肺癌的靶向治療進展四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科李為民肺癌的靶向治療進展四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科李為民目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotinib(厄羅替尼)(Ⅲ)Gefitinib(吉非替尼、ZD1839)(Ⅲ)Cetuximab(ErbituxMoAbs西妥昔單抗)Her-2Trastuzumab(曲妥珠單抗)(Ⅱ)EGFR+Her-2BIBW2992(TOVOK)目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotini目前的靶向治療藥物-2血管生長抑制劑

VEGFbevacizumab（貝伐單抗）（Ⅲ）thalidomide（沙利度胺）（Ⅲ）Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（Ⅲ）Cediranib(Recentin,AZD2171)（Ⅲ）Axitinib(艾斯替尼、AG-013736)（Ⅲ）

MMP(基質(zhì)性金屬蛋白酶抑制劑)Prinomastat(司立馬司他)（Ⅲ）

UnclearEndostatin(血管內(nèi)皮抑制素)（Ⅲ）目前的靶向治療藥物-2血管生長抑制劑VEGFbevac目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

Bc1-2oblimerser(G3139、奧利默森納)(Ⅰ)

XIAPAEG35156(Ⅰ)

SurvivinISIS23722(Ⅰ)其它

FarnesyltransferaseLonafarnib(Ⅲ)

Proteosomebortezomib(Ⅲ)

B-rafsorafenib（索拉非尼、BAY43-9006）(Ⅱ)

Sunitinib（舒坦、SU11248、SUTENT）(Ⅱ)

m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel）(Ⅱ)

RXRbexarotene(Ⅲ)

VaccineL-BLP25(Ⅲ)

MoAb-toxinfusion

TLK286（谷胱甘肽類似物）(Ⅲ)

Retinoids（視黃類似物）Bexarotene(Ⅱ、Ⅲ)

胰島素樣生長因子1受體（IGF-IR）CP751871(Ⅱ)目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡Bc1-2oblim表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼1960s1962年Cohen在小鼠中發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)

1980sMendelsohn將EGFR作為抗腫瘤靶點1994阿斯利康發(fā)現(xiàn)新型EGFR-TKIs1997首次臨床試驗證實IRESSA的作用機制。首次在AACR上發(fā)表1998在I期試驗中顯示出良好的耐受性及史無前例的有效性1977Cohen發(fā)現(xiàn)EGF受體1975Cohen(范德比爾特大學(xué))和Gregory(ICI)在人尿液中分離出人EGF

1980EGFR經(jīng)證明具有內(nèi)在激酶活性

1984

克隆人EGFR并測序Late1980s大量證據(jù)證實EGFR與腫瘤進展相關(guān)，且EGFR激酶活性可在體外被小分子抑制

1990

‘TKI’研究探索發(fā)現(xiàn)一種臨床上有效的小分子抑制劑，即I型受體型酪氨酸激酶(ErbB)

EGFR信號通路和吉非替尼研發(fā)的里程碑1960s1980s199419971998197719756在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行的II期研究(IDEAL1與IDEAL2試驗)吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持續(xù)接受吉非替尼治療直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)

患者IDEAL1(n=209)

既往接受過1種或2種化療方案IDEAL2(n=216)

既往接受過2種以上化療方案

主要終點腫瘤客觀有效率癥狀改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)隨機化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal2003在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行的II期研究(I吉非替尼在NSCLC中II期試驗的療效療效參數(shù)(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信區(qū)間；RoW,世界其他地區(qū)；PFS,無進展生存期；ORR,客觀緩解率；OS,總生存期Fukuokaetal2003;Krisetal2003吉非替尼在NSCLC中II期試驗的療效療效參數(shù)IDEAL18亞洲患者EGFR突變率研究中心No突變(%)腺癌(%)M(%)F(%)吸煙

