1、各類抗菌藥物的特點及臨床合理應(yīng)用 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染控制中心徐 秀 華一、內(nèi)酰胺類抗生素 內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細(xì)菌的耐藥性的問題也日益嚴(yán)重。 1青霉素類本類藥物是由青霉菌分泌物中分離而得的殺菌劑。青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和芐星青霉素（長效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特點：窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；不耐酸、不耐-內(nèi)酰胺酶，

2、金黃色葡萄球菌（下稱金葡菌）和表皮葡萄球菌（下稱表葡菌）對其普遍耐藥；1青霉素類腎小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競爭而延緩其排泄；變態(tài)反應(yīng)反生率高，用藥前必須作過敏原皮試；青霉素可肌注或靜脈給藥，芐星青霉素僅供肌注。表 耐酶青霉素類藥物間比較苯唑(Oxacillin, P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)雙氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白結(jié)合率(%)93949597血濃度(mg/l)16.7181823組織濃度較高者體液(除外腹水、痰、胎盤)胸水、骨、關(guān)節(jié)、胎盤、乳汁均

3、衡骨、關(guān)節(jié)、胎盤廣譜青霉素1）氨芐青霉素類：包括氨芐青霉素（Ampicillin）和羥氨芐青霉素（阿莫西林, Amoxycillin）的特點：廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥；抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素呋芐青霉素替卡西林羧芐青霉素。因為羧芐青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時可能加重心衰或引起低鉀血癥；替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達(dá)血藥濃度的30%50%；氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用。哌拉西林與

4、替卡西林的比較 表 哌拉西林與替卡西林的比較替卡西林（羧噻吩青霉素納）哌拉西林（氧哌嗪青霉素）抗菌活性羧芐青霉素替代藥，對G比羧芐強(qiáng)數(shù)倍（對銅綠假單胞菌強(qiáng)24倍）抗菌譜與抗菌作用比替卡西林廣和強(qiáng)指征主要用于銅綠假單胞菌及敏感的G菌感染對G+、G、厭氧菌均有效包括銅綠、腸桿菌科、沙雷菌有強(qiáng)活性血藥濃度靜注3g達(dá)239mg/L靜注1g達(dá)142mg/L組織濃度胸水（3060%）csf（30%）膽汁為血濃度數(shù)倍膽汁（467mg/L）前列腺(71.5mg/L)csf（32%），皮下=血濃度蛋白結(jié)合率5060%1722%酶聯(lián)合制劑特美?。ㄌ婵?克拉維酸）他唑西林（哌拉+他唑巴坦）青霉素類藥物的共同特點：繁

5、殖期殺菌劑：對生長旺盛的細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的交叉聯(lián)結(jié)有較好的抑制作用，而對靜止期細(xì)菌幾天抑制作用。因此，一般不宜與抑菌劑合用。因為其作用機(jī)制在于抑制敏感菌細(xì)胞壁的合成，而人類的細(xì)菌無細(xì)胞壁；故對人類的毒副反應(yīng)小。其殺菌作用與組織中藥物濃度有關(guān)，因此必要時可適當(dāng)?shù)卦黾佑盟巹┝亢?或給藥次數(shù)。較易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克；為避免藥物引起的變態(tài)反應(yīng)，用藥前應(yīng)常規(guī)做皮試（除了少數(shù)經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)可免做皮試的口服青霉素制劑外）。易被-內(nèi)酰胺酶所水解、滅活。臨床常用青霉素類藥物的抗菌活性 。2頭孢菌素類頭孢菌素類（Cephalisporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合

6、成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比，具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對不同細(xì)菌其抗菌活性均有差異 。頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G菌金葡萄G菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒+第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特+第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑+第四代頭孢匹羅、頭孢吡

7、肟、頭孢克定+第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉第一代頭孢為廣。對耐藥葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于第一次，但對革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，不僅對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用良好；對細(xì)菌產(chǎn)的-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于G桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。 表 頭孢西丁與頭孢美唑的比較頭孢西丁頭孢美唑?qū)π柩?/p>

8、菌+對脆弱類桿菌+對其他厭氧菌+對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定肌注1g22.5mg/l90.1mg/l靜推1g124.8mg/l354.5mg/l入CSF+第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素的主要特點是對各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的作用突出、毒性低、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。第三代頭孢菌素特點見表2-6。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細(xì)菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。嚴(yán)重感染時用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對不動桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松（頭孢三嗪，cef

9、triaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢三嗪CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ靜注1g后血藥高峰濃度（mg/L） 102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%） 10-179535-4590抗腸桿菌科+抗銅綠假單胞菌+抗G+菌*+厭氧菌+排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇影響菌群+出血傾向+對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐頭孢

