關于糖尿病的口服降糖藥治療第1頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五

口服降糖藥物是糖尿病防治的重要組成部分。

臨床實踐證明:

單純飲食和運動療法僅對少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的。第2頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五口服降糖藥

1磺脲類藥物。

2雙胍類藥物。

3α-葡萄糖苷酶抑制劑。

4餐時血糖調(diào)節(jié)劑（列奈類藥物）。

5胰島素增敏劑。

6中藥。第3頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五

降糖藥物的發(fā)展史20世紀20年代胰島素50年代磺脲類50年代雙胍類70年代α-糖苷酶抑制劑80年代噻唑烷二酮衍生物90年代非磺脲類胰島素促分泌劑21世紀

DPPⅣ抑制劑

GLP-1類似物第4頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類降糖藥第5頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類藥物的歷史

1942年法國人Jambon發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺類藥物治療時發(fā)生嚴重的低血糖反應。

1955年，F(xiàn)anke和Fuchs報導一種磺胺衍生物對氨苯磺酰丁脲既有抗菌作用，又有降糖作用。

1956年，改變化學結(jié)構(gòu)，甲基代替苯環(huán)上的氨基，制成了第一代磺脲類藥物，甲磺丁脲（D860）。第6頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類藥物作用機制

1刺激胰島β細胞分泌胰島素。通過與胰島β細胞膜上磺脲類受體(SUR)結(jié)合,關閉KATP,細胞膜去極化,從而促使胰島素分泌。故降糖作用有賴于上存在相當數(shù)量有功能的胰島β細胞。

2胰外降糖作用如減少肝糖輸出，增加胰島素敏感性。改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對胰島素的敏感性。第7頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類藥物的作用機制SUR與?細胞胰島素受體結(jié)合后促進胰島素釋放。改善胰島素分泌的第一時相。時間胰島素601201800進食正常人胰島素分泌模式第一時相第二時相第8頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五糖尿病人的胰島素分泌模式時間(分）胰島素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病進食第9頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五適應癥主要應用于有一定胰島功能的2型糖尿病。第10頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類禁忌癥

11型糖尿病。

2糖尿病急性并發(fā)癥如DKA等。

3肝腎功能衰竭者。

4妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠。

5磺脲類藥物過敏者。

第11頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類藥物副作用

1低血糖反應特別是優(yōu)降糖。

2其他（1）過敏反應。（2）血液系統(tǒng)表現(xiàn)如白細胞減少。（3）肝功損害。(4)胃腸道反應。第12頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五常用磺脲類藥物及特點第一代甲磺丙脲（D860）與氯磺丙脲，降糖作用弱且副作用多，已基本淘汰。第13頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五第二代磺脲類

1優(yōu)降糖格列本脲特點：（1）降糖作用強大持久。（2）易引起低血糖。故60歲以上的老年人慎用。劑量與用法:2.5mg*100,最大量15mg/d。第14頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五2格列吡嗪商品名迪沙片、美吡達等。特點：（1）降糖作用強，僅次于優(yōu)降糖。（2）吸收迅速，起效快。（3）低血糖發(fā)生率較低。（4）具有抑制血小板聚集，降血脂作用。劑量與用法：最大量30mg/d,2-3次服用第15頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五3糖適平格列喹酮特點：

(1)降糖作用弱，半衰期短，低血糖發(fā)生率低。（2）95%從肝臟代謝，5%從腎臟代謝，是糖尿病腎病的首選口服降糖藥。劑量與用法：30mg/片，最大量180mg/d，分三次服用。第16頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五4達美康格列奇特特點：（1）降糖作用緩和，低血糖發(fā)生率低，適用于老年人。（2）半衰期較長，屬中長效。（3）具有抑制血小板聚集，降低血粘度，降血脂作用。劑量與用法：80mg/片，最大量320mg/d,分2-3次服用。第17頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五第三代磺脲類藥物主要是格列美脲，2mg/片，最大量8mg/片。與第二代相比有以下特點：

1除刺激胰島分泌胰島素外，胰外降糖作用明顯增強，如增強胰島素敏感性。

2降糖作用強，長效，每日一次口服即可，方便。第18頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五磺脲類藥物應用的注意事項

1一般不同時應用2種以上磺脲類藥物。

2當一種藥物達最大量時，不應再增加劑量。

3一般選藥原則（1）糖尿病腎病首選糖適平。（2）老年人最好選用作用緩和的藥物。（3）經(jīng)濟條件差，年齡<60歲，且肝腎功能正常者，可應用優(yōu)降糖，效強價廉。（4）其他情況選用任意一種均可。第19頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五雙胍類降糖藥第20頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五雙胍類藥物的歷史1918年：科學家從FrenchLilac中提取了胍類物質(zhì)，但因為肝毒性太大而無法在臨床使用。

1920~1950：許多的胍類衍生物相繼被合成出來，先后開發(fā)了苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍，但因恰逢胰島素的出現(xiàn)，影響了雙胍類制劑的應用。