(%)非吸煙者(%)臺灣1NTUH62474925612956臺灣2VGH-T3761.167.452724469臺灣3CGMH10138.65554.5*55.5*42*60*韓國4SeoulNU9018.9219331326日本5NCCToky66596153693568日本6AichiCCH59566444704271中國76所機構(gòu)50630.044.123.142.915.545.5綜合8東亞361304819551456非東亞1588161203291.ShihJYetal,IJC2006;2.ChouTYetal,CCR2005;3.HuangHFetal.CCR2005;4.Hanetal,JCO2005;5.Takanoetal,JCO2005;6.Mitsudomietal,JCO2005;7.Wuetal,JTO2007;8.Shigematsuetal,JNCI2005;*腺癌患者中的百分比亞洲患者EGFR突變率研究中心No突變腺癌MF吸煙非吸煙者9EGFR突變發(fā)生率：

回顧性數(shù)據(jù)

(N=2880)亞裔非亞裔男性女性非吸煙者吸煙者腺癌非腺癌種族性別吸煙史組織學(xué)Mitsudomietal.,Cancerscience2007EGFR突變發(fā)生率：回顧性數(shù)據(jù)(N=2880)亞裔非亞裔10接受EGFRTKIs治療的EGFR突變患者的

前瞻性研究作者#篩查EGFR突變藥物RRInoue19916吉非替尼75%Paz-Ares21047127厄洛替尼82%Tamura311832吉非替尼75%Sutani410038吉非替尼78%Morikawa512346吉非替尼62%1.InoueA,etal.JClinOncol.2006;24(21):3340-3346;2.Paz-AresL,etal.JClinOncol.2006;24(185Suppl):Abstract7020;3.TamuraK,etal.Br.J.Cancer2008;98:907-14;4.SutaniA,etal.Br.J.Cancer2006;95:1483-89;5.MorikawaN,etal.JClinOncol.2006;24(185Suppl):Abstract7077;6.SequistLV,etal.JClinOncol.2008;26(15):2442-49.接受EGFRTKIs治療的EGFR突變患者的

前瞻性研究作11吉非替尼為EGFR突變患者帶來生存獲益A.Mitsudomietal2005;B.Hannetal2005;C.Takanoetal2005EGFR突變

(n=17)EGFR野生型

(n=73)B1.00.80.60.40.2048121620242832隨訪時間（月）總生存率p<0.001EGFR突變

(n=33)EGFR野生型(n=26)A02040608010012吉非替尼治療后年數(shù)生存率

(%)C吉非替尼治療后年數(shù)EGFR野生型

(n=27)生存率EGFR突變

(n=39)00.20.40.60.81.03691215182124273033吉非替尼為EGFR突變患者帶來生存獲益A.Mitsudom通過選擇患者優(yōu)化療效晚期NSCLCEGFR突變EGFR野生型通過選擇患者優(yōu)化療效晚期EGFR突變EGFR野生型13安慰劑對照的III期ISEL試驗設(shè)計28個國家的210個研究中心共入組了1692例患者根據(jù)組織學(xué)、性別、對CT無法耐受/無效、WHOPS評分及吸煙史進行分層吉非替尼

(250mg/天)

+BSC主要終點生存期

總?cè)巳?/p>

腺癌

(協(xié)同主要終點)次要終點TTFORRQoL、癥狀安全性探索性終點腫瘤生物標(biāo)志物分析

(egEGFR)安慰劑

+BSC隨機化

(2:1比例)患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性

NSCLC既往接受過1種或2種CT方案患者對最近一次CT方案不耐受/無效或在最后一次CT周期90天內(nèi)疾病進展BSC,最佳支持治療;CT,化療;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存評估;WHOPS,世界衛(wèi)生組織功能狀態(tài)評分;QoL,生活質(zhì)量;

TTF,至治療失敗時間

Thatcheretal2005安慰劑對照的III期ISEL試驗設(shè)計28個國家的210個研14ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫跁r間(月)

生存患者：

1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Log-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087

Cox分析,p=0.030 吉非替尼5.627安慰劑5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰劑中位隨訪：7個月(范圍3-15)；58%死亡HR，風(fēng)險比Thatcheretal2005ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫跁r間(月) 生存患者： 16921ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層的生存期Cox回歸分析吉非替尼安慰劑生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416時間(月)從未吸煙(n=375)曾吸煙(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06

p=0.242HR0.67;95%CI0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416亞裔(n=342)非亞裔(n=1350)HR0.92;95%CI0.80,1.07

p=0.294HR0.66;95%CI0.48,0.91

p=0.010交互檢驗p=0.047交互檢驗p=0.043Thatcheretal2005;Changetal2006ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層的生存期Cox回歸分析吉非替IPASS*從未吸煙者,一生吸煙<100支;曾少量吸煙者,戒煙15年及吸煙10包年;#最多6個周期

