胺碘酮的臨床應用劉少穩(wěn)上

海

市

第

一

人

民

醫(yī)

院上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院心內科胺碘酮發(fā)展簡史RosenbaumMB,etal:AmJCardiol1976:38:934-941胺碘酮(amiodarone，AM，Cordarone)為含碘苯呋喃衍生物90ys196270ys80ys2000ys冠脈擴張劑CAST特點：負荷期和半衰期長并且因人而異口服靜脈

達峰時間(Tmax)2.5-5小時15-30分鐘

半衰期(T1/2)20-100天數小時之內

生物利用度35-65%

蛋白結合率67%-98%67%-98%

組織分布肺、肝、腎、心、脂肪等肺、肝、腎、心、脂肪等

組織蓄積脂肪脂肪

代謝/代謝產物肝臟/去乙基乙胺

碘呋酮鹽酸鹽肝臟/去乙基乙胺

碘呋酮鹽酸鹽

排泄膽汁，糞便，腎排泄極少膽汁，糞便，腎排泄極少70%藥動學特征多通道阻滯劑III類藥物：鉀通道阻滯，延長動作電位時程鈉通道阻滯(輕度)(I類藥物)非競爭性抑制α、β腎上腺素能受體(II類藥物)鈣通道阻滯(輕度)(IV類藥物)胺碘酮的電生理和藥理作用房顫的藥物治療--維持竇律CTAF--CanadianTrialofAFPtswithoutRecurrence(%)100806040200DaysofFollow-up0 100 200 300 400 500 600Amiodarone(n=201)Sotalol(n=101)Propafenone(n=101)NEJM2000,342:913AFFIRM---治療策略的轉變?平均隨訪3.5年4060例房顫患者（至少合并一項血栓栓塞事件的危險因素）

維持竇律組控制心室率組

竇律維持率60％

心室率成功控制率80％23.8％

全因死亡率（P=NS)21.3％7.1％

缺血性腦卒中率（P=NS)

5.5％

兩組患者的生活質量、心功能指標差異均無顯著性AFFIRM研究詮釋節(jié)律控制組竇律維持不充分(60%)，心率控制組34.6%轉為竇律，稀釋了兩種治療策略間的差異抗心律失常藥物的致心律失常作用增加了死亡率節(jié)律控制組停用了華法林，增加栓塞事件竇性心律降低死亡率AFFIRMinvestigators.Circulation.2004:15091.急診控制(1)無HF、不伴旁道BBs、non-DHP-CCBs(IB)其他藥物無效－－AM

(IIa、C)(2)AF+WPW普酰胺/依布利特/AM/丙吡胺(IIb、B)(3)AF+HF、無旁道地高辛/AM

(I、B)2.慢性治療(1)通常情況BBs/non-DHP-CCB(I、B)(2)HF、無旁道地高辛(I、C)

AM

(IIb、C)反復發(fā)作的持續(xù)性房顫永久性房顫ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines心室率的控制藥物給藥途徑≤7天>7天

推薦力度循證依據推薦力度循證依據多非利特O I A I A氟卡胺O/VI A

IIb B依布利特V

I A IIa A普羅帕酮O/V

I A

IIb B胺碘酮 O/V IIaA IIaA丙吡胺VIIb B IIb B奎尼丁 OIIb B IIb B普魯卡因胺VIIb C IIb C地高辛O/V III A III B索他洛爾O/V III A III B房顫的藥物治療—轉復竇律證實有效效果較差研究較少不應使用ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines房顫的藥物治療—竇性節(jié)律維持ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines氟卡尼心律平索他洛爾胺碘酮/多非利特

無/輕微心臟病雙異丙吡胺普魯卡因酰胺奎寧丁考慮給予非藥物治療左室肥厚>1.4cm氟卡尼心律平心功能障礙冠心病高血壓索他洛爾胺碘硐胺碘酮雙異丙吡胺、普魯卡因酰胺、奎寧丁胺碘酮、索他洛爾是否胺碘酮/多非利特

