無菌醫(yī)療器械加工技術

一、基本概念1、無菌：產(chǎn)品上無存活微生物的狀態(tài)

2、無菌加工：在受控的環(huán)境中進行產(chǎn)品的無菌制備及產(chǎn)品的無菌灌裝。該環(huán)境的空氣供應、材料、設備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。

二、什么是無菌“無菌”的理論定義完全無生物存在絕對條件“無菌”的實際定義經(jīng)生長和繁殖證明無生物普遍接受的標準是，微生物存活的概率達到10-6，即保證一百萬個已無菌產(chǎn)品中中存活的微生物數(shù)低于一。FDA在“最終滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行”文件中要求：將產(chǎn)品中的污染菌降至一個菌以下，并在此基礎上使產(chǎn)品的無菌安全系數(shù)再增加六個對數(shù)單位USP、歐洲藥典、BP及中國藥典現(xiàn)行版：所采用的工藝和監(jiān)控措施應能確保無菌保證水平小于10-6某產(chǎn)品批量為1萬瓶，10ml安瓿，每瓶1000個孢子，D121=1分鐘，不同滅菌時間下的結果？滅菌時間每批孢子總數(shù)污染品概率每瓶孢子數(shù)每瓶中存活概率0

103×104=107

103

1

106

102

2

105

101

3

104

整批污染100=1產(chǎn)品為污染品4103十分之一10-1十分之一5102百分之一10-2百分之一6101千分之一10-3千分之一7100=1萬分之一10-4萬分之一810-1十萬分之一10-5十萬分之一910-2百萬分之一10-6百萬分之一滅菌3分鐘，從批看，所有產(chǎn)品有菌，100%污染。從每一瓶看，有1個菌，二者等同；滅菌4分鐘，從批看，批產(chǎn)品孢子總數(shù)為1000個，有一瓶應是無菌的，污染概率10-1。從每瓶看，也是10-1。滅菌6分鐘時，從整批看，還有10個菌，分布在10瓶中，污染品為10，因批量為一萬，污染概率為千分之一。從每瓶看，二者等同；滅菌8分鐘時，從整批看，根據(jù)計算還有十分之一個菌，分布在一萬瓶中，污染概率為十萬分之一。從每瓶看，二者等同；“每批產(chǎn)品中，污染品的數(shù)量不得超過一百萬分之一”或“一瓶產(chǎn)品中微生物存活的概率低于百萬分之一”，這二種提法只是無菌合格標準的不同表述方式。三、無菌產(chǎn)品和制造工藝分類無菌產(chǎn)品的分類：最終滅菌產(chǎn)品：采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品非最終滅菌產(chǎn)品：部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品無菌制造工藝分類：最終滅菌工藝：先將產(chǎn)品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進行滅菌處理（通常使用熱力學滅菌或輻射滅菌）。無菌生產(chǎn)工藝：藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進行滅菌處理。四、無菌（最終滅菌）醫(yī)療器械標準體系和基本要求

器械標識“無菌”的通用要求標示“無菌”醫(yī)療器械的要求第1部分：最終滅菌醫(yī)療器械的要求(YY0615.1-2007)標示“無菌”醫(yī)療器械的要求第2部分：無菌加工醫(yī)療器械的要求(YY0615.2-2007)五、產(chǎn)品無菌性形成的基本原則

隨著產(chǎn)品的品種及工藝的開發(fā)，可最終滅菌產(chǎn)品首選的辦法是最終滅菌，保證產(chǎn)品的無菌特性；當滅菌可能會造成副產(chǎn)物等問題時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行；非最終滅菌無菌灌裝工藝的基本特征是：低安全+高成本，應盡可能避免采用；不得以化學的硬指標來壓無菌的軟指標；無菌產(chǎn)品必須達到規(guī)定的無菌保證水平。

六、最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)

廠房設計

﹡避免多余的進口潔凈區(qū)域

﹡潔凈區(qū)內所有暴露的內表面應平整光滑、密封、無裂縫

﹡不應有難清潔的部位，貨架、柜子、設備及門應盡可能便于清潔

﹡無移動門

﹡管道系統(tǒng)：

﹡水池和排水：機器設備或水池與地漏不應直接相連。潔凈區(qū)內的地漏應設水封，防止倒流。環(huán)境衛(wèi)生潔凈區(qū)

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監(jiān)測微生物污染

﹡稀釋、儲存和加滿熏蒸監(jiān)測

﹡微生物和微粒人員戶外便裝與級區(qū)相適應

﹡D級區(qū)（10萬級）

-頭發(fā)、胡須和鞋子

﹡C級區(qū)（萬級）

-頭發(fā)、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無纖維脫落

﹡B級區(qū)（百級）

-口罩、手套衣服的清洗和更換人員潔凈區(qū)內人員數(shù)應盡可能少

﹡檢查和控制常規(guī)培訓

﹡生產(chǎn)

