抗癲癇藥和抗驚厥藥

Antiepilepticandanticonvulsivedrugs藥學(xué)院藥理學(xué)教研室張小毅TEL:3029101;E-MAIL:xiaoyi@學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握苯妥英鈉的藥理作用、用途和不良反應(yīng)。2.熟悉卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、地西泮、丙戊酸鈉的主要作用和用途。3.熟悉硫酸鎂藥理作用和臨床應(yīng)用。第一節(jié)抗癲癇藥

Anti-epilepsyDrugs一、癲癇（epilepsy）

一類慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)表現(xiàn)突然發(fā)作性的，短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)和植物神經(jīng)功能異常，可伴有腦電圖改變。

特征發(fā)作時(shí)大腦局部病灶神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并向周圍組織擴(kuò)散，出現(xiàn)短暫的大腦功能失調(diào)2.全身性發(fā)作（Generalized）：小發(fā)作（失神發(fā)作）

短暫的意識(shí)喪失，與

T-Ca2+通道有關(guān)，<30s肌陣攣性發(fā)作肌群短暫休克樣抽動(dòng)大發(fā)作

強(qiáng)直、陣攣性發(fā)作并伴意識(shí)障礙。3-5min癲癇持續(xù)狀態(tài)

大發(fā)作不緩解，反復(fù)抽搐、持續(xù)昏迷狀態(tài)小發(fā)作EEG大發(fā)作EEG三、發(fā)病機(jī)制遺傳、感染、損傷、腫瘤腦發(fā)生局部病變病變部位神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散癲癇的發(fā)生四、治療策略

1、抑制癲癇灶突發(fā)的異常的放電

2、阻止異常放電往皮層周圍擴(kuò)散

藥物治療目的：減少或防止發(fā)作。病灶藥物五、常用抗癲癇藥常用藥物：

苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸鈉、地西泮。藥理作用1.膜穩(wěn)定作用：降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，降低興奮性，阻止放電的擴(kuò)散。（1）阻斷Na+通道，Na+內(nèi)流↓；（2）阻斷Ca2+通道(L、N型），Ca2+內(nèi)流↓；2.在抗癲癇的同時(shí)，并不引起中樞的廣泛抑制，不出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用，不會(huì)影響患者的正常工作和生活。臨床應(yīng)用

1.抗癲癇：大發(fā)作和局限性發(fā)作首選，對(duì)小發(fā)作無(wú)效且可誘發(fā)之。

2.治療外周神經(jīng)痛：包括三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛等。

3.抗心律失常：用于室性心律失常的治療。體內(nèi)過(guò)程苯妥英鈉生物轉(zhuǎn)化個(gè)體差異大代謝型排泄游離型藥物<10μg/ml體循環(huán)結(jié)合型藥物（85~90%）分布作用部位肝臟體外血管外呈強(qiáng)堿性刺激性大不宜肌注口服吸收慢且不規(guī)則＜5%易通過(guò)血腦屏障一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2約20h>10μg/ml零~60h不良反應(yīng)

01020304050ug/ml有效眼球震顫共濟(jì)失調(diào)精神錯(cuò)亂昏睡昏迷

20304050ug/ml有效眼球震顫共濟(jì)失調(diào)精神錯(cuò)亂昏睡昏迷2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)：不良反應(yīng)3.慢性毒性反應(yīng)：

（1）牙齦增生：多見于青少年，與刺激膠原組織增生有關(guān)，停藥3～6月自行恢復(fù)；

（2）維生素D缺乏：加速VitD代謝，引起低鈣血癥、軟骨癥、佝僂病等；

（3）巨幼紅細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶；防治：甲酰四氫葉酸；

（4）其他：男性乳房增大、女性多毛、淋巴結(jié)腫大。不良反應(yīng)3.慢性毒性反應(yīng)：

（1）牙齦增生：多見于青少年，與刺激膠原組織增生有關(guān)，停藥3～6月自行恢復(fù)；

（2）維生素D缺乏：加速VitD代謝，引起低鈣血癥、軟骨癥、佝僂病等；

（3）巨幼紅細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶；防治：甲酰四氫葉酸；

（4）其他：男性乳房增大、女性多毛、淋巴結(jié)腫大。不良反應(yīng)4.過(guò)敏反應(yīng)：皮膚瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血細(xì)胞和血小板減少、再障以及肝臟損害等。5.致畸反應(yīng)：胎兒妥因綜合征。苯巴比妥（phenobarbital）作用：抑制病灶的異常放電；抑制異常放電的擴(kuò)散。

1.與GABA受體結(jié)合，增加GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，膜超極化，膜興奮性下降。

2.阻斷突觸前膜Ca2+攝取,遞質(zhì)的釋放減少。

3.較高濃度阻斷Na+、Ca2+(L、N)通道。苯巴比妥應(yīng)用：

1.廣譜，主要用于治療大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)部分性發(fā)作也有效。

2.中樞抑制作用明顯，不作首選藥。乙琥胺（ethosuximide）

1.防治小發(fā)作的首選藥。機(jī)制：選擇性抑制T型Ca2+通道。2.不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)，CNS癥狀。偶見骨髓抑制，應(yīng)定期查血象。丙戊酸鈉sodiumvalproate臨床應(yīng)用：廣譜抗癲癇藥

1.治療大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

2.對(duì)各型癲癇均有不同程度的療效。

對(duì)小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺，因肝毒性不作首選。

對(duì)大發(fā)作不如苯妥英鈉。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作與卡馬西平相似。藥理作用不抑制病灶放電，阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。

1.抑制電壓依賴性Na+通道；

2.抑制GABA代謝的酶；GABA轉(zhuǎn)氨酶琥珀酸半醛琥珀酸半醛脫氨酶琥珀酸琥珀酸半醛還原酶γ-羥基丁酸鹽--丙戊酸鈉丙戊酸鈉GABA苯二氮卓類

◎

地西泮：是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。

靜脈注射見效快，但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（lmg／分）。

◎硝西泮：對(duì)肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。

◎氯硝西泮：對(duì)各型癲癇都有效，尤以對(duì)失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳。※抗癲癇藥物應(yīng)用原則:1.據(jù)發(fā)作類型選藥：大--苯妥英納；小-乙琥胺運(yùn)動(dòng)－卡馬西平；持續(xù)－iv安定2.劑量：初期：一種藥?？刂瓢Y狀：維持量必須換藥時(shí)--過(guò)渡用藥法

療程：完全不發(fā)作2-3年后再于6個(gè)月--1年內(nèi)漸停3.長(zhǎng)期用藥時(shí)：定期檢查血象、肝功等。第二節(jié)抗驚厥藥

AnticonvulsantDrugs

驚厥（eclampsia）：各種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。臨床常用藥物：

硫酸鎂（magnesiumsulfate）、苯巴比妥地西泮、水合氯醛1.口服：瀉下、利膽作用2.

外用熱敷：消炎去腫3.注射：中樞抑制、骨骼肌松弛和降壓作用緩解子癇、破傷風(fēng)等驚厥也常用與高血壓危象。Mg2+特異地競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca