第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物效應(yīng)與作用作用機(jī)制量效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系影響因素第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)與作用1第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)2

藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是藥物作用引起的機(jī)體在功能和和形態(tài)上的改變，結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性(selectivity)藥理效應(yīng)(pharmacologicaleff3藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)：使機(jī)體器官原有功能提高亢進(jìn)(augmentation)抑制(inhibition)：機(jī)體器官原有功能的減弱麻痹(paralysis)過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure)藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)：使機(jī)體器官原4選擇性

藥物只對(duì)某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織沒有作用或沒有明顯作用選擇性作用的特點(diǎn)：selectivity選擇性藥物只對(duì)某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，5二、治療效果1．對(duì)因治療(etiologicaltreatment)

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本，例如抗生素。2．對(duì)癥治療(symptomatictreatment)

用藥目的在于改善癥狀，或稱治標(biāo)。例如：3.補(bǔ)充療法例如：二、治療效果1．對(duì)因治療(etiologicaltreat6三、不良反應(yīng)1．副作用(sidereaction):藥物在治療劑量時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。由于藥理效應(yīng)選擇性低，當(dāng)某一效應(yīng)用做治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用。一般輕微，且多數(shù)是可以恢復(fù)的肌體功能變化。并可以預(yù)知，但難以避免。例如：三、不良反應(yīng)1．副作用(sidereaction):藥物在72．毒性反應(yīng)(toxicreaction): 指藥物劑量過大或過久（蓄積過多時(shí)）使機(jī)體發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般較嚴(yán)重，可以預(yù)知也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。例如：急性毒性（acutetoxicity)

慢性毒性（chlonictoxicity)2．毒性反應(yīng)(toxicreaction): 83．后遺效應(yīng)(residualeffect):指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如宿醉4．停藥反應(yīng)(withdrawalreaction):長(zhǎng)期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。---------------------------濃度時(shí)間閾濃度例如：3．后遺效應(yīng)(residualeffect):指停藥后血95．變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):機(jī)體接受藥物刺激后（經(jīng)藥物致敏，再次應(yīng)用該藥時(shí)）發(fā)生的異常的免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。

例如：5．變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):機(jī)體接106．特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

:少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。

例如：紅細(xì)胞先天性缺乏葡萄糖6磷酸脫氫酶，服用磺胺可出現(xiàn)溶血。6．特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy):少數(shù)特異11

第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

劑量-效應(yīng)關(guān)系(doseeffecrelationship)

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)真數(shù)劑量對(duì)數(shù)劑量效應(yīng)

12量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)

量反應(yīng)(gradedresponse)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變值。可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的%率表示。例如：血壓，100mmHg.等100mmHg對(duì)數(shù)劑量量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(gradedre13

質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)藥理效應(yīng)用全或無，陽(yáng)性或陰性表示。質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse14E100C質(zhì)反應(yīng)量效曲線(%)E100C質(zhì)反應(yīng)量效曲線(%)15半數(shù)有效量(medianeffectivedose)：能引起50%最大反應(yīng)的藥物劑量（ED50）或使半數(shù)動(dòng)物產(chǎn)生陽(yáng)性效果的量。閾劑量（thresholddose)

即剛能引起效應(yīng)的劑量

100劑量C閾劑量LD50ED50效能效價(jià)半數(shù)有效量(medianeffectivedose)：能16中毒：半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）

死亡：使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的半數(shù)死亡的劑量（LD50）指標(biāo)}圖例見前頁(yè)治療量常用量中毒量致死量中毒：半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）指}17效能與效價(jià)效能（最大效應(yīng)maximallefficacy)：當(dāng)藥量和濃度繼續(xù)增加而藥效達(dá)到極限不再上升時(shí)的效應(yīng)，反映藥物的內(nèi)在活性。效價(jià)（效應(yīng)強(qiáng)度potency)：能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力。效能與效價(jià)效能（最大效應(yīng)maximallefficacy18環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米呋噻米每日尿排鈉量劑量再比較一下效能和效價(jià)環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米呋噻米每日尿排鈉量劑量再比較一下效能和19藥物的安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex)TITD50/ED50或LD50/ED50，是藥物的安全性指標(biāo)意義：LD50