接受吉非替尼治療的患者出現(xiàn)疾病進展后給予卡鉑/紫杉醇

PS,功能狀態(tài);EGFR,表皮生長因子受體吉非替尼

(250mg/天)卡鉑

(AUC5or6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周一次#1:1隨機化

患者未接受過化療年齡≥18歲腺癌從未或曾少量吸煙者*預(yù)期存活≥12周PS0-2分可測量的IIIB/IV期疾病主要

無進展生存期（非劣效性）次要

客觀緩解率

總生存期

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性

生物標(biāo)志物EGFR突變EGFR基因拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達

終點MoketalNEJM361:9472009IPASS*從未吸煙者,一生吸煙<100支;曾少量吸煙17總?cè)巳海簾o進展生存期含共變量的主要Cox分析HR<1提示吉非替尼致疾病進展的風(fēng)險更低609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼與卡鉑/紫杉醇相比，吉非替尼被證明在PFS方面更具優(yōu)勢卡鉑/紫杉醇卡鉑

/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)

4個月無疾病進展

6個月無疾病進展

12個月無疾病進展5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS率生存患者

:患者數(shù)事件數(shù)MoketalNEJM361:9472009總?cè)巳海簾o進展生存期含共變量的主要Cox分析609608NH18EGFR突變陽性與陰性患者的客觀緩解率吉非替尼卡鉑/紫杉醇EGFRM+優(yōu)勢比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-優(yōu)勢比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總緩解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)優(yōu)勢比>1提示吉非替尼使疾病緩解的機會更大71.2%47.3%1.1%23.5%突變陰性患者突變陽性患者MoketalNEJM361:9472009EGFR突變陽性與陰性患者的客觀緩解率吉非替尼總緩解率19IPASS：EGFR突變與無進展生存期ITT人群

含共變量的Cox分析通過亞組進行治療的交互檢驗,p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),97(73.5%)

C/P組事件數(shù),111(86.0%)EGFR突變陽性吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0無進展生存率無進展生存患者：月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),88(96.7%)

C/P組事件數(shù),70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存率吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇

(n=85)

月MoketalNEJM361:9472009IPASS：EGFR突變與無進展生存期ITT人群

含共變量的20接受一線EGFRTKI治療的EGFR突變患者的隨機研究作者研究N(EGFR突變+)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4個月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7個月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3個月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4個月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6個月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010接受一線EGFRTKI治療的EGFR突變患者的隨機研究作者21厄羅替尼厄羅替尼22特羅凱?顯著延長總生存期1,2shepherdFA,PereiraJ,CiuleanuT,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132中位生存期：

42.5%HR0.73死亡風(fēng)險

27%(95%CI=0.60-0.87;P=0.001)(6.7個月vs4.7個月)特羅凱?

(N=488)對照組(N=243)06121824月一年生存率：

45%(31.2%vs21.5%)生存概率1.000.750.500.25特羅凱?顯著延長總生存期1,2shepherdFA,Pe23TRUST試驗設(shè)計IIIB/IV期晚期肺癌既往化療失敗不適合進一步化療或者放療特羅凱150mg/d疾病進展或者不可耐受毒副反應(yīng)主要目標(biāo)：為既往至少經(jīng)一療程標(biāo)準(zhǔn)方案化療/放療后疾病進展以及不適宜進行化/放療的晚期NSCLC患者提供特羅凱治療次要目標(biāo)：?緩解率(RR)?疾病進展時間(TTP)?生存期(OS)?安全性TRUST試驗設(shè)計特羅凱150mg/d疾病進展或者不可耐受24TRUST全球研究概況研究涉及59個國家的12,000多非小細(xì)胞肺癌患者截止2007年10月25日,7039位患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果S.G.AllanASCO2008Abstract8081TRUST全球研究概況S.G.AllanASCO20025疾病控制率–亞組分析

