現(xiàn)行WHOGMP廣泛使用于超過一百個國家的制藥法規(guī)和行業(yè)中，其中主要是發(fā)達(dá)國家。歐盟GMP中強(qiáng)調(diào)的要求與WHOGMP相似，而中國新版GMP于2011年正式生效，兩者既有相似之處，也存在一定差異。本文將介紹并對比這兩版GMP法規(guī)，以向制藥企業(yè)闡述二者的區(qū)別。歐盟GMP概述EudraLex是歐盟藥品法規(guī)集錦，共有10部。本集錦的第4部專門收集了歐盟有關(guān)藥品管理的法規(guī)，其中包括對人藥和獸藥藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的解釋。第4部共包括3個部分、19個附錄和術(shù)語解歐盟GMP第一部分為對藥品的基本要求，包括9個章節(jié)：質(zhì)量管理（2008年2月修訂），制藥質(zhì)量體系（2013年1月31日生效）；人員；廠房和設(shè)備；文件管理；生產(chǎn)管理；質(zhì)量控制；委托生產(chǎn)和檢驗(yàn)，外包活動（2013歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09年1月31日生效）；投訴與產(chǎn)品召回；自檢。修訂后的第一章制藥質(zhì)量體系涵蓋了在ICHQ10有關(guān)制藥質(zhì)量體系指南中描述的概念和原則。涉及的新方法為連續(xù)并持續(xù)的改進(jìn)；始終如一地交付適當(dāng)質(zhì)量屬性的產(chǎn)品以及管理審核；識別可以對產(chǎn)品、歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09工藝和系統(tǒng)本身進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)的機(jī)會，同時高級管理層將參與審核。歐盟GMP第二部分為對原料藥的基本要求。通過修訂歐盟GMP附錄18，將ICHQ7指南的概念引入了歐盟法規(guī)體系。目前附錄18的內(nèi)容被稱為歐盟GMP指南的第二部分，ICHQ7歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09中包含了針對原料藥GMP的統(tǒng)一指南。相關(guān)要求在美國FDA、歐盟和日本的法規(guī)環(huán)境中相同。歐盟GMP第三部分包括對工廠主文件、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和Q10的額外要求。注意對于出口到歐盟的人用藥品應(yīng)具備制藥質(zhì)量體系（互認(rèn)協(xié)議）MRA批證歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09書和書面確認(rèn)函”。歐洲藥品管理局成員國包括法國藥品與保健產(chǎn)品衛(wèi)生安全署、德國聯(lián)邦藥物與醫(yī)療器械所等28個成員。歐盟內(nèi)由各國家法規(guī)機(jī)構(gòu)對各成員國進(jìn)行GMP檢查。例如，在英國的GMP檢查由英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)督局（MHRA）執(zhí)中國新版GMP概述中國首部行業(yè)性GMP于1982年由中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定，而在1998年衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP。經(jīng)過5年修訂（分別在1992年和1998年）及兩次公開征求意見，衛(wèi)生部于2010年頒布第4部中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并于2011年3月1日生效。中國2010新版GMP與歐盟GMP的要求非常相似，并與WHOGMP的要求一致。新版GMP包含14個章節(jié)、313個條款及5個附錄。所有在中國已建及新建制藥設(shè)施都應(yīng)符合新規(guī)定的要求。無菌生產(chǎn)設(shè)施，例如血液制品、疫苗和注射劑等應(yīng)在2013年12月31日之前滿足新版GMP要求。已建口服固體制劑設(shè)施有不超過5年的過渡期來滿足新版GMP要求。在中國，藥品GMP證書的有效期為5年，其對生產(chǎn)企業(yè)的地點(diǎn)有明確規(guī)定，質(zhì)歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09量部門應(yīng)完全獨(dú)立。新版GMP中還明確規(guī)定了質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的學(xué)歷背景和專業(yè)要求。中國GMP對返工、再加工和回收沒有建立詳細(xì)的要求，也沒有詳細(xì)討論驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)及對再驗(yàn)證時間提出強(qiáng)制要求，但是對于設(shè)計(jì)、分析、清潔和計(jì)算機(jī)驗(yàn)證給歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09出了一定的指導(dǎo)意見。法規(guī)的差別中國制藥企業(yè)目前所面臨的一個很重要的問題就是其生產(chǎn)的藥品，在本地銷售及出口時如何符合本地及國際上不同的GMP要求。中國GMP僅根據(jù)本地獨(dú)立的體系檢查生產(chǎn)企業(yè)，其依據(jù)中并不包含國際GMP要求，SFDA也并不頒發(fā)英文證書。所以，這對于國外買家驗(yàn)證藥企是否滿足國際GMP標(biāo)準(zhǔn)造成了一定的困難。此外，在新版GMP中沒有對原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)進(jìn)行定義，但在歐盟GMP第二部分（ICHQ7A）中有明確的說明；在中國原料藥生產(chǎn)要求在D級區(qū)進(jìn)行，這一點(diǎn)在歐盟要求中并不明確。以下將對中國新版GMP和歐盟GMP的異同進(jìn)行詳細(xì)說明。質(zhì)量管理歐盟和新版中國GMP都設(shè)置了質(zhì)量體系要求，包括確立相應(yīng)質(zhì)量目標(biāo)，應(yīng)用于從藥品注冊到整個藥品生產(chǎn)工藝的安全、成效和質(zhì)量控制。歐盟和中國新版GMP引入了相同的質(zhì)量保證概念和ICHQ9引出的風(fēng)險(xiǎn)管理方法。此外，中國新版GMP確立了實(shí)施質(zhì)量目標(biāo)最高管理層人員的責(zé)任，這一點(diǎn)來源于ICHQ10概念。歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09機(jī)構(gòu)與人員中國GMP強(qiáng)調(diào)應(yīng)對所有人員提供與崗位相適應(yīng)的培訓(xùn)，而歐盟GMP也要求對員工進(jìn)行培訓(xùn)，但是其更關(guān)注的是適當(dāng)數(shù)量的人員執(zhí)行并監(jiān)督藥品的生產(chǎn)過程。在中國GMP中管理人員應(yīng)具備制藥專業(yè)知識及相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，質(zhì)量管理歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09負(fù)責(zé)人應(yīng)接受過相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。在歐盟和中國新版GMP中明確了生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人的主要責(zé)任。然而，新版中國GMP同時還明確了人員的最低資質(zhì)要求：生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人（藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)），質(zhì)量管理負(fù)歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09責(zé)人（藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)）和質(zhì)量授權(quán)人（藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)位）。廠房與設(shè)施新版中國GMP要求潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)壓差設(shè)計(jì)要保證最小10Pa，而對于隔離不同產(chǎn)品線。避免混淆的要求兩個法規(guī)也有不同之處，歐盟GMP規(guī)定不同產(chǎn)品間不能靠近包裝，除非有物理隔離”中國GMP對于生產(chǎn)企業(yè)和設(shè)施的選址有明確要求，即廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)，布局應(yīng)當(dāng)合理。對于清潔空氣，中國GMP和歐盟GMP要求相同。設(shè)備歐盟GMP和新版中國GMP都要求生產(chǎn)設(shè)備需要根據(jù)規(guī)范，按照預(yù)期的目的合理設(shè)計(jì)、安置和維護(hù)，以避免錯誤和污染的風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)備需要根據(jù)建立的規(guī)程清潔，設(shè)備維護(hù)和維修不能影響產(chǎn)品質(zhì)量，設(shè)備需歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09要按照已批準(zhǔn)的SOP使用和清潔。中國新版GMP更加明確地指出：詳細(xì)分發(fā)和撤銷的操作規(guī)程；盡可能使用食品級潤滑油；應(yīng)制定維護(hù)規(guī)程；應(yīng)詳細(xì)規(guī)定清潔的操作規(guī)程;有設(shè)備標(biāo)識；有校準(zhǔn)標(biāo)識；對用水質(zhì)量的要求（至少采用飲用水）。歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09物料與產(chǎn)品中國新版GMP要求進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。而自2013年起，歐盟規(guī)定如果出口國監(jiān)管部門出具GMP證書，證明以下方面，則允許第三方出口國的原料藥出口到歐盟：歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09出口國GMP標(biāo)準(zhǔn)等同于歐盟標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施定期的嚴(yán)格檢查，包括飛行檢查，如果發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)應(yīng)采取相應(yīng)措施。如發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)，第三方出口國應(yīng)立即將該信息告知?dú)W盟（通過成員國監(jiān)管歐陽歷創(chuàng)編部門)。對于藥品的質(zhì)量，如果原料藥生產(chǎn)不符合GMP要求則不能夠被接受。如果不能提供書面證明'，則壓力和責(zé)任將轉(zhuǎn)移到歐盟法規(guī)機(jī)構(gòu)，其應(yīng)對第三方國家進(jìn)行檢查?？赡艿慕鉀Q方法有：歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)在第三方國家安排監(jiān)管人員，歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09對法規(guī)提供更詳細(xì)的信息；將截止日期延遲數(shù)月等。庫存管理新版中國GMP要求，應(yīng)指定庫存管理的標(biāo)準(zhǔn)，例如先進(jìn)先出或近效期先出。使用計(jì)算機(jī)化倉儲管理的，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯。應(yīng)建立專門的文檔，保存經(jīng)簽名批準(zhǔn)的印刷包裝材料原版實(shí)樣。確認(rèn)與驗(yàn)證歐盟GMP（附錄15）和中國新版GMP對驗(yàn)證設(shè)備、工藝的清潔方法的要求一致，通過一系列驗(yàn)證階段來證明其適用性并符合標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先批準(zhǔn)的方案實(shí)施，應(yīng)當(dāng)出具確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備正式放行的最終報(bào)告。二者都支持定期工藝驗(yàn)證的要"版GMP并"及回顧性或同步工藝驗(yàn)證，但指明驗(yàn)證的范圍應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估確定。與歐盟GMP附錄11計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證中不同，中國GMP并沒有詳細(xì)討論，例如電子簽名或電子記錄。在此問題上，中國GMP僅基于數(shù)據(jù)安全考慮要求密碼和備份。歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09文件管理歐盟GMP和中國新版GMP在文件控制方面要求相同，都認(rèn)為文件是作為質(zhì)量保證系統(tǒng)最根本的單元之一。兩者都認(rèn)同文件可以是電子源文件或者紙質(zhì)文件，并且文件應(yīng)根據(jù)需要發(fā)布?xì)W陽歷創(chuàng)編2021..02.09和批準(zhǔn)，并應(yīng)設(shè)定生效期。兩者都建立了生產(chǎn)批記錄和批包裝記錄的要求，以及工藝、清潔、取樣、測試、設(shè)備和儀器記錄表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，這些操作的結(jié)果需要進(jìn)行記錄，文件副本應(yīng)與原件相同。中國新版GMP鼓勵使用生產(chǎn)歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09和檢驗(yàn)設(shè)備自動打印的記錄和圖表，其他涉及的新要求及特殊要求如下：批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期1年后（歐盟GMP中此年限為至少5年）；在生產(chǎn)和包裝操作要求中歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09要包括預(yù)期產(chǎn)量；要求在SOP中應(yīng)包括變更歷史；批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號；文件應(yīng)當(dāng)定期審核（歐盟GMP也有相應(yīng)要求）；生產(chǎn)管理；生產(chǎn)、包裝、倉儲和分發(fā)應(yīng)有書面操作規(guī)程；對材料和設(shè)備應(yīng)檢查、識別并在批記錄中記錄；檢查產(chǎn)量和物料平衡;歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09兩個法規(guī)中此章節(jié)的主要目的都是防止污染和交叉污染；在包裝前后檢查清場情況。在中國新版GMP中區(qū)分了管理職能和質(zhì)量職能。質(zhì)量部門負(fù)責(zé)確保藥品質(zhì)量，管理部門領(lǐng)導(dǎo)質(zhì)量部歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09門，但是二者還應(yīng)該相互獨(dú)立。在歐盟GMP中，質(zhì)量部門僅向最高管理層匯報(bào)。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證在中國新版GMP中包括了對實(shí)驗(yàn)室人員的最低要求（至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷）。根據(jù)新版GMP，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案中應(yīng)包括貯存條件，應(yīng)當(dāng)采用《中華人民共和國藥典》規(guī)定的條件，而不是ICH推薦的藥品貯存條件。中國新版GMP引進(jìn)了目前ICHQ9和Q10的概念，包括變更控制、偏差、CAPA（預(yù)防與糾偏措施）、供歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09應(yīng)商評估、投訴和產(chǎn)品年度回顧。歐盟GMP僅討論了投訴和產(chǎn)品質(zhì)量回顧。在歐洲，工藝是基于標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的，對于每個工藝都須有相應(yīng)的記錄，記錄維護(hù)屬于質(zhì)量部門的職責(zé)。委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)及自檢歐盟GMP和新版中國GMP同樣要求委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)必須有書面簽署的合同，并按照合同內(nèi)容進(jìn)行控制，以避免誤解而影響產(chǎn)品和工作質(zhì)量。兩個法規(guī)當(dāng)局都需要周期性地進(jìn)行自檢以評估質(zhì)量系統(tǒng)實(shí)施和維護(hù)效果，證明工藝和產(chǎn)品是否能夠滿足預(yù)先歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09建立的參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。