ED50

不是絕對(duì)的如下頁(yè)圖：此值越大越安全。藥物的安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex20安全范圍(marginofsafety)：

ED95～TD5或ED95～LD5之間的距離安全范圍(marginofsafety)：21效應(yīng)舉例如下頁(yè)LD50ED50效應(yīng)舉例如下頁(yè)LD50ED5022例如：真和假老鼠藥例如：真和假老鼠藥23第三節(jié)藥物作用機(jī)制

1理化反應(yīng).2參與或干擾細(xì)胞代謝3影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn).4對(duì)酶的影響5作用于細(xì)胞膜的離子通道6影響核酸代謝7影響免疫機(jī)制8非特異性作用9作用于受體第三節(jié)藥物作用機(jī)制1理化反應(yīng).2參與或干擾細(xì)胞代謝24第四節(jié)藥物與受體

受體(receptor)是介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)，可選擇性地識(shí)別配體，并與之結(jié)合，從而產(chǎn)生特定的生理或藥理效應(yīng)物質(zhì)。

第四節(jié)藥物與受體受體(receptor25受體的特性：

1、高度的敏感性；2、高度的特異性；3、飽和性；4、可逆性；5、多樣性（如其各種亞型）6、可變性。

藥物---受體相互作用 受體學(xué)說：受體的特性：藥物---受體相互作用26

1、占領(lǐng)學(xué)說：認(rèn)為藥物只有與受體結(jié)合才產(chǎn)生效應(yīng)，藥物結(jié)合100%的受體產(chǎn)生最大。親和力(affinity):藥物與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性(intrinsicactivity又稱效應(yīng)力)：藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力大小。用α表示,

2、速率學(xué)說：認(rèn)為藥物效應(yīng)不僅與結(jié)合有關(guān)，且與結(jié)合后的解離有關(guān)，藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)，尚有90%左右的受體未被占領(lǐng)。

1、占領(lǐng)學(xué)說：認(rèn)為藥物只有與受體結(jié)合才產(chǎn)生效應(yīng)，藥物27

藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性，激動(dòng)藥:α=1;拮抗藥:α=0;部分激動(dòng)藥0<α<1藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性，28

3、二態(tài)模型說：受體有活化態(tài)(R*)和失活態(tài)(R)。激動(dòng)藥與(R*)有親和力，拮抗劑與R*和R均有相同親和力。2、速率學(xué)說：藥物作用不僅與結(jié)合有關(guān)，且與解離有關(guān)，藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)，尚有90%左右的受體沒被占領(lǐng)。

29配體(ligand指能與受體結(jié)合的遞質(zhì)、藥物,內(nèi)原性活性物質(zhì)。配體(ligand指能與受體結(jié)合的遞質(zhì)、藥物,內(nèi)原性活性物質(zhì)30THANKYOUSUCCESS2022/12/1031可編輯THANKYOUSUCCESS2022/12/93受體藥物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)D+RDRE反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)：KD=[D][DR][R]因?yàn)?[RT]=[R]+[DR]，代入上式[DR][RT]=[D]+=EEmax[D]KD受體藥物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)D+RDRE反應(yīng)達(dá)到321、當(dāng)[D]=0時(shí)，2、當(dāng)[D]>>KD時(shí)，[DR]/[RT]=100%，達(dá)最大效能，即[DR]max=[RT]

[DR][D]

RT

[D]KD=+1、當(dāng)[D]=0時(shí)，333、當(dāng)KD=[D]

時(shí)[DR]/[RT]=50%

，即產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半。4、KD值越大，親和越小、親和力：=1KD

[DR][D]

RT

[D]+KD3、當(dāng)KD=[D]時(shí)34親和力指數(shù):pD2=-lgKD

令pD2（稱親和力指數(shù)）代表親和力[D][R]因KD

故-lgKD=-lg[DR][D][R]則pD2=lg[DR][D][R][DR]

