植， 這是引起臨床預(yù)防 ?加強(qiáng)耐藥菌監(jiān)測(cè)， 了解MRSA分布特點(diǎn)， 對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)M