自檢報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括發(fā)現(xiàn)的所有偏差，如果可行，還應(yīng)包括整改措施方案。產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回新版中國GMP要求每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的發(fā)運(yùn)記錄。在歐盟GMP中的人用醫(yī)療產(chǎn)品良好流通指南中也有相應(yīng)要求。歐盟GMP和新版中國GMP都要求指定責(zé)任人負(fù)責(zé)召回，召回應(yīng)能夠隨時啟動，并迅速實(shí)施。需要時，書面規(guī)程應(yīng)定期查看和更新。應(yīng)有召回報(bào)告，在報(bào)告中總結(jié)召回情況。召回的產(chǎn)品需要標(biāo)識，并分開存儲于安全區(qū)域，等待進(jìn)一步處理決定。產(chǎn)品驗(yàn)證與文件中國新版GMP中沒有詳細(xì)討論驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，但是對于設(shè)計(jì)、分析、清潔和計(jì)算機(jī)驗(yàn)證給出了一定的指導(dǎo)，也沒有對再驗(yàn)證的時間提出強(qiáng)制要求。在歐盟GMP中，驗(yàn)證文件和方案由質(zhì)量部門批準(zhǔn)，而中國新版GMP要求企業(yè)應(yīng)建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件，相關(guān)文件應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。中國GMP中沒有區(qū)分藥品GMP和API的GMP。中國新版GMP設(shè)施附錄2（原料藥）專門討論了原料藥的生產(chǎn)，而歐盟則在ICHQ7中討論了API的相歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09關(guān)問題質(zhì)量部門人員資質(zhì)（質(zhì)量受權(quán)人）中國新版GMP要求質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少5年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少1年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。此外，還對生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人的資質(zhì)設(shè)定了要求，其應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷，或中級專業(yè)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格，具有至少3年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09中至少有1年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)。中國新版GMP認(rèn)證評定標(biāo)GMP審查員和企業(yè)員工繁重的培訓(xùn)工作；在3~5年內(nèi)檢查超過4000家企業(yè)；改變檢查方法，即從簡單的檢查表核對項(xiàng)到復(fù)雜的基于風(fēng)險(xiǎn)的方法。'這3項(xiàng)是實(shí)施中國新版GMP所面臨的巨大挑戰(zhàn)。中國新版GMP關(guān)注的重點(diǎn)是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的總體有效性，這體現(xiàn)了新版GMP全新且務(wù)實(shí)的法規(guī)理念。對于復(fù)雜且基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查方法，風(fēng)險(xiǎn)來源于產(chǎn)品類型、偏差性質(zhì)和出現(xiàn)的概率，所以以前具體的檢歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09查項(xiàng)目清單不再適用，這些同樣是GMP檢查員面臨的新挑戰(zhàn)。認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)中將現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷分為以下3類：嚴(yán)重缺陷，與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，可能對使用者造成危害的；歐陽歷創(chuàng)編2021..02.09主要缺陷，與藥品GMP要求的重大偏離；一般缺陷，與藥品GMP要求有偏離，但不屬于嚴(yán)重或主要缺陷的。若現(xiàn)場檢查僅發(fā)現(xiàn)一般缺陷或僅發(fā)現(xiàn)一定數(shù)量的主要缺陷，且能夠提出針對主要缺陷和一般缺陷的整改措施，并證明有能力采取措施進(jìn)行糾正的藥品生產(chǎn)企業(yè)將通過GMP認(rèn)證。如果檢查中發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重缺陷或多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能有效控制其生產(chǎn)過程的，或主要缺陷和一般缺陷的整改情況不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，則藥品生產(chǎn)企業(yè)將不能通過GMP認(rèn)評定標(biāo)準(zhǔn)中還指出，在國家藥監(jiān)局或地方藥監(jiān)局提出審核意見時，可以綜合考慮多項(xiàng)缺陷。因此，