房顫的導管消融治療ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines急性心肌梗死+AF，心室率控制(1)AMI＋AF控制室率的藥物

β阻滯劑、非吡啶CCB、洋地黃、胺碘酮(2)指南推薦藥物

①靜注胺碘酮，減慢心率，改善LV功能Ⅰ、C

②靜給β阻滯劑和non-DHP-CCB，用于控制心功能良好的AMI+AF心室率(無哮喘、無AVB)Ⅰ、C

③AMI＋AF伴LVD和HF，靜給洋地黃Ⅱa、C

④AMI患者不能接受ⅠC類藥物Ⅲ、C連續(xù)78例AMI伴AF心室率在135bpm以上的患者,39例重度心衰，26例肺水腫，13例心源性休克450mgAMsingleI.V.bolus.25例(32%)在30min內轉為竇性心律，15例(19%)在24hrs內復律。30min時竇律組心率從152降為88bpm(p<0.0001)，未復律組心率從157降為98bpm(p<0.0001)。SBP下降2例，分別從115降為80和130降到100mmHg，但在10和90min后均自行恢復，無其他藥物相關性副作用。IntravenousAMbolusfortreatmentofAFinptswithadvancedcongestiveheartfailureorcardiogenicshockHofmannR,etal.WienKlinWochenschr.2004;116:21胺碘酮的應用口服：住院患者：1.21.8g/d分次口服直到總量達10g，然后200400mg/d維持

門診患者：600800mg/d分次口服直到總量達10g，然后200400mg/d維持靜脈/口服：57mg/Kg靜推3060min,然后1.21.8g/d持續(xù)靜脈點滴或分次口服直到總量達10g，然后200400mg/d維持ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines如何從靜脈過度到口服在病人可以口服的情況下，從靜脈用胺碘酮的第1天起即應給于口服負荷劑量,兩種用藥重疊幾天患者靜脈用藥時間越長，口服大負荷量的必要性越小

720mg/d二周者改口服200mg/d（0.72X14=10.08g）

720mg/d>1周者改口服400mg/d二周后200mg/d

（0.72X7+0.4X14=5.04+5.6=10.64g）

720mg/d<1周者改口服600mg/d二周后200mg/d長期口服AM者，有心律失常復發(fā)，也可靜脈再負荷(監(jiān)測QT不延長者提示心肌內積蓄量不足)ALIVE試驗結果

試驗藥物對入院存活率的影響入院存活率P=0.009P=0.04P=0.04P=0.03P=0.082005年心肺復蘇和心血管急救指南

胺碘酮在高級心肺復蘇中的應用Guidelines2005forCardiopulmonaryResuscitationandEmergencyCardiovascularCare–InternationalConsensus----Circulation2005Dec;112:IV-1--IV-88胺碘酮、普魯卡因酰胺、索他落爾--IIa

血流動力學穩(wěn)定的

寬QRS波心動過速RegularIrregular血流動力學穩(wěn)定（單形性）

室性心動過速2005年國際指南推薦普魯卡因酰鞍（IIa）、索他洛爾（IIa）、胺碘酮（IIa）胺碘酮尚未明確評價,其它研究推斷可以選擇

心功能受損者首選

每一種都被認為優(yōu)于靜脈注射利多卡因（IIb）ST段抬高心肌梗死中AM的應用

VF/無脈VT給予非同步電除顫三次

(360j)((IB)；持續(xù)多形性VT>30s或引起血流動力學障礙給予非同步電復律，(200j，200-300j，360j)(IB)；持續(xù)單形性VT伴有心絞痛、肺水腫或低血壓（<90mmHg）給予同步電復律(100j)(IB)VF/無脈VT電除顫無效者首選胺碘酮靜注300mg或5mg/kg

后，再次電除顫(IIaB)2006ACC/AHA/ESC室性心律失常的診療和心源性猝死的預防指南ACC/AHA/ESC與HeartRhythmSociety和EuropeanHeartRhythmAssociation合作共同完成

