肝功能衰竭(shuāijié)的處理

現狀和思考

上海交通大學醫(yī)學院附屬(fùshǔ)瑞金醫(yī)院感染科謝青第一頁，共二十九頁。肝功能衰竭(shuāijié)

肝功能衰竭(shuāijié)

肝細胞大量(dàliàng)壞死一組臨床綜合征黃疸凝血障礙腹水肝性腦病其他并發(fā)癥有效肝細胞數量減少第二頁，共二十九頁。肝功能衰竭的現代(xiàndài)處理二種情況:既往無肝病病史，由于肝細胞大量壞死最終導致肝功能衰竭（ALF，

SALF）慢性肝病基礎(jīchǔ)上受到各種誘因導致肝功能衰竭，最終引發(fā)多器官衰竭（AOCLF，CLF）關鍵(guānjiàn)肝衰竭的早期診治預防、識別和早處理并發(fā)癥避免多器官衰竭提高生存率肝功能衰竭第三頁，共二十九頁。肝衰竭(shuāijié)處理面臨的現狀診斷標準與國際上有差距診斷缺乏統(tǒng)一標準國內大多單位診斷命名仍以“重型肝炎”為主引起肝衰竭的病因、疾病分型各國不一有些治療(zhìliáo)措施缺乏足夠的循證醫(yī)學證據除了凝血酶原時間(活動度)缺乏特異的重癥化預警指標難以把握肝移植的時機第四頁，共二十九頁。10203040504614127.75.94.62.61.40.90.84.8病例(bìnglì)數(%)撲熱息痛不明(bùmínɡ)原因藥物(yàowù)反應HBV自身免疫性疾病缺血性HAV肝豆狀核變性BCS孕婦其他病因1998年-2008年來自23個美國醫(yī)學中心的1400多例患者在歐美國家以藥物性占多數，而中國以HBV感染為主，但藥物引起的肝衰竭不應忽視！任何引起肝功能異常的因素都可成為肝衰竭的病因

第五頁，共二十九頁。我國肝功能衰竭(shuāijié)病因學特點

乙型肝炎最多見、慢性肝病基礎上合并肝炎病毒感染、多種病毒疊加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV）藥物因素應引起高度重視：抗癆藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥（治療皮膚病藥、骨關節(jié)藥、增生疾病藥、減肥藥等）感染：嚴重細菌和真菌感染導致敗血癥和膿毒血癥腫瘤化療或接受免疫抑制藥物后乙肝病毒再激活隨著認知和診斷技術(jìshù)的提高，自身免疫性肝炎檢出率逐漸提高年輕人：肝豆狀核變性等代謝性疾病各種手術后并發(fā)癥淋巴瘤接受化療(huàliáo)尤其是美羅華膽道感染,腹腔感染!!!第六頁，共二十九頁。2006-2008年瑞金醫(yī)院收治的252例肝功能衰竭患者(huànzhě)分析乙肝病毒感染（包括重疊感染）引起(yǐnqǐ)的肝功能衰竭占88.9%33%年齡(niánlíng)分布平均46歲86%第七頁，共二十九頁。肝衰竭(shuāijié)的處理引起肝衰竭的病因多種，一旦發(fā)生，后續(xù)(hòuxù)反應眾多，互為因果，形成惡性循壞，尤其出現并發(fā)癥者救治難度高，因此，對肝衰竭的治療應強調陣地前移，預防肝衰竭的發(fā)生以及并發(fā)癥的發(fā)生。由于肝衰竭是一組臨床綜合征，應強調綜合治療為基礎的多元化處理。內科(nèikē)綜合治療人工肝臟治療肝移植（補救治療）肝衰竭治療第八頁，共二十九頁。在肝功能衰竭處理(chǔlǐ)中需要注意的若干問題第九頁，共二十九頁。藥物性肝衰竭

應引起高度重視，有時候來勢非常兇猛，可以在短時間內發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭，出現肝性腦病、肝腎(ɡānshèn)綜合征等并發(fā)癥。即使做肝移植,預后也不非常樂觀,往往伴有腎衰竭有無特效解毒藥？N-乙酰半胱氨酸（NAC）血液凈化治療是否有效？一、有關病因(bìngyīn)治療的問題第十頁，共二十九頁。乙肝病毒相關(xiāngguān)的肝衰竭

