關(guān)于藥物雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)檢查第1頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六概述解決以下四個問題？1、什么是雜質(zhì)？2、藥物中雜質(zhì)從哪里來？3、雜質(zhì)如何分類？4、一般雜質(zhì)檢查項，及原理第2頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六什么是雜質(zhì)？1.有毒副作用的物質(zhì)

2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)第3頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六雜質(zhì)的來源

生產(chǎn)中引入未反應(yīng)原料中間體副產(chǎn)物降解產(chǎn)物金屬器皿

兩大來源

貯藏過程中產(chǎn)生水解氧化分解異構(gòu)化晶型轉(zhuǎn)變聚合或潮解第4頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六雜質(zhì)的分類T特殊雜質(zhì)氯化物硫酸鹽鐵鹽重金屬砷鹽水分易炭化物熾灼殘渣有機(jī)溶劑殘留等收載在15藥典四部通則0800一般雜質(zhì)某一個或某一類生產(chǎn)或貯藏過程引入的雜質(zhì)收載在正文項下第5頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六雜質(zhì)檢查方法——雜質(zhì)限量計算藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量百分之幾百萬分之幾(PPM)雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)限量=————————X100%

供試品量C標(biāo)×V標(biāo)雜質(zhì)限量=————————X100%

供試品量對照法第6頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六一般雜質(zhì)檢查法氯化物檢查法

硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法

重金屬檢查法

砷鹽檢查法

溶液的澄清度檢查

溶液顏色檢查法

干燥失重測定法

水分測定法

易炭化物檢查法

熾灼殘渣檢測法

有機(jī)溶劑殘留第7頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六氯化物檢查法1.原理

比濁法——氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng),生成氯化銀白色渾濁。

Cl-+Ag+

H+AgCl第8頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六樣品管對照管1.0mL用水稀釋至50mL操作方法(對照法)第9頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六結(jié)果觀察方法暗處放置5min(避免AgCl分解)氯化物檢查法供試溶液所顯乳光淺于對照溶液符合規(guī)定第10頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六注意事項氯化物濃度以50ml中含50-80μg為宜。此范圍氯化物所顯示渾濁度明顯便于比較。加硝酸可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀、氧化銀沉淀的干擾，且可加速氯化銀沉淀的生成，并產(chǎn)生較好的乳濁。酸度以50ml中含硝酸10ml為宜。供試品如帶有顏色，可采用內(nèi)消法解決。（中國藥典）供試品需過濾時，需要先用含有硝酸的水洗凈濾紙中的氯離子。供試品和對照溶液要平行進(jìn)行。第11頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六硫酸鹽的檢查原理：SO42﹣+Ba2+→BaSO4↓(白色渾濁)與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液按同法操作所得結(jié)果比較酸及酸度：加稀HCl使成酸性，可防止BaCO3↓,Ba3(PO4)2↓形成。（以50mL中含有稀鹽酸2mL，pH為1為宜，酸度過高，會使硫酸鋇溶解度增大，影響靈敏度。）SO42﹣的濃度：0.1～0.5mgSO4/50ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫

酸鉀溶液（0.1mgSO4/ml）1.0～5.0ml。注意：溶液渾濁或有色的處理方法：與Clˉ檢查法相似第12頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六供試品顯色，立即與同法制成的對照溶液比較加水溶解25ml稀HCl

4ml過硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容鐵鹽檢查法第13頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六鐵鹽檢查法原理：Fe3++6SCNˉ→[Fe(SCN)6]3ˉ（紅色）反應(yīng)在HCl酸性中進(jìn)行，可防止Fe3+水解，經(jīng)驗得，以50mL溶液中含有鹽酸4ml為宜。Fe3+的濃度：10～50μgFe3+/50ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨溶液[FeNH4(SO4)2·12H2O]1.0～5.0ml(10μgFe3+/ml)（此范圍時，溶液的色澤梯度明顯）Fe的存在形式：

Fe2+無此反應(yīng)，需加入氧化劑過硫酸銨氧化Fe2+→Fe3+，同時防止由于光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。或加硝酸處理，但需加熱煮沸除去NO。硫氰酸銨作用：可逆反應(yīng)，加過量的硫氰酸銨，可以增加生成的配位離子的穩(wěn)定性，提高反應(yīng)靈敏度，同時，消除因氯化物等與鐵鹽形成配位化合物的干擾。第14頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六注意事項標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨配制時為防止水解，需加適量硫酸供試品與對照品色調(diào)不一致或呈色淺：可加正丁醇或異戊醇提取環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物：需經(jīng)熾灼破壞后測定第15頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六重金屬檢查法四種方法

硫代乙酰胺法熾灼檢查法硫化鈉法微孔濾膜法指在實驗條件下，能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬鹽如銀、鉛、汞、鎘、銻、錫、砷、鋅、鈷、鎳等鉛易蓄積中毒，以此為代表。第16頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六重金屬檢查法2015年版ChP收載3種方法:第一法硫代乙酰胺法第二法熾灼后的硫代乙酰胺第三法硫化鈉法第17頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六原理：硫代乙酰胺在弱酸性條件下水解，產(chǎn)生硫化氫，與重金屬離子生成黃色到棕黑色的硫化物均勻混懸液。與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理顏色比較。