—

胺碘酮總的長期生存益處還有爭議。

—SCD–HeFT試驗中胺碘酮和安慰劑相比較沒有生存獲益

—薈萃（ATMA)分析顯示，胺碘酮減少了陳舊心肌梗塞或非缺血性擴張性心肌病導致的左室功能不全患者的心源性猝死和總死亡率。β-受體阻滯劑是基礎治療（比索洛爾、倍他樂克緩釋片）臨床癥狀重、β-受體阻滯劑治療無效—選用胺碘酮血流動力學不穩(wěn)定、致命性室性心律失常—ICD；室速發(fā)作頻—導管消融治療合理應用β-受體阻滯劑和胺碘酮可減少ICD放電75%不能用IC類抗心律失常藥物伴有器質性心臟病室性心律失常的治療AM在AAD中特殊地位AM延長復極時間，但不同于其他III類藥物，即使QT

顯著延長，幾乎不發(fā)生TdP，使用不需監(jiān)測QT間期(2)在快速心率時表現(xiàn)鈉通道阻滯，但不影響室內傳導，可用于LVH和寬QRS波者，無I類藥物的促心律失常作用(3)具－受體阻滯作用，相對較弱，負性肌力作用被QT延長糾正(4)對病態(tài)心肌鈣通道阻滯作用小，不帶負性肌力作用，可用于心衰(5)按經驗給藥，無需電生理試驗或Holter指導AM與藥物相互作用AM抑制經P450途徑代謝的藥物，包括(1)抑制CYP2C9，降低Warfarin代謝(2)抑制CYP2D6，降低BBs代謝(3)抑制CYP3A4，降低Cyclosporine和CCBs代謝(4)抑制地高辛腎臟排出，抑制P糖蛋白膜轉移系統(tǒng)

因此，服用AM要注意干擾其他藥物的代謝warfarin（1/4）、BB、CCB減量1/3、Digoxin(1/2)AM應用絕對禁忌癥(1)甲亢(2)肝硬化或其他嚴重肝臟疾病(3)彌漫性肺纖維化----以前應用該藥有過嚴重不良反應不良反應－肺毒性(1)

(1)最嚴重的毒性反應，300mg/d，年發(fā)生率<1%；AFFIRM研究中，4年隨訪58％停藥，19％是因肺臟毒性而停藥

(2)表現(xiàn)咳嗽、氣短、發(fā)熱，肺間質纖維浸潤、彌散功能↓(3)原因不清，可能與過敏反應和大面積的磷脂沉著有關，可出現(xiàn)在治療的早期(6d)或晚期(60/120月)(4)早期認識、及時停藥，可用皮質醇，多數病例可逆(5)易患因素：老年人、維持量≧400mg/d、長時間用藥不良反應－肺毒性

1）“肺毒性”診斷：癥狀+二氧化碳彌散功能(DLCO)下降15%（敏感性100%，特異性89%）

Amiodaronepulmonarytoxicity:prospectiveevaluationofserialpulmonaryfunctiontests.MagroSA,etal.JAmCollCardiol.1988;12(3):781-8

2)肺纖維化是否可被預測—肺功能？

Amiodaronepulmonarytoxicity.RakitaL,etal.AmHeartJ.1983;106(4Pt2):906-16AFFIRM研究也發(fā)現(xiàn)既往有肺部疾病者有較高的死亡率，但胺碘酮的應用并不增加這些患者肺纖維化的發(fā)生率和總死亡率。

不良反應－甲狀腺（2）機理:

胺碘酮200mg/d，有機碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d)T4

T3

反T3

T4 增加++反T3 增加+++T3 減低- TSH 增加+

胺碘酮口服AM影響甲狀腺生理，是AM治療的正常甲功反應，3月后多恢復正常AM慢性作用機制(1)降低細胞內T3水平①抑制T3、T4進入細胞②抑制T4轉成T3③抑制T3與核糖體結合(2)T3參與膜鉀通道的基因表達(如Ikur即Kv1.5)(3)AM干擾了鉀通道的功能