特殊人群、受人關注、熱點和難點問題抗病毒治療仍存在不同觀點甚至爭論：

終末期肝病抗HBV究竟能起多大效能？？即使病毒檢測不出，但仍死于各種并發(fā)癥急性/亞急性肝衰竭的治療數據非常有限現有(xiànyǒu)資料大多涉及慢乙肝后肝硬化失代償/慢加急性肝衰竭對這一人群抗病毒治療的管理大多套用“慢乙肝”治療(zhìliáo)人群治療時機治療方案治療療程？？？？治療人群治療時機治療方案治療療程第十一頁，共二十九頁。應在常規(guī)綜合治療的基礎上早期使用抗病毒治療，如病情發(fā)展迅速或繼續(xù)加重，應及時行人工肝治療，仍不能控制，應及時作肝移植。指征：檢出病毒，立即治療；藥物：核苷（酸）類，有效安全；目標：挽救治療，防止惡化；療程：長期(chángqī)治療，甚至終生；策略：強效、聯合，預防耐藥；結局：減少移植，延長生命；HBV相關肝衰竭抗病毒治療的共識(ɡònɡshí)和原則第十二頁，共二十九頁。關于急性/亞急性HBV肝衰竭(shuāijié)的抗病毒治療對于此類病人是否需要抗病毒治療存在不同意見。有人認為此類病人存在對HBV免疫亢進，可自然清除病毒，加用抗病毒治療并不增強療效。但多數人認為HBV是發(fā)病的始動因素，過度免疫反應可引起強烈的免疫損傷。早期應用可抑制病毒復制，減輕免疫反應和損傷，改善肝細胞凋亡和壞死?？共《舅幬锏倪x擇:LAM,ETV，LDT,療程(liáochéng):直至HBsAg清除，OLTx者則不定LokASF,McMahonBJ.ChronichepatitisB.Hepatology,2007,45(2):507-539.

第十三頁，共二十九頁。治療LAM組（N=17）歷史對照組（N=20）P值肝性腦病發(fā)生率（%）3/17（17.6%）11/16（68.6%）P=0.005肝移植或死亡率（%）3/17（17.6%）16/20（80%）P=0.001早期應用抗病毒治療的綜合治療可明顯(míngxiǎn)減少肝性腦病、肝移植及降低病死率Tillmann等。其他核苷類藥物治療HBV相關肝功能衰竭的臨床研究(yánjiū)正在進行中。臨床實踐中發(fā)現，除了LAM以外，ETV和LDT同樣有效，為了爭取時間，選擇藥物時應考慮藥物的作用強度和起效時間?。?！第十四頁，共二十九頁。二、激素(jīsù)使用的問題腎上腺糖皮質激素在肝衰竭治療中的應用尚存在爭議，弊大于利對于急性肝衰竭早期，病情發(fā)展迅速的患者，為了抑制強烈的免疫反應和炎癥反應，制止其向中晚期轉化，可以慎選，但應掌握好用藥(yònɡyào)時機！中晚期病例（特別是亞急性型和慢性型），當屬禁忌

激素是一把雙刃劍:用得好可以救人,用得不當,可以送人!!

實際上，臨床醫(yī)生很難去把握好使用激素的時機，相反激素帶來的不良反應影響了其預后。感染是激素使用后最常見的并發(fā)癥，一旦發(fā)生感染可加重病情，更易發(fā)生多器官衰竭，導致死亡。應權衡利弊?。?！

第十五頁，共二十九頁。

三、并發(fā)癥的預防(yùfáng)和治療這是提高肝功能衰竭(shuāijié)存活率的有效保證繼發(fā)感染中樞神經系統(tǒng)：肝性腦病、腦水腫凝血功能障礙肝腎(ɡānshèn)綜合征代謝紊亂。。。。。

并發(fā)癥第十六頁，共二十九頁。

多器官全身衰竭（MOSF）：死亡的主要原因。感染是引起MOSF的最主要的觸發(fā)因素。

SIRS（全身炎癥反應綜合癥）表現為T>38oC，或<36oC，WBC>12x109/L或<4x109/L以及HR〉90bpmSIRS可以由感染引起，也可以無感染的情況下發(fā)生，由壞死的肝臟釋放(shìfàng)大量的炎性細胞因子引起。

SIRS是引起MOSF最主要的因素第十七頁，共二十九頁。出血(chūxiě)顱內高壓(gāoyā)感染(gǎnrǎn)多器官全身衰竭肝衰竭死亡原因：由于出血引起死亡的發(fā)生率從25%下降到<5%顱內高壓引起死亡的發(fā)生率已下降到20.25%最常見的死亡原因是MOSF（常常由敗血癥激發(fā)），可以加重出血，增加顱內高壓發(fā)生機會。第十八頁，共二十九頁。繼發(fā)感染的特點在肝硬化患者中感染發(fā)生率遠高于普通患者失代償性肝硬化患者并發(fā)感染高于代償性肝硬化患者原因(yuányīn)和機制：1.抗原提呈能力受損