意義：pD2

值越大，藥物與受體親和力越大親和力指數(shù):pD2=-lgKD35親和力

a=b=c

內(nèi)在活性

a>b>cabABC*

兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱親和力a=b=c內(nèi)在活性a>b>cabAB36親和力：A>b>c內(nèi)在話性：a=b=c

兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)則效應(yīng)強(qiáng)度取決于親和力大小親和力：A>b>c內(nèi)在話性：a=b=c37作用于受體的藥物的分類1、激動(dòng)藥(agonist)：激活受體的配體，與受體即有很強(qiáng)的親和力，又有很強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物。2。部分激動(dòng)劑（partialagonist):與受體有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性較弱的藥物。

作用于受體的藥物的分類1、激動(dòng)藥(agonist)：激活受體383、拮抗藥(antagonist)： 阻斷受體活性的配體。與受體有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物，因占據(jù)受體而影響激動(dòng)劑的效應(yīng)。3、拮抗藥(antagonist)： 阻斷受體活39競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)

能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，拮抗藥的作用可被增加的激動(dòng)藥的劑量而取消。拮抗藥可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，最大效應(yīng)Emax不變。結(jié)合是可逆的α=0有拮抗劑時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)40pA2:稱為拮抗參數(shù)，其含義為，當(dāng)有拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)藥的藥量增加兩倍仍能產(chǎn)生原來的效應(yīng)，此時(shí)所需拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值，即pD2=--lg[I].意義：其值越大，拮抗作用越強(qiáng)。

pA2:稱為拮抗參數(shù)，其含義為，當(dāng)有拮抗41非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)

與受體結(jié)合是不可逆的，使激動(dòng)藥量效曲線右移，但不平行，Emax下降，量效曲線下移，增加激動(dòng)藥也不能取消拮抗藥的作用。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagon42部分激動(dòng)藥

0<α<1<Emax

，當(dāng)其效應(yīng)〈其Emax時(shí)

，與激動(dòng)藥協(xié)同、當(dāng)其效應(yīng)

》其Emax

，與激動(dòng)藥拮抗

ABA部分激動(dòng)藥0<α<1<Emax，當(dāng)其效應(yīng)〈43

受體的類型

1.G-蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors)

此類受體由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(G蛋白，或稱鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白）組成，此類受體包含的受體種類最多，需G-蛋白介導(dǎo)細(xì)胞功能的受體如：

受體的類型1.G-蛋白偶聯(lián)受體（Gprot44

如數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及多肽及激素的受體，具體如-----Ad、DA、5-HT、Op、PG……

還介導(dǎo)心鈉素及NO對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶的激活，對(duì)磷脂酶（C、A2)、Ca2+、

K+離子通道有重要調(diào)節(jié)作用。如數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及多肽及激素的受體，具體如--45G-蛋白偶聯(lián)型受體：NCG-蛋白偶聯(lián)結(jié)合結(jié)構(gòu)域效應(yīng)蛋白GDPGTP靜息態(tài)活化態(tài)Mg2+GTPGDP1、激活有GTP酶G-蛋白偶聯(lián)型受體：NCG-蛋白偶聯(lián)結(jié)合結(jié)構(gòu)域效應(yīng)蛋白GDP46

G—蛋白類型

1）興奮性G蛋白（Gs）:作用（+）AC,使ATPcAMP2）抑制性G蛋白(Gi):作用（-）AC,使cAMP3）磷脂酶C型G蛋白

(Gp):作用（+）PLCG—蛋白類型474）轉(zhuǎn)導(dǎo)素型G蛋白（Gt):作用，起轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用5）Go型G蛋白（Go):

作用，在腦內(nèi)調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道.