1957年：二甲雙胍首次在臨床上使用，人類與糖尿病抗爭的歷史翻開了嶄新的一頁。第21頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五雙胍類藥物的歷史1968年：美國大學聯(lián)合糖尿病研究計劃（UGDP）：雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年：苯乙雙胍因為與乳酸酸中毒有關而在美國被撤離市場。1995年：經(jīng)重新評價后，二甲雙胍在美國批準上市。1998年：英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低2型糖尿病并發(fā)癥及死亡率。第22頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五雙胍類藥物的歷史2004年：歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上兒童2型糖尿病的治療。2005年：IDF指南明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。

2007年：ADA指南：生活方式干預的同時應用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程。

經(jīng)過五十年的風雨洗禮后，二甲雙胍作為2型糖尿病的一線及全程用藥的卓越地位已為世人所矚目。

第23頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機理

1抑制腸道對葡萄糖的吸收。

2增加周圍組織對葡萄糖的利用。

3抑制糖異生和肝糖輸出。

4增加胰島素的敏感性。

5具有降血脂作用。第24頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五適應癥

12型糖尿病，特別適用于超重和肥胖者。

21型糖尿病胰島素治療的輔助治療。第25頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五禁忌癥

1肝腎功能不全。

2全身缺氧狀況，如呼吸衰竭，心衰等。

3糖尿病急性并發(fā)癥。

4妊娠和哺乳。

5嚴重的創(chuàng)傷和大手術。第26頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五副作用

1胃腸道反應。

2乳酸酸中毒。第27頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五常用雙胍類藥物

1二甲雙胍是目前國內(nèi)外唯一廣泛應用的雙胍類藥物。

0.25/片，最大量1.5/日，分三次服用。

2苯乙雙胍（降糖靈）胃腸道反應重，乳酸酸中毒發(fā)生率高，國外已淘汰。25mg/片，最大量150mg/d，分三次服用。

第28頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五α-葡萄糖苷酶抑制劑第29頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機理

α-葡萄糖苷酶抑制劑淀粉酶雙糖酶淀粉雙糖葡萄糖麥芽糖異麥芽糖

抑制抑制第30頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機理α-糖苷酶抑制劑的作用部位在小腸上段，它通過可逆性地抑制腸系膜刷狀緣的α-糖苷酶，延緩α-糖苷酶將多糖（如淀粉、寡糖等）分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，降低餐后血糖。第31頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五常用藥物

1阿卡波糖：拜糖平和卡博平，50mg/片，最大量300mg/d，分3次服用，與第1口飯嚼服。主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程。

2伏格列波糖和米格列醇：選擇性地抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶），使雙糖分解為單糖的過程受阻。倍欣：日本產(chǎn)0.2mg/片，最大量0.6mg/d。第32頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五適應癥

12型糖尿病，特別適用于超重和肥胖者。

21型糖尿病胰島素治療的輔助治療。

3IGT患者。

第33頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五禁忌癥

1嚴重的胃腸道疾病及胃腸功能紊亂。

2妊娠及哺乳。第34頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五副作用主要是胃腸道反應，原因：未被分解的碳水化合物被細菌分解產(chǎn)氣。故從小劑量開始逐漸增加劑量，以減少副作用。第35頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五餐時血糖調(diào)節(jié)劑（列奈類藥物）第36頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機理與磺脲類藥物一樣，主要是刺激胰島細胞分泌胰島素，但作用位點不同。故其適應癥與禁忌癥基本同磺脲類藥物。第37頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五該類藥物的特點

1作用快、排泄快，半衰期短，模擬生理性的餐后胰島素分泌。

2低血糖發(fā)生率很低。

392%膽道排泄，糖尿病腎病可首選。

4服藥方便，進餐服藥，靈活方便。第38頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五常用藥物

1瑞格列奈諾合龍（丹麥諾和諾德）：0.5mg/片；1mg/片；2mg/片。孚來迪（國產(chǎn)）：0.5mg/片。

2那格列奈30mg/片；60mg/片第39頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類或格列喹酮類第40頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機制胰島素抵抗:是2型糖尿病患者的主要發(fā)病機制，特別是肥胖和超重者尤為明顯。胰島素增敏劑:TZD是第一個針對胰島素抵抗而發(fā)明的藥物。

第41頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機制

降糖機制：TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γPPARγ，TZD與受體結(jié)合后形成活化復合物，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。改善脂質(zhì)代謝：降低TG、FFA、LDL-C、、VLDL-C和升高HDL-C，主要機制為抑制肝臟合成TG和促進外周組織清除TG。第42頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五作用機制抗氧化作用：抑制脂質(zhì)過氧化，防止LDL的氧化修飾，降低過氧化脂質(zhì)形成。降血壓作用：降低胰島素抵抗性和高胰島素血癥，可能對胰島素抵抗綜合征高血壓的發(fā)生有治療作用。防治大血管病變：除以上調(diào)脂、抗氧化、降血壓作用外，尚發(fā)現(xiàn)可抑制血管平滑肌細胞生長和內(nèi)膜增殖，因而可能有益于防止動脈粥樣硬化和大血管病變。第43頁，共50頁，2022年，5月20日，16點7分，星期五常用藥物：

1羅格列酮：進口：法國施維亞藥廠文迪亞，國內(nèi)：有多家藥廠生產(chǎn)劑型：2mg/片；4mg/片每日一次。

2吡格列酮國內(nèi)外多家藥廠生產(chǎn)

15mg/片；30mg/片。每日一次。第44