女性不吸煙非鱗癌男性不吸煙非鱗癌男性吸煙鱗癌男性吸煙非鱗癌女性吸煙鱗癌男性不吸煙鱗癌N=1178N=411N=960N=1785N=162N=78S.G.AllanASCO2008Abstract8081疾病控制率–亞組分析

女性男性男性男性女性男性26TRUST全球數(shù)據(jù)總結(jié)總生存女性吸煙鱗癌vs男性

吸煙鱗癌無差異性無進展生存女性吸煙鱗癌亞組二線vs三線特PFS分別12.7周、8.9周)疾病控制率非鱗癌不吸煙療效較高女性80%男性75%吸煙鱗癌用特羅凱治療可能獲益

TRUST全球數(shù)據(jù)總結(jié)總生存27TRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞)7個亞洲國家共1223例患者T.S.MokASCO2008Abstract19001中國臺灣韓國香港泰國/印度尼西亞/馬來西亞TRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞)7個亞洲國家共1223例28無進展生存25.1周(PFS)

N=1222N=122295%CI23.9-28.9亞洲全球T.S.MokASCO2008Abstract19001無進展生存25.1周(PFS)

N=1222N=12229亞洲中期分析報告*患者數(shù)<1%24%52%20%2%總體疾病控制率=77%*N=1046中國/臺灣/香港/泰國/韓國0100200300400500600CRPRSDPD

無法評估亞洲中期分析報告*患者數(shù)<1%24%52%20%2%總體疾病TRUST研究中國中期報告：總結(jié)療效數(shù)據(jù)令人振奮 疾病控制率達79％PFS為5.65個月厄洛替尼對各亞組患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析結(jié)果證實了以往臨床試驗中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹瀉是最常見的AEs，但大多數(shù)病例都易于處理厄洛替尼相關(guān)SAEs發(fā)生率很低厄洛替尼是延長晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的藥物TRUST研究中國中期報告：總結(jié)療效數(shù)據(jù)令人振奮 西妥昔單抗（愛必妥?）西妥昔單抗（愛必妥?）32西妥昔單抗（Erbitux）:NSCLC一線治療

RegimenRR

(%)PFS

(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+

Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+

Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)n.a.Carbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)FLEXCis/vino+ErbituxPrimaryendpointof

superiorsurvivalmetCis/vinoRosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007FLEXpressrelease,September2007西妥昔單抗（Erbitux）:NSCLC一線治療

Regi33西妥昔單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療：FLEXPirkerRetal,ASCO2008.NSCLC濕性（有胸水）IIIB/IV期EGFR表達＋長春瑞濱＋順鉑+西妥昔單抗長春瑞濱＋順鉑化療順鉑80mg/m2,d1長春瑞濱25(30)mg/m2,d1&8每3周方案，最多6周期維持西妥昔單抗直到PD或出現(xiàn)不可耐受毒性西妥昔單抗起始劑量400mg/m2隨后每周250mg/m2主要終點OS入組包括了所有組織學(xué)類型患者及體力狀態(tài)評分較差患者西妥昔單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療：FLEXPirkerRet34FLEX研究不同種族和組織學(xué)類型總生存期PirkerRetal,ASCO2008.FLEX研究不同種族和組織學(xué)類型總生存期PirkerRe35FLEX研究特點

與小分子TKI不同，不要求EGFR突變，只要有表達（不是過度表達）即可，大大擴展了其使用范圍與培美曲塞不同，無組織學(xué)類型限制。如死亡風(fēng)險比：鱗癌HR=0.794，腺癌HR=0.815，其他為0.807

可能存在ADCC作用。除了細(xì)胞毒攻擊、信號傳導(dǎo)通路阻斷，又可能開辟免疫治療第三條路FLEX研究特點

與小分子TKI不同，不要求EGFR突變，36FLEX研究缺陷

由于歷史條件限制（IPASS發(fā)表之前），F(xiàn)LEX研究各項人口學(xué)條件在不同種族亞組分配中極端不一致！因此造成高加索人和亞洲人總生存的重大差距（9.6:19.5個月），比例%亞洲人群中兩組腺癌比例（65%：80%）、后續(xù)使用TKI比例也不同（50%：73%）。造成亞洲人中西妥昔單抗+化療較單純化療中位生存無差異（17.6個月：20.4個月P=0.4992）這個費解的結(jié)果44%:72%27%:46%17%:52%17%:61%81%:94%FLEX研究缺陷