4）轉(zhuǎn)導(dǎo)素型G蛋白（Gt):作用，起轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用48

、配體門控離子通道受體：（又稱離子通道型受體）組成：2NC結(jié)合結(jié)構(gòu)域通道4--5種類：N-Ach-RGABA-R谷氨酸-R甘氨酸-R天門冬氨酸-R、配體門控離子通道受體：2NC49

3、具酪氨酸激酶受體

組成：

受體種類N結(jié)合結(jié)構(gòu)域細(xì)胞膜催化域，有酪氨酸激酶活性可自身催化，并催化底物磷酸化激化蛋白激酶DNARNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞生長(zhǎng)分化。如胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、一些淋巴因子。3、具酪氨酸激酶受體N結(jié)合結(jié)構(gòu)域504、細(xì)胞內(nèi)受體組成:結(jié)合結(jié)構(gòu)域DNA結(jié)合部CN細(xì)胞膜

種類:如、甾體激素-受體、甲狀腺激素受體、Vit-A、Vit-DR.4、細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域DNA結(jié)合部CN細(xì)胞膜51

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使（secondmessenger) 為靶細(xì)胞受第一信使刺激后，在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息成分，它能將外來信息增強(qiáng)、分化、整合，并傳遞給效應(yīng)器官?gòu)亩a(chǎn)生特定效應(yīng)。

種類：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使（secondmessen521、環(huán)磷腺苷（cAMP):b-R、D1-R、H2-R等受體。激藥興奮各自受體GsAcATPcAMP(+)蛋白激酶A(PKA)許多蛋白酶磷酸化（如磷酸化酶、酯酶、糖原合成酶等）活化、產(chǎn)生能量；鈣離子通道磷酸化鈣內(nèi)流，（+）神經(jīng)、心臟、平滑肌等

1、環(huán)磷腺苷（cAMP):b-R、D1-R、H2-532、環(huán)磷鳥苷（cGMP):藥物與受體結(jié)合，通過G蛋白

GCGTPcGMP(-)心臟、擴(kuò)張血管、腸腺體分泌增加、cGMP可激活蛋白激酶C(PKC)而產(chǎn)生效應(yīng)2、環(huán)磷鳥苷（cGMP):藥物與受體結(jié)合，通過G蛋白GC543、肌醇磷脂：a1-R、H1-R、M1-R、

M3-R、5-HT2等受體激動(dòng)藥、激動(dòng)其相應(yīng)受體，通過G-蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C(PLC)，使二?；视停―AG）、三磷酸肌醇增加。3、肌醇磷脂：a1-R、H1-R、M1-R、M3-R、55

二酰甘油（DAG):激活(PKC)PLC使靶蛋白磷酸化產(chǎn)生效應(yīng)腺體分泌、血小板集聚、中性粒細(xì)胞活化、細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化。二磷酸肌醇磷脂三磷酸肌醇（IP3)：促進(jìn)鈣庫(kù)鈣釋放、效應(yīng)二酰甘油（DAG):激56

4、鈣離子：

作用：引起肌肉收縮、腺體分泌、白細(xì)胞及血小板活化、集聚、心臟興奮、血管收縮、成骨遞質(zhì)釋放…。

來源；1、外鈣內(nèi)流---受電位、受體、膜蛋白、G蛋白、蛋白激酶K、等調(diào)節(jié)。2、肌漿網(wǎng)等釋鈣----受IP3條調(diào)節(jié)

4、鈣離子：57受體脫敏：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，至組織細(xì)胞對(duì)該激動(dòng)劑敏感性降低，如麻黃堿。受體增敏：長(zhǎng)期使用阻斷劑，組織細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑或興奮性遞質(zhì)敏感性增強(qiáng)。如普萘洛爾。受體脫敏：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，至組織細(xì)胞對(duì)該激動(dòng)劑敏感性降58經(jīng)常不斷地學(xué)習(xí),你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe寫在最后經(jīng)常不斷地學(xué)習(xí),你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量寫59謝謝你的到來學(xué)習(xí)并沒有結(jié)束，希望大家繼續(xù)努力LearningIsNotOver.IHopeYouWillContinueToWorkHard演講人：XXXXXX時(shí)間：XX年XX月XX日

謝謝你的到來演講人：XXXXXX60第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物效應(yīng)與作用作用機(jī)制量效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系影響因素第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)與作用61第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)62

藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是藥物作用引起的機(jī)體在功能和和形態(tài)上的改變，結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性(selectivity)藥理效應(yīng)(pharmacologicaleff63藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)：使機(jī)體器官原有功能提高亢進(jìn)(augmentation)抑制(inhibition)：機(jī)體器官原有功能的減弱麻痹(paralysis)過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure)藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)：使機(jī)體器官原64選擇性

藥物只對(duì)某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織沒有作用或沒有明顯作用選擇性作用的特點(diǎn)：selectivity選擇性藥物只對(duì)某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，65二、治療效果1．對(duì)因治療(etiologicaltreatment)

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本，例如抗生素。2．對(duì)癥治療(symptomatictreatment)

用藥目的在于改善癥狀，或稱治標(biāo)。例如：3.補(bǔ)充療法例如：二、治療效果1．對(duì)因治療(etiologicaltreat66三、不良反應(yīng)1．副作用(sidereaction):藥物在治療劑量時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。由于藥理效應(yīng)選擇性低，當(dāng)某一效應(yīng)用做治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用。一般輕微，且多數(shù)是可以恢復(fù)的肌體功能變化。并可以預(yù)知，但難以避免。例如：三、不良反應(yīng)1．副作用(sidereaction):藥物在672．毒性反應(yīng)(toxicreaction): 指藥物劑量過大或過久（蓄積過多時(shí)）使機(jī)體發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般較嚴(yán)重，可以預(yù)知也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。例如：急性毒性（acutetoxicity)

慢性毒性（chlonictoxicity)2．毒性反應(yīng)(toxicreaction): 683．后遺效應(yīng)(residualeffect):指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如宿醉4．停藥反應(yīng)(withdrawalreaction):長(zhǎng)期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。---------------------------濃度時(shí)間閾濃度例如：3．后遺效應(yīng)(residualeffect):指停藥后血695．變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):機(jī)體接受藥物刺激后（經(jīng)藥物致敏，再次應(yīng)用該藥時(shí)）發(fā)生的異常的免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。

例如：5．變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):機(jī)體接706．特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

:少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。

例如：紅細(xì)胞先天性缺乏葡萄糖6磷酸脫氫酶，服用磺胺可出現(xiàn)溶血。6．特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy):少數(shù)特異71

第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

劑量-效應(yīng)關(guān)系(doseeffecrelationship)

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)真數(shù)劑量對(duì)數(shù)劑量效應(yīng)

72量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)

量反應(yīng)(gradedresponse)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變值?？捎镁唧w數(shù)量或最大反應(yīng)的%率表示。例如：血壓，100mmHg.等100mmHg對(duì)數(shù)劑量量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(gradedre73

質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)藥理效應(yīng)用全或無，陽(yáng)性或陰性表示。質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse74E100C質(zhì)反應(yīng)量效曲線(%)E100C質(zhì)反應(yīng)量效曲線(%)75半數(shù)有效量(medianeffectivedose)：能引起50%最大反應(yīng)的藥物劑量（ED50）或使半數(shù)動(dòng)物產(chǎn)生陽(yáng)性效果的量。閾劑量（thresholddose)

即剛能引起效應(yīng)的劑量

100劑量C閾劑量LD50ED50效能效價(jià)半數(shù)有效量(medianeffectivedose)：能76中毒：半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）

死亡：使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的半數(shù)死亡的劑量（LD50）指標(biāo)}圖例見前頁(yè)治療量常用量中毒量致死量中毒：半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）指}77效能與效價(jià)效能（最大效應(yīng)maximallefficacy)：當(dāng)藥量和濃度繼續(xù)增加而藥效達(dá)到極限不再上升時(shí)的效應(yīng)，反映藥物的內(nèi)在活性。效價(jià)（效應(yīng)強(qiáng)度potency)：能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力。效能與效價(jià)效能（最大效應(yīng)maximallefficacy78環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米呋噻米每日尿排鈉量劑量再比較一下效能和效價(jià)環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米呋噻米每日尿排鈉量劑量再比較一下效能和79藥物的安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex)TITD50/ED50或LD50/ED50，是藥物的安全性指標(biāo)意義：LD50