CH3CSNH2+H2O→CH3CONH2+H2S

H2S=2H++S2ˉ

Pb2++S2ˉPbS↓（黃-黑）第一法硫代乙酰胺法pH3.5標(biāo)準(zhǔn)液：取Pb(NO3)2，先配成儲備液(為防水

解），臨用時再稀釋成10ugPb/ml

標(biāo)準(zhǔn)液濃度：以10～20ugPb/25ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1-2mL樣品管對照管監(jiān)控管同法操作第18頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六注意事項：本法適用于溶于水、稀酸、或乙醇的藥物。合適的酸度為，硫化鉛沉淀較完全。供試品溶液有色：在對照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他無干擾的指示劑等）使兩管色調(diào)一致。如果外消色法不能消除干擾，可采用內(nèi)消色法。供試品含有微量Fe3+：會氧化H2S析出S↓，可加VitC0.5-1.0g，使Fe3+→Fe2+，同時在對照管中加等量的VitC，再依法測定第19頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六該法適用于在水中難溶，或能與重金屬離子形成配位化合物而影響檢查的有機(jī)藥物。標(biāo)準(zhǔn)管同法處理(空白)。殘渣加鹽酸使重金屬成為氯化物，于水浴上蒸干，趕除殘留鹽酸。熾灼溫度應(yīng)控制在500～600C溫度越高，重金屬損失越多含鈉或氟有機(jī)物（安乃近、諾氟沙星）熾灼時會腐蝕瓷坩堝，改用鉑或石英坩堝第二法熾灼破壞后硫代乙酰胺法馬弗爐第20頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六第三法硫化鈉法適用于溶于堿性水溶液而難溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的藥物。原理：在堿性條件下，以硫化鈉為顯色劑，生成PbS方法：取供試品適量+NaOH+H2O→溶解+Na2S試液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛液同法處理后的顏色比較注意：硫化鈉試液對玻璃有腐蝕，久置產(chǎn)生絮狀物，應(yīng)臨用新配第21頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六砷鹽檢查法古蔡氏法方法二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC）第22頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六古蔡氏法裝置Ag-DDC法裝置第23頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六砷鹽檢查法——古蔡氏法原理：金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，與藥物中砷反應(yīng)，生成砷化氫氣體，遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑。AsO33ˉ+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2O

AsH3↑+2HgBr2(試紙)→砷斑

砷斑：As(HgBr)3(黃色)

AsH(HgBr)2(棕色)

As2Hg3(棕黑色)KI、SnCl2的作用：還原五價砷醋酸鉛棉花作用：吸收產(chǎn)生的硫化氫氣體第24頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)AsH3↑+6Ag(DDC)+3吡啶→As(DDC)3+6Ag(膠態(tài))+3吡啶·HDDC紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm測定A值第25頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六干燥失重檢查法干燥失重：是指藥物在規(guī)定的條件下經(jīng)干燥后所減失的重量。主要指水分，也包括其他揮發(fā)性雜質(zhì)。1.常壓干燥法常壓恒溫干燥法常壓室溫干燥法2.減壓干燥法減壓恒溫干燥法減壓室溫干燥法第26頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六干燥失重檢查法鼓風(fēng)烘箱減壓烘箱扁形稱量瓶減壓玻璃干燥器第27頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六一、常壓恒溫干燥法本法適用于受熱易分解或揮發(fā)性的藥物。將樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒重恒重：連續(xù)兩次干燥或熾灼后重量差異在0.3mg以下，干燥至恒重的各次稱重應(yīng)在繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行。干燥溫度一般為105℃，含結(jié)晶水的不易除去水，可升高溫度。如硫酸奎尼丁120℃平鋪厚度：不得過5mm，疏松物不得過10mm。藥物含有大量的水，熔點又低，105℃熔化，應(yīng)該先在低溫下干燥，除去大部分水后再于規(guī)定溫度干燥至恒重。如硫代硫酸鈉48℃第28頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六二、常壓室溫干燥法本法適用于受熱易分解或揮發(fā)性的藥物。將樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒重常用的干燥劑為硅膠、硫酸、五氧化二磷第29頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六三、減壓恒溫干燥法本法適用于熔點低或?qū)岵环€(wěn)定但能耐受一定溫度及水分難以趕除的藥物。減壓條件下，可降低干燥溫度和縮短干燥時間。常用干燥劑有：五氧化二磷五氧化二磷吸水效力強(qiáng)，但P2O5吸水后產(chǎn)生H3PO4，若樣品對酸不穩(wěn)定，可能會受影響第30頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六四、減壓室溫干燥法本法適用于熔點低或不能加熱的藥物。常用干燥劑有：硅膠、硫酸、無水氯化鈣、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力最強(qiáng)，但P2O5吸水后產(chǎn)生H3PO4，若樣品對酸不穩(wěn)定，可能會受影響樣品第31頁，共34頁，2022年，5月20日，4點10分，星期六熾灼殘渣檢查定義：系指有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱扑a(chǎn)生的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。方法：供試品置恒重的坩堝中，緩緩熾灼至炭化，放冷后加硫酸濕潤，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，于高溫（700～800℃）