由于歷史條件限制（IPASS發(fā)表之前），37FLEX病人基線特征FLEX38FLEX臨床試驗后抗腫瘤治療FLEX39李為民肺癌的靶向治療20111030課件40FLEX

種族差異預(yù)后因素腺癌女性非吸煙者ECOGPS0/1臨床試驗后治療

EGFRTKIs中位生存

[95%CI]高加索人群亞洲人群FLEX

種族差異預(yù)后因素臨床試驗后治療中位生存高加索人41FLEX

亞洲人群亞組（n=121）小樣本(總?cè)巳旱?0%)CT組腺癌多臨床試驗后接受靶向治療,不足以在該人群中給予明確結(jié)論基線預(yù)后因素腺癌臨床試驗后治療EGFRTKIsFLEX

亞洲人群亞組（n=121）小樣本(總?cè)巳旱?0%42高加索人群高加索人群43高加索人群高加索人群44FLEX總結(jié)西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱一線化療治療NSCLCVS單化療,顯示了更佳的生存獲益鱗癌和非鱗癌均能獲益痤瘡樣皮疹,是西妥昔單抗的主要副反應(yīng)，可預(yù)見、同時可以控制注意入組者腫瘤組織均有EGFR表達FLEX總結(jié)45血管生成抑制劑貝伐單抗血管生成抑制劑貝伐單抗461Avastin(bevacizumab).PrescribingInformation.2004;2Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593.貝伐單抗(Avastin)重組人源化的IgG1

抗體1通過阻止VEGFA(已知最有活力和最明顯促血管生成因子)的功能，來抑制血管生成21Avastin(bevacizumab).Prescr47ECOG4599的客觀反應(yīng)率卡鉑和紫杉醇(n=350)卡鉑和紫杉醇+貝伐單抗(n=357)病人有可測量病灶*P<0.001.Sandleretal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPetal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPP總體反應(yīng)率,例數(shù)(%)*35(10)97(27)完全緩解0(0)5(1)部分緩解35(10)92(26)ECOG4599的客觀反應(yīng)率卡鉑和紫杉醇卡鉑和紫杉醇Bev+Cis+Gem(AVAIL)結(jié)果Cis/Gem安慰劑Cis/GemBev7.5mg/kgCis/GemBev15mg/kgRR(%)2034(p<0.0001)34(p=0.0017)中位反應(yīng)持續(xù)時間(95%CI)月4.7/(4.6~5.6)6.1(5.1~7.0)6.1(5.0~6.0)Bev+Cis+Gem(AVAIL)結(jié)果Cis/GemCis49

NSCLC:First-linetreatment

ASCO2007-PatelJ.Detal.,Abstract#7601Pem-Crb-Bev治療進展期NSCLC設(shè)計Pem500mg/m2over10minsCrbAUC=6over30minsBev15mg/kgover30-90mns21-days一療程，共6療程，每2療程反應(yīng)評價PD停止治療方案CR,PRorSDPem500mg/m2over10minsBev15mg/kgover30-90mns每3周一次直到進展或毒性NSCLC:First-linetreatmen50Pem-Crb+Bev治療NSCLC可評價（例）39CR1PR20SD4RR59%(95%CI38~70)生存(月)(%)68412541854Pem-Crb+Bev治療NSCLC可評價（例）39CR1P51MDAnderson癌癥中心貝伐單抗NSCLC試驗II期試驗卡鉑AUC6泰索帝75mg/m2

貝伐單抗15mg/kg主要終點PFS非鱗癌,無腦轉(zhuǎn)移,中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變MDAnderson癌癥中心貝伐單抗NSCLC試驗II期試52靶向治療+化療方案(一線)貝伐單抗+長春瑞濱+順鉑貝伐單抗+泰素+卡鉑貝伐單抗+健擇+順鉑貝伐單抗+力比泰+卡鉑能提高NSCLC療效和生存期靶向治療+化療方案(一線)貝伐單抗+長春瑞濱+順鉑53方案