ED50

不是絕對(duì)的如下頁(yè)圖：此值越大越安全。藥物的安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex80安全范圍(marginofsafety)：

ED95～TD5或ED95～LD5之間的距離安全范圍(marginofsafety)：81效應(yīng)舉例如下頁(yè)LD50ED50效應(yīng)舉例如下頁(yè)LD50ED5082例如：真和假老鼠藥例如：真和假老鼠藥83第三節(jié)藥物作用機(jī)制

1理化反應(yīng).2參與或干擾細(xì)胞代謝3影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn).4對(duì)酶的影響5作用于細(xì)胞膜的離子通道6影響核酸代謝7影響免疫機(jī)制8非特異性作用9作用于受體第三節(jié)藥物作用機(jī)制1理化反應(yīng).2參與或干擾細(xì)胞代謝84第四節(jié)藥物與受體

受體(receptor)是介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)，可選擇性地識(shí)別配體，并與之結(jié)合，從而產(chǎn)生特定的生理或藥理效應(yīng)物質(zhì)。

第四節(jié)藥物與受體受體(receptor85受體的特性：

1、高度的敏感性；2、高度的特異性；3、飽和性；4、可逆性；5、多樣性（如其各種亞型）6、可變性。

藥物---受體相互作用 受體學(xué)說：受體的特性：藥物---受體相互作用86

1、占領(lǐng)學(xué)說：認(rèn)為藥物只有與受體結(jié)合才產(chǎn)生效應(yīng)，藥物結(jié)合100%的受體產(chǎn)生最大。親和力(affinity):藥物與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性(intrinsicactivity又稱效應(yīng)力)：藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力大小。用α表示,

2、速率學(xué)說：認(rèn)為藥物效應(yīng)不僅與結(jié)合有關(guān)，且與結(jié)合后的解離有關(guān)，藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)，尚有90%左右的受體未被占領(lǐng)。

1、占領(lǐng)學(xué)說：認(rèn)為藥物只有與受體結(jié)合才產(chǎn)生效應(yīng)，藥物87

藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性，激動(dòng)藥:α=1;拮抗藥:α=0;部分激動(dòng)藥0<α<1藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性，88

3、二態(tài)模型說：受體有活化態(tài)(R*)和失活態(tài)(R)。激動(dòng)藥與(R*)有親和力，拮抗劑與R*和R均有相同親和力。2、速率學(xué)說：藥物作用不僅與結(jié)合有關(guān)，且與解離有關(guān)，藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)，尚有90%左右的受體沒被占領(lǐng)。

89配體(ligand指能與受體結(jié)合的遞質(zhì)、藥物,內(nèi)原性活性物質(zhì)。配體(ligand指能與受體結(jié)合的遞質(zhì)、藥物,內(nèi)原性活性物質(zhì)90THANKYOUSUCCESS2022/12/1091可編輯THANKYOUSUCCESS2022/12/93受體藥物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)D+RDRE反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)：KD=[D][DR][R]因?yàn)?[RT]=[R]+[DR]，代入上式[DR][RT]=[D]+=EEmax[D]KD受體藥物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)D+RDRE反應(yīng)達(dá)到921、當(dāng)[D]=0時(shí)，2、當(dāng)[D]>>KD時(shí)，[DR]/[RT]=100%，達(dá)最大效能，即[DR]max=[RT]

[DR][D]

RT

[D]KD=+1、當(dāng)[D]=0時(shí)，933、當(dāng)KD=[D]

時(shí)[DR]/[RT]=50%

，即產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半。4、KD值越大，親和越小、親和力：=1KD

[DR][D]

RT

[D]+KD3、當(dāng)KD=[D]時(shí)94親和力指數(shù):pD2=-lgKD

令pD2（稱親和力指數(shù)）代表親和力[D][R]因KD

故-lgKD=-lg[DR][D][R]則pD2=lg[DR][D][R][DR]