2.補體C3、C4缺乏

3.巨噬細胞通過Fc-r受體介導抗體包裹的細菌清除能力障礙臨床表現不典型，部分僅有發(fā)熱及白細胞升高，肝壞死亦常出現此種現象，增加診斷困難性感染是導致病情重癥化的重要原因

第十九頁，共二十九頁。感染部位自發(fā)性細菌性腹膜炎:最常見膽道系統(tǒng)感染腸道感染呼吸道感染敗血癥各種醫(yī)療操作所致菌血癥只有(zhǐyǒu)50%-70%細菌培養(yǎng)陽性微生物類型社區(qū)獲得感染的病原菌:

60%：G-桿菌:大腸埃希菌常見

30-35%:G+球菌

5-10%：混合感染醫(yī)療(yīliáo)操作及濫用抗生素獲得的感染

60%:G+球菌

30-35%：G-桿菌常見致病菌：大腸埃希菌、金葡菌、糞場球菌、肺炎鏈球菌。15%：真菌感染：假絲酵母菌第二十頁，共二十九頁。繼發(fā)感染的治療(zhìliáo)和預防原則治療原則：選敏感藥物(yàowù)殺菌劑、足劑量避免肝損抗菌藥不放松對ALF及并發(fā)癥治療支持治療預防原則：無菌操作定期血、尿、痰細菌和真菌培養(yǎng)(péiyǎng)床旁胸片預防性抗細菌和抗真菌治療第二十一頁，共二十九頁。代謝(dàixiè)紊亂—低鈉的問題是預后不良的預測因子，尤其是反復不能糾正的低鈉血癥，還是肝移植的一個危險因子，低鈉血癥可影響大腦功能和誘發(fā)肝性腦病。血清鈉>120mmol/l，以限制水的攝入為主；血清鈉<120mmol/l，宜積極處理：最近一類名為Vaptans的新藥（托伐普坦）正被評估用于低鈉血癥的療效。機制是特異性拮抗精氨酸加壓素與腎小管上V2受體結合。短期使用可顯著提高腎臟排泄無溶質水的能力，從而改善(gǎishàn)低鈉血癥。不良反應：口渴。

在糾正低鈉血癥時應注意不宜過快過多補鈉，以防止腦實質脫髓鞘樣病變(bìngbiàn)，導致昏迷不醒。第二十二頁，共二十九頁。四、對人工(réngōng)肝和肝移植的定位

人工肝

治療(zhìliáo)目的：延長病人生存時間，促進殘存肝細胞迅速再生，肝功能逐漸改善，并過渡到完全恢復；病人在等待肝供體期間，可治療嚴重并發(fā)癥，渡過難關，以獲得肝移植機會。第二十三頁，共二十九頁。肝移植

肝移植是各類終末期肝病患者，包括急慢性肝功能衰竭(shuāijié)患者最后可能有效的治療措施。

對內科醫(yī)師來說，如何掌握肝移植的時機是一個關鍵。

第二十四頁，共二十九頁。

五、肝功能衰竭(shuāijié)的預后模型

藥物性肝功能衰竭：KCH模型、倫敦模型

KCH模型是目前預測藥物性肝功能衰竭的首選方法，尤其適用于醋氨酚導致的肝功能衰竭肝炎病毒相關(xiāngguān)肝功能衰竭：

MELD評分各種病因所致肝功能衰竭：

MELD評分優(yōu)于KCH模型改良的MELD評分：增加與預后相關的獨立危險因子，

MELD-Na評分、iMELD評分

第二十五頁，共二十九頁。評價肝功能衰竭預后(yùhòu)的生化指標甲胎蛋白苯丙酸A/卵泡抑素（F/A）肝細胞生成素G球蛋白、C反應(fǎnyìng)蛋白、可溶性CD163氨：>124umol/L：生存與否的界限，敏感度和特異度分別為78.6%和76.3%，準確率更達77.5%乳酸：KCH標準中加入血清乳酸水平可將其敏感度從76%提高至91%。改良的MELD評分：MMELD（MELD+CK18M30,M65)

血清生化指標與患者預后密切相關，可納入(nàrù)判斷肝衰竭預后標準中第二十六頁，共二十九頁。未來發(fā)展(fāzhǎn)方向肝功能衰竭的定義和