(一線)泰素200mg/m2

每3周一次*6周期伯爾定AUC=6 Avastin15mg/kg 每3周一次治療至疾病進展美國FDA已批準(zhǔn)用于非鱗的NSCLC方案(一線)泰素200mg/m2 每54

腫瘤的血供正常血氧恢復(fù)正常有利于血液中化療藥物、靶向藥物與腫瘤充分接觸，達到較好的治療效果抗血管生成藥物促使抗血管生成藥物促使55李為民肺癌的靶向治療20111030課件肺癌的靶向治療進展四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科李為民肺癌的靶向治療進展四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科李為民目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotinib(厄羅替尼)(Ⅲ)Gefitinib(吉非替尼、ZD1839)(Ⅲ)Cetuximab(ErbituxMoAbs西妥昔單抗)Her-2Trastuzumab(曲妥珠單抗)(Ⅱ)EGFR+Her-2BIBW2992(TOVOK)目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotini目前的靶向治療藥物-2血管生長抑制劑

VEGFbevacizumab（貝伐單抗）（Ⅲ）thalidomide（沙利度胺）（Ⅲ）Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（Ⅲ）Cediranib(Recentin,AZD2171)（Ⅲ）Axitinib(艾斯替尼、AG-013736)（Ⅲ）

MMP(基質(zhì)性金屬蛋白酶抑制劑)Prinomastat(司立馬司他)（Ⅲ）

UnclearEndostatin(血管內(nèi)皮抑制素)（Ⅲ）目前的靶向治療藥物-2血管生長抑制劑VEGFbevac目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

Bc1-2oblimerser(G3139、奧利默森納)(Ⅰ)

XIAPAEG35156(Ⅰ)

SurvivinISIS23722(Ⅰ)其它

FarnesyltransferaseLonafarnib(Ⅲ)

Proteosomebortezomib(Ⅲ)

B-rafsorafenib（索拉非尼、BAY43-9006）(Ⅱ)

Sunitinib（舒坦、SU11248、SUTENT）(Ⅱ)

m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel）(Ⅱ)

RXRbexarotene(Ⅲ)

VaccineL-BLP25(Ⅲ)

MoAb-toxinfusion

TLK286（谷胱甘肽類似物）(Ⅲ)

Retinoids（視黃類似物）Bexarotene(Ⅱ、Ⅲ)

胰島素樣生長因子1受體（IGF-IR）CP751871(Ⅱ)目前的靶向治療藥物-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡Bc1-2oblim表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼1960s1962年Cohen在小鼠中發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)

1980sMendelsohn將EGFR作為抗腫瘤靶點1994阿斯利康發(fā)現(xiàn)新型EGFR-TKIs1997首次臨床試驗證實IRESSA的作用機制。首次在AACR上發(fā)表1998在I期試驗中顯示出良好的耐受性及史無前例的有效性1977Cohen發(fā)現(xiàn)EGF受體1975Cohen(范德比爾特大學(xué))和Gregory(ICI)在人尿液中分離出人EGF

1980EGFR經(jīng)證明具有內(nèi)在激酶活性

1984

克隆人EGFR并測序Late1980s大量證據(jù)證實EGFR與腫瘤進展相關(guān)，且EGFR激酶活性可在體外被小分子抑制

1990

‘TKI’研究探索發(fā)現(xiàn)一種臨床上有效的小分子抑制劑，即I型受體型酪氨酸激酶(ErbB)

EGFR信號通路和吉非替尼研發(fā)的里程碑1960s1980s1994199719981977197562在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行的II期研究(IDEAL1與IDEAL2試驗)吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持續(xù)接受吉非替尼治療直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)

患者IDEAL1(n=209)

既往接受過1種或2種化療方案IDEAL2(n=216)

既往接受過2種以上化療方案

主要終點腫瘤客觀有效率癥狀改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)隨機化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal2003在既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行的II期研究(I吉非替尼在NSCLC中II期試驗的療效療效參數(shù)(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信區(qū)間；RoW,世界其他地區(qū)；PFS,無進展生存期；ORR,客觀緩解率；OS,總生存期Fukuokaetal2003;Krisetal2003吉非替尼在NSCLC中II期試驗的療效療效參數(shù)IDEAL164亞洲患者EGFR突變率研究中心No突變(%)腺癌(%)M(%)F(%)吸煙