﹡衛(wèi)生

﹡微生物

﹡潔凈區(qū)以外的員工動物組織和微生物培養(yǎng)衛(wèi)生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品公用設施、設備送風：空調系統(tǒng)（HVAC）

﹡在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產(chǎn)生和供應

﹡氣流型式

﹡送風失常

﹡壓差的監(jiān)測和記錄傳送帶:除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得穿越百級或萬級區(qū)與更低級別潔凈區(qū)的隔離墻設備的有效滅菌保養(yǎng)與維修有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測水處理系統(tǒng)

廠房HVAC系統(tǒng)有效地阻止室外的污染侵入室內

(或有效地防止室內污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內的壓力等）

迅速有效地排除室內已經(jīng)發(fā)生的污染（主要涉及到室內的氣流組織）

控制污染源，減少污染發(fā)生量（主要涉及到發(fā)生污染的設備和進入的人與物的凈化）環(huán)境監(jiān)測

微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員物理要素懸浮粒子壓差換氣次數(shù)過濾器的完好性溫度/濕度生產(chǎn)加工將污染風險降至最低無不當?shù)奈镔|存在，如：活的微生物盡量減少活動

﹡操作人員的活動溫度/濕度水源和制水系統(tǒng)

﹡監(jiān)測

﹡記錄

﹡糾偏措施生產(chǎn)加工含菌量的測定

﹡原材料

﹡中間物料內包裝材料、材料和容器

﹡產(chǎn)生纖維

﹡清潔后無再次污染

﹡標明狀態(tài)

﹡在無菌區(qū)域內使用的物料都經(jīng)過滅菌氣體經(jīng)除菌過濾器過濾驗證

﹡新工藝

﹡再驗證：定期和變更之后生產(chǎn)加工時間間隔：內包裝材料、容器、設備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時間限度和經(jīng)驗證的儲存條件時間間隔：產(chǎn)品制備

﹡配制和滅菌

﹡時間應盡可能短

﹡每一種產(chǎn)品的最長制備時間產(chǎn)品的完成已驗證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時）滅菌滅菌方式的選擇濕熱滅菌是首選的滅菌方法按產(chǎn)品熱穩(wěn)定性差分為二種：過度殺滅法:熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品以殺滅微生物作為實現(xiàn)無菌的手段,

Fo>12

存活概率法:熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品,Fo>8

合格標準滅菌后產(chǎn)品均應至少達到百萬分之一的無菌保證水平。不能在100℃以上滅菌時，注意：強化環(huán)境控制，可能時灌裝環(huán)境達到（Ｂ＋Ａ）；對設備容器具滅菌；藥液除菌過濾；可能條件下采用巴氏消毒。滅菌驗證

﹡所有的工藝

﹡適用性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗證：每年或變更之后生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分

﹡標記

﹡滅菌指示帶熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度

﹡最冷點經(jīng)過驗證

﹡另一支獨立探頭：用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應分別設置

﹡指示劑監(jiān)控升溫階段

﹡每次裝載測定并記錄升溫時間冷卻階段

﹡無污染：任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應經(jīng)過滅菌或除菌處理

﹡容器泄漏裝載的所有部位：在規(guī)定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸；滅菌時間應從能保證所有被滅菌品都達到設定的滅菌溫度后才開始計算濕熱滅菌可被水潤濕的材料監(jiān)測滅菌溫度、時間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨立獨立的指示劑：嗜熱脂肪桿菌芽孢菌片排水和泄漏試驗：有排水口的需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)；滅菌工藝中包括抽真空操作，則應經(jīng)常對腔室作檢漏測試空氣排除 蒸汽的質量以及空透性干熱滅菌腔室內保持空氣循環(huán)和正壓過濾過的空氣：高效過濾器過濾，定期檢測完整性必須記錄滅菌溫度、時間和壓差生物指示劑：枯草桿菌黑色變種芽孢菌片去熱原

﹡驗證（用內毒素來做挑戰(zhàn)試驗）輻射滅菌適用于對熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌

﹡確認方法對物料的適合性

﹡不得采用紫外滅菌委托滅菌服務劑量測定：劑量指示劑確保產(chǎn)品本身所吸收的劑量放射劑量測定儀

﹡定量測定

﹡數(shù)量、位置和校驗生物指示劑：附加監(jiān)控手段變色指示片：防止混淆輻射滅菌批記錄驗證

﹡包裝的密度

﹡輻射劑量

﹡輻射時間

﹡包裝材質

﹡裝載方式

混料：已滅菌與未滅菌的物料劑量：預定的時間段環(huán)氧乙烷滅菌僅適用于無其它可行的滅菌方法時氣體對產(chǎn)品的影響排氣條件和時間（殘留降至規(guī)定的限度）直接作用于微生物細胞

﹡包裝材料的性質和數(shù)量對滅