10、唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進(jìn)人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對銅綠假單胞菌作用更強(qiáng)，半衰期達(dá)4.5小時。第四代頭孢菌素 與第三代頭孢比較，以上藥物對廣譜-內(nèi)酰胺酶和部分超廣譜酶穩(wěn)定，與酶親和力低（尤以AmpC酶），對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力強(qiáng)，并對青霉素結(jié)合蛋白親和力更強(qiáng)，作用快。與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥，毒副反應(yīng)少。 各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代二代三代四代各代口服頭孢菌素用法與劑量 藥 名用 法（g）第一代頭孢氨芐（Cefalexin）0.250.5 每日4次頭孢拉定（Cef

11、radine）0.250.5 每日3-4次頭孢羥氨芐（Cefadroxil）0.51 每12h 1次頭孢曲嗪（Cefatrizine）0.250.5 每日2-4次第二代頭孢克羅（Cephaclor）0.250.5 每日2-3次頭孢丙烯（Cefprozil）0.250.5 每12h 1次頭孢呋辛酯（Cefuroxime axetil）0.250.5 每12h 1次頭孢替安酯（Cefotiam hexetil）0.20.4 每日3次氯碳頭孢（Loracarbef）0.20.4 每12h 1次第三代頭孢克肟（cefixime）0.2 每12h 1次頭孢特侖酶（Cefteram pivoxil）0.1

12、0.2 每日3次頭孢他美酯（Cefetamet pivoxil）0.51.0 每12h 1次頭孢噻騰（Ceftibuten）0.4 每12h 1次頭孢地尼（Cefdinir）0.10.2 每日3次頭孢泊肟酯（Cefpodoxime proxetil）0.20.4 每12h 1次頭孢地妥侖酯（Cefditoren pivoxil）0.10.2 每日3次氧頭孢烯類氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam, latamoxef, 噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，但對G+菌有較強(qiáng)作用，且對各種厭氧菌具強(qiáng)的抗菌作用；對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久

13、，可透入腦脊液。拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。氟氧頭孢對金葡菌、鏈球菌屬的作用與頭孢唑啉相仿，對腸桿菌科細(xì)菌的作用與拉氧頭孢相似，對耐甲氧西林金葡菌、流感桿菌和脆弱類桿菌有高效。血藥濃度高，為拉氧頭孢的1.5倍。腎毒性比頭孢唑啉低，對凝血功能影響小，用于健康志愿者未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)或生物化學(xué)的異常。單環(huán)菌素類（單環(huán)-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬

14、、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強(qiáng)的抗菌活性。與其它抗生素比較，對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。-內(nèi)酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復(fù)合抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強(qiáng)，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護(hù)-內(nèi)

15、酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴(kuò)大抗菌譜和增強(qiáng)抗菌活性的作用 各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較氨芐西林-舒巴坦阿莫西林-克拉維酸替卡西林-克拉維酸頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦商品名優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星兩者含量比例2:12:130:1/30:21:18:1腸桿菌科+銅綠、沙雷菌+不動桿菌+嗜麥芽窄食單胞菌+腸球菌+中樞感染+常用藥物誘酶能力大小對酶誘導(dǎo)力青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉 烯 類內(nèi)酰胺 酶抑制 劑替卡西林哌拉西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢西丁頭孢三嗪頭孢他定頭孢哌酮亞胺培南克拉維酸舒巴坦他唑巴坦具有高度誘導(dǎo)性 輕 中 重各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較氨芐西林舒巴坦阿莫西林克拉維酸替

16、卡西林克拉維酸頭孢哌酮舒巴坦哌拉西林他唑巴坦商品名優(yōu)力新力白丁特美丁舒普深特治星腸桿菌科 綠膿、沙雷菌 不動桿菌腸球菌嗜麥芽窄食單胞菌中樞感染19961998年國內(nèi)外頭孢菌素類不良反應(yīng)事例藥名變態(tài)反應(yīng)腎臟系統(tǒng)血液系統(tǒng)消化系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)死亡其它合計例數(shù)百分比頭孢拉定88222119629.1頭孢唑啉3391251416519.7頭孢哌酮1934161126420.3頭孢氨芐15146267.88頭孢噻肟20112247.27頭孢三嗪162411247.27頭孢他啶1042164.85頭孢呋辛3141.21頭孢克洛230.91頭孢唑肟2130.91拉氧頭孢2120.61頭孢羥氨芐1210.30頭孢地嗪110.30頭孢甲肟110.3014種131130271195512330碳青霉烯類進(jìn)入臨床應(yīng)用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點：抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌作用。亞胺培南可被腎去氫肽酶-所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時也降低其腎毒性。美洛培南可單獨應(yīng)用于臨床。較易引起二重感染。適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產(chǎn)