Kamiyaketal.Circulation1995:92:373甲狀腺功能亢進的預防和處理開始應用前測定TSH，F(xiàn)T4，F(xiàn)T3TSH正常每3-6月重復一次TSH<0.1IU/L,FT4和FT3正?；騼H輕度升高，2-4周復查甲狀腺超聲和多普勒檢查如有可能停用胺碘酮TSH<0.1IU/L,FT4升高,FT3水平升高或比治療前升高50%1型甲亢，抗甲狀腺藥物，必要時加高氯酸鹽2型甲亢，開始強的松治療Basaria.AmJMed2005:706長期服藥者甲狀腺毒性10％，甲減比甲亢多2－4倍甲狀腺功能亢進的預防和處理Amiodarone-inducedthyrotoxicosis,AITType1伴有基礎或潛在甲狀腺疾病（Graves病,彌漫性毒性甲狀腺腫），大量的碘使甲狀腺素合成和釋放增加；Type2不伴有基礎甲狀腺疾病，由藥物引起的損毀性甲狀腺炎（destructivethyroiditis），濾泡性上皮破壞，已合成的甲狀腺素釋放。臨床表現(xiàn)：男性多見，較少見到甲亢性眼征。原因不明體重下降、近端肌病、心律失常加重、怕熱是高度懷疑甲亢的線索，多通過化驗發(fā)現(xiàn)。Type1可有甲狀腺增大和結節(jié)，而Type2甲狀腺大小正常。甲狀腺功能減退的預防和處理長期服藥者甲狀腺毒性10％，甲減比甲亢多2－4倍開始應用前測定TSH，F(xiàn)T4，F(xiàn)T3TSH正常每3-6月重復一次TSH>4.5IU/L,FT4正常或升高,治療時間>6月－亞臨床甲減TSH>4.5IU/LFT4減低－臨床型甲減有癥狀或懷孕：甲狀腺素治療無癥狀：3月后復查TSH甲狀腺素治療Basaria.AmJMed2005:706TSH>4.5IU/L,FT4↑,治療時間<3月，觀察不良反應－肝毒性(3)(1)轉氨酶(AST)升高，年發(fā)生率0.6％(2)很少有自覺癥狀，6個月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍應停藥，除非有危及生命的心律失常(4)并發(fā)肝硬化極少見，但致死性不良反應－肝毒性

爆發(fā)性肝炎--聚山梨醇酯80

Threecasesofsevereacutehepatitisafterparenteraladministrationofamiodarone:theactiveingredientisnottheonlyagentresponsibleforhepatotoxicity.GiannattasioF,etal.AnnItalMedInt.2002;17(3):180-4

Theuseoforalamiodaroneasachronictreatmentinapatientwithpriorfulminanthepatitisduetointravenousamiodarone.López-GómezD,etal.RevEspCardiol.1999;52(3):201-3.

不良反應－神經毒性（4）(1)共濟失調、震顫、感覺異常，外周神經疾病所致劑量降低2-4周時減輕,年發(fā)生率0.3％

Frequentneurologictoxicityassociatedwithamiodaronetherapy.CharnessME,MoradyF,ScheinmanMM.Neurology.1984;34(5):669-71(2)視神經病變，視神經炎可致失明（1.3-1.8%），停藥后50%可恢復

Opticneuropathycausedbyamiodarone.FerreiroJL,etal.Neurologia.1990;5(5):160-3(3)角膜色素70-100%，輕微視力模糊50%，停藥后多可恢復

Ocularside-effectsassociatedwithamiodaronetherapy.TurdumambetovaG,etal.KlinMonatsblAugenheilkd.2005;222(6):485-92.不良反應－皮膚毒性（5）(1)日光過敏性皮炎常見，應避免日曬(2)皮膚蘭染著色，尤其面部、眼周圍不良反應－靜脈炎（6）血栓性靜脈炎:發(fā)生率13.9%，增加19倍(<2mg/mL)Incidenceofphlebitiswithintravenousamiodaroneatguidelinedoserecommendations.SlimAM,etal.MilMed.2007;172(12):1279-83.7