意義：pD2

值越大，藥物與受體親和力越大親和力指數(shù):pD2=-lgKD95親和力

a=b=c

內(nèi)在活性

a>b>cabABC*

兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱親和力a=b=c內(nèi)在活性a>b>cabAB96親和力：A>b>c內(nèi)在話性：a=b=c

兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)則效應(yīng)強(qiáng)度取決于親和力大小親和力：A>b>c內(nèi)在話性：a=b=c97作用于受體的藥物的分類1、激動(dòng)藥(agonist)：激活受體的配體，與受體即有很強(qiáng)的親和力，又有很強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物。2。部分激動(dòng)劑（partialagonist):與受體有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性較弱的藥物。

作用于受體的藥物的分類1、激動(dòng)藥(agonist)：激活受體983、拮抗藥(antagonist)： 阻斷受體活性的配體。與受體有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物，因占據(jù)受體而影響激動(dòng)劑的效應(yīng)。3、拮抗藥(antagonist)： 阻斷受體活99競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)

能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，拮抗藥的作用可被增加的激動(dòng)藥的劑量而取消。拮抗藥可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，最大效應(yīng)Emax不變。結(jié)合是可逆的α=0有拮抗劑時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)100pA2:稱為拮抗參數(shù)，其含義為，當(dāng)有拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)藥的藥量增加兩倍仍能產(chǎn)生原來的效應(yīng)，此時(shí)所需拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值，即pD2=--lg[I].意義：其值越大，拮抗作用越強(qiáng)。

pA2:稱為拮抗參數(shù)，其含義為，當(dāng)有拮抗101非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)

與受體結(jié)合是不可逆的，使激動(dòng)藥量效曲線右移，但不平行，Emax下降，量效曲線下移，增加激動(dòng)藥也不能取消拮抗藥的作用。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagon102部分激動(dòng)藥

0<α<1<Emax

，當(dāng)其效應(yīng)〈其Emax時(shí)

，與激動(dòng)藥協(xié)同、當(dāng)其效應(yīng)

》其Emax

，與激動(dòng)藥拮抗

ABA部分激動(dòng)藥0<α<1<Emax，當(dāng)其效應(yīng)〈103

受體的類型

1.G-蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors)

此類受體由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(G蛋白，或稱鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白）組成，此類受體包含的受體種類最多，需G-蛋白介導(dǎo)細(xì)胞功能的受體如：

受體的類型1.G-蛋白偶聯(lián)受體（Gprot104

如數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及多肽及激素的受體，具體如-----Ad、DA、5-HT、Op、PG……

還介導(dǎo)心鈉素及NO對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶的激活，對(duì)磷脂酶（C、A2)、Ca2+、

K+離子通道有重要調(diào)節(jié)作用。如數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及多肽及激素的受體，具體如--105G-蛋白偶聯(lián)型受體：NCG-蛋白偶聯(lián)結(jié)合結(jié)構(gòu)域效應(yīng)蛋白GDPGTP靜息態(tài)活化態(tài)Mg2+GTPGDP1、激活有GTP酶G-蛋白偶聯(lián)型受體：NCG-蛋白偶聯(lián)結(jié)合結(jié)構(gòu)域效應(yīng)蛋白GDP106

G—蛋白類型

1）興奮性G蛋白（Gs）:作用（+）AC,使ATPcAMP2）抑制性G蛋白(Gi):作用（-）AC,使cAMP3）磷脂酶C型G蛋白

(Gp):作用（+）PLCG—蛋白類型1074）轉(zhuǎn)導(dǎo)素型G蛋白（Gt):作用，起轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用5）Go型G蛋白（Go):

作用，在腦內(nèi)調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道.

4）轉(zhuǎn)導(dǎo)素型G蛋白（Gt):作用，起轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用108

、配體門控離子通道受體：（又稱離子通道型受體）組成：2NC結(jié)合結(jié)構(gòu)域通道4--5種類：N-Ach-RGABA-R谷氨酸-R甘氨酸-R天門冬氨酸-R、配體門控