雌激素受體基因多態(tài)性與婦產(chǎn)科疾病關系研究進展指導教師小組成員：秦曉靜李敏黃成燕王楠楠趙婷姜智慧一、雌激素的概念雌激素(estrogen,E)是一種類固醇激素,在人體內(nèi)通過與其特異性受體—雌激素受體(estrogenreceptor,ER)相結合,進而調(diào)節(jié)一系列基因的表達,發(fā)揮其重要的生物學作用。二、雌激素受體雌激素受體(ER)是雌激素發(fā)揮作用的關鍵,ER有ERα和ERβ兩種亞型,由不同的基因編碼。編碼ER的基因具有遺傳多態(tài)性,這可能直接影響到ER的表達和功能,從而影響到個體內(nèi)E的最終生理效應,進而對多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后產(chǎn)生影響。ERβ的分子結構位于14號染色體由40kb堿基組成,含8個外顯子編碼由485個氨基酸組成的分子質(zhì)量為54.3ku的蛋白質(zhì)四、遺傳多態(tài)性的概念遺傳多態(tài)性是指群體中經(jīng)常存在兩種或兩種以上的表型或基因型,其中最少的一種在人群中不少于1%。1、遺傳多態(tài)性2、基因多態(tài)性指一個基因位點上存在一種以上的等位基因。

①DNA位點多態(tài)性:主要包括影響到限制性酶切位點的限制性片段長度多態(tài)性(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)以及更加廣泛的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)。②DNA長度多態(tài)性:主要指一些非編碼區(qū)重復序列的長短變化,包括小衛(wèi)星DNA(通常16bp~28bp)和微衛(wèi)星DNA[1bp~8bp的基本序列如(TA)n和(CGG)n],其重復次數(shù)在人群中高度變異,這種數(shù)目變異的串聯(lián)重復決定了DNA長度的高度變異性。最根本原因是基因和DNA的多態(tài)性五、ER基因的RFLPRFLP是指在DNA分子中,由于點突變使限制性酶切位點改變而引起酶切后DNA長度的變異,并在人群中呈現(xiàn)多態(tài)分布的現(xiàn)象。1、PvuII多態(tài)性是因內(nèi)含子1中T→C點突變所致,定位于外顯子2上游約0.4kb處.2、XbaI多態(tài)定位與PvuII大約分開50bp.六、ER基因微衛(wèi)星重復多態(tài)性1.ERα基因(TA)n重復多態(tài)性在ERα基因的上游約1kb處存在著T(thymin)和A(adenine)的重復序列,其重復次數(shù)不同而具有多態(tài)性[4]。2.ERβ基因(CA)n重復多態(tài)性在ERβ基因的5號內(nèi)含子(啟動子區(qū))存在著C(cytosine)和A(adenine)的重復多態(tài),重復次數(shù)不同與人體內(nèi)某些激素水平和一些疾病的發(fā)生有關[5]。八、ERα和ERβ基因多態(tài)性與婦產(chǎn)科疾病1、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松2、子宮內(nèi)膜癌3、子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)4、子宮肌瘤5、妊娠期高血壓疾病6、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)1、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

許多國家的研究表明,ERα基因XbaI和PvuII多態(tài)性是決定女性BMD變化的重要因素之一,甚至決定了體育運動對BMD的作用以及絕經(jīng)后婦女接受雌激素替代治療(estrogenreplacementtherapy,ERT)的效果。關于ERβ基因方面的研究最近才有報道2、子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是一種激素依賴性惡性腫瘤,其發(fā)生和E過度刺激密切相關。ER及其基因多態(tài)性與內(nèi)膜癌的關系一直受到關注,且多集中在對ERα基因多態(tài)性的研究.ERα基因XbaIXX基因型和PvuIIPP基因型與xx和pp基因型相比,發(fā)生內(nèi)膜癌的風險顯著降低,而且發(fā)現(xiàn)短(TA)n重復序列(<19次)增加內(nèi)膜癌風險。3、子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)EMs有家族聚集傾向,加之E在EMs發(fā)病機理中起作用,故ER基因可作為EMs的候選致病基因。ERα基因PvuII多態(tài)與EMs有相關性,含等位基因P的PP和Pp基因型與EMs復發(fā)風險增加顯著相關.ERα(TA)n重復多態(tài)與EMs關系的研究表明,重復14次者患病風險增加,可作為預測EMs遺傳易感性的標志4、子宮肌瘤

E與子宮肌瘤關系密切,E可促進子宮肌瘤增大,子宮肌瘤細胞中ER和肌瘤組織中雌二醇(E2)含量較正常子宮肌組織高。Hsieh對ERα(TA)n重復多態(tài)的研究有了陽性發(fā)現(xiàn),重復12或13次者發(fā)生子宮肌瘤的風險顯著增加,而重復16次者發(fā)病風險降低。6、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)ICP是嚴重危害圍生兒健康的妊娠并發(fā)癥,許多研究表明在ICP發(fā)病中E和ER起到了關鍵性的作用?，F(xiàn)已成功地用E在大鼠誘導出ICP的動物模型,并認為ER介導的肝細胞低密度脂蛋體和丙氨酸載體合成增加及有機陰離子和膽酸載體合成減少等改變與膽汁淤積的形成有關?？傊?目前就ERα和ERβ基因的基礎與臨床已做了大量工作,許多研究提示ERα和ERβ基因多態(tài)性與激