損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）——從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用從1950年代開始主導(dǎo)免疫學(xué)的是自己異己模型(Self-Nonselfmodel,SNS)，免疫系統(tǒng)通過識別“自己”與“非己”而決定是否啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答在1980年代末，Mф和DC（APC）借助模式識別受體“泛特異性”識別病原相關(guān)的分子模式（pathogenassociatedmoleculepattern,PAMP)，從而被激活，并啟動針對病原微生物等有害物質(zhì)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

免疫系統(tǒng)在非感染性炎癥（移植/腫瘤/自身免疫）中作用特點(diǎn)？固有免疫的識別機(jī)制

PollyMatzinger

抗原對機(jī)體是否為危險因素，以及APC的功能狀態(tài)，乃啟動特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵免疫應(yīng)答啟動機(jī)制損傷相關(guān)模式分子定義：DAMPs是指細(xì)胞損傷或激活后釋放的多種具有免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞內(nèi)分子。又稱為報警因子。器官損傷標(biāo)志物：ALTTnIVS.DAMPs：ATPST212

只要有1%的肝細(xì)胞被破壞，就可使血清酶增高一倍(一)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高會導(dǎo)致肝細(xì)胞不斷損傷，使病情惡化。

(二)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高導(dǎo)致肝臟代謝能力下降。

(三)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高導(dǎo)致肝臟解毒功能下降。

ALT：ATP：

研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞受損、應(yīng)激、缺氧等情況下會釋放大量ATP，引起炎癥復(fù)合體活化，從而觸發(fā)細(xì)胞因子的合成和釋放，啟動并進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)、激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致組織進(jìn)一步損傷。調(diào)節(jié)獲得性免疫的極化方向，對組織愈合、修復(fù)與異常重構(gòu)進(jìn)行調(diào)控。TnI：涉及心肌壞死ST2：涉及心肌重構(gòu)和間質(zhì)纖維化DAMPs在非感染性炎癥疾病的診斷、治療具有重要應(yīng)用前景！DAMPs調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)機(jī)制：（一）直接促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織損傷。（二）調(diào)節(jié)固有和獲得性免疫發(fā)展方向，影響炎癥反應(yīng)發(fā)展轉(zhuǎn)歸（三）誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向炎癥部位遷移。（四）增加炎性細(xì)胞粘附浸潤能力。一.高遷移率族蛋白B1(HMGB-1)

高遷移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1，HMGB-1）是一種分子量為30kDa的核蛋白，是普遍存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的染色體結(jié)合蛋白，具有類似細(xì)胞因子的作用，在無菌性損傷和外源性感染時釋放S100蛋白一組小分子量（10-20kDa）的酸性蛋白質(zhì)，于1965年從牛腦中分離的一個亞細(xì)胞片段，高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞以及垂體前葉細(xì)胞中，被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記蛋白。是腦內(nèi)主要和最具活性的成分。被認(rèn)為是中樞神經(jīng)特異性蛋白。二.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特異性蛋白（S100蛋白）

應(yīng)用：近年來將測定生物體液中S100蛋白濃度作為腦損傷的一種標(biāo)志物。在腫瘤（黑色素瘤）中表達(dá)升高。蛋白胞外生物學(xué)功能具有診斷價值的疾病研究S100A8/S100A9激活巨噬細(xì)胞抗微生物活性誘導(dǎo)CD11b的表達(dá)提高轉(zhuǎn)膜率白細(xì)胞遷移誘導(dǎo)凋亡感染類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎囊性纖維化病克羅恩病潰瘍性結(jié)腸炎糞便檢測腸道炎癥腎炎結(jié)締組織疾病青少年型皮肌炎S100A12上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子激活炎性細(xì)胞抗微生物活性感染類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎囊性纖維化病炎性腸病川崎病S100蛋白在其他疾病中的應(yīng)用三.HSP

病理狀態(tài)，參與炎癥及其調(diào)節(jié)過程，HSPs可直接刺激人單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞合成和釋放TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12等各種促炎因子，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生，釋放的炎性因子可作為第三信號調(diào)節(jié)T細(xì)胞或B細(xì)胞活化，從而激活/抑制獲得性免疫；HSPs也可直接作為T細(xì)胞表面TLRs，參與免疫調(diào)節(jié)。

非應(yīng)激狀態(tài)，HSPs調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、發(fā)育、分化和基因轉(zhuǎn)錄等過程，作為分子伴侶參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝。HSP90a與腫瘤HSP90a的分泌促進(jìn)了腫瘤的侵襲。阻斷HSP90a分泌能夠有效抑制腫瘤惡化。血漿HSP90a濃度與腫瘤惡化程度呈正相關(guān)。HSP90a與腫瘤尿酸鹽結(jié)晶（MSU）在關(guān)節(jié)及周圍組織沉淀聚集時便形成了痛風(fēng)

正常生理體液中尿酸溶解度為70ug/ml，哺乳動物體液中尿酸溶解度為60ug/ml,細(xì)胞漿中尿酸的濃度則高達(dá)4mg/ml。四.尿酸（Uricacid）

細(xì)胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損組織周圍環(huán)境中尿酸處于超飽和，尿酸結(jié)晶可作為內(nèi)源性DAMPs參與免疫調(diào)節(jié)，可以刺激DC成熟，提高CD8細(xì)胞免疫應(yīng)答能力，還可刺激DC產(chǎn)生IL-5，使T細(xì)胞向Th2分化，促使體液免疫。

激活Nod樣蛋白，活化巨噬細(xì)胞中的炎性小體，誘導(dǎo)caspase-1對IL-1β前體進(jìn)行切割，促進(jìn)IL-1β成熟和分泌。IL-1β又可以自分泌方式作用于巨噬細(xì)胞表面IL-1R受體，經(jīng)由NF-KB信號通路上調(diào)Il-1βmRNA表達(dá)，形成正反饋。持續(xù)活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶、氧自由基、趨化因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使關(guān)節(jié)處于高炎癥狀態(tài)。MSU刺激關(guān)節(jié)腔產(chǎn)生大量炎性因子機(jī)制IL-33與相關(guān)疾病研究IL-33緩解了心肌細(xì)胞的腫大和纖維化

IL-33reduceshypertrophyandfibrosisfollowingaorticbandingexceptin thosewithinterruptedST2signalingSanadaetal.J.Clin.Invest.2007ST2（生長刺激表達(dá)因子）ST2（生長刺激表達(dá)因子）六.細(xì)胞外基質(zhì)成分（透明質(zhì)酸）

微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，壞死組織釋放大量蛋白酶，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)迅速降解，積聚于組織間隙。這些降解的細(xì)胞外基質(zhì)可作為DAMP分子被抗原呈遞細(xì)胞識別，刺激炎癥反應(yīng)，參與組織損傷和修復(fù)。透明質(zhì)酸可通過TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs成熟，促進(jìn)炎性因子和趨化因子表達(dá)和釋放。高分子量透明質(zhì)酸降解后產(chǎn)生的小分子透明質(zhì)烷，可通過TLR2和/或TLR4信號通路參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復(fù)過程。HAcontributestolunginjuryresponsesinpatientswithALI/ARDS.ALI/ARDS.Anapproximatelysix-foldincreaseinBALFHAlevelshasbeennotedinARDSpatientsascomparedtocontrolsubjects.

SerumlevelsofHAwere

30-foldhigherinARDSpatientsthanincontrols.HA與急性肺損傷非感染性炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在是導(dǎo)致自身免疫病如關(guān)節(jié)