(%)非吸煙者(%)臺灣1NTUH62474925612956臺灣2VGH-T3761.167.452724469臺灣3CGMH10138.65554.5*55.5*42*60*韓國4SeoulNU9018.9219331326日本5NCCToky66596153693568日本6AichiCCH59566444704271中國76所機構(gòu)50630.044.123.142.915.545.5綜合8東亞361304819551456非東亞1588161203291.ShihJYetal,IJC2006;2.ChouTYetal,CCR2005;3.HuangHFetal.CCR2005;4.Hanetal,JCO2005;5.Takanoetal,JCO2005;6.Mitsudomietal,JCO2005;7.Wuetal,JTO2007;8.Shigematsuetal,JNCI2005;*腺癌患者中的百分比亞洲患者EGFR突變率研究中心No突變腺癌MF吸煙非吸煙者65EGFR突變發(fā)生率：

回顧性數(shù)據(jù)

(N=2880)亞裔非亞裔男性女性非吸煙者吸煙者腺癌非腺癌種族性別吸煙史組織學(xué)Mitsudomietal.,Cancerscience2007EGFR突變發(fā)生率：回顧性數(shù)據(jù)(N=2880)亞裔非亞裔66接受EGFRTKIs治療的EGFR突變患者的

前瞻性研究作者#篩查EGFR突變藥物RRInoue19916吉非替尼75%Paz-Ares21047127厄洛替尼82%Tamura311832吉非替尼75%Sutani410038吉非替尼78%Morikawa512346吉非替尼62%1.InoueA,etal.JClinOncol.2006;24(21):3340-3346;2.Paz-AresL,etal.JClinOncol.2006;24(185Suppl):Abstract7020;3.TamuraK,etal.Br.J.Cancer2008;98:907-14;4.SutaniA,etal.Br.J.Cancer2006;95:1483-89;5.MorikawaN,etal.JClinOncol.2006;24(185Suppl):Abstract7077;6.SequistLV,etal.JClinOncol.2008;26(15):2442-49.接受EGFRTKIs治療的EGFR突變患者的

前瞻性研究作67吉非替尼為EGFR突變患者帶來生存獲益A.Mitsudomietal2005;B.Hannetal2005;C.Takanoetal2005EGFR突變

(n=17)EGFR野生型

(n=73)B1.00.80.60.40.2048121620242832隨訪時間（月）總生存率p<0.001EGFR突變

(n=33)EGFR野生型(n=26)A02040608010012吉非替尼治療后年數(shù)生存率

(%)C吉非替尼治療后年數(shù)EGFR野生型

(n=27)生存率EGFR突變

(n=39)00.20.40.60.81.03691215182124273033吉非替尼為EGFR突變患者帶來生存獲益A.Mitsudom通過選擇患者優(yōu)化療效晚期NSCLCEGFR突變EGFR野生型通過選擇患者優(yōu)化療效晚期EGFR突變EGFR野生型69安慰劑對照的III期ISEL試驗設(shè)計28個國家的210個研究中心共入組了1692例患者根據(jù)組織學(xué)、性別、對CT無法耐受/無效、WHOPS評分及吸煙史進行分層吉非替尼

(250mg/天)

+BSC主要終點生存期

總?cè)巳?/p>

腺癌

(協(xié)同主要終點)次要終點TTFORRQoL、癥狀安全性探索性終點腫瘤生物標(biāo)志物分析

(egEGFR)安慰劑

+BSC隨機化

(2:1比例)患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性

NSCLC既往接受過1種或2種CT方案患者對最近一次CT方案不耐受/無效或在最后一次CT周期90天內(nèi)疾病進展BSC,最佳支持治療;CT,化療;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存評估;WHOPS,世界衛(wèi)生組織功能狀態(tài)評分;QoL,生活質(zhì)量;

TTF,至治療失敗時間

Thatcheretal2005安慰劑對照的III期ISEL試驗設(shè)計28個國家的210個研70ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫跁r間(月)

生存患者：

1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Log-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087

Cox分析,p=0.030 吉非替尼5.627安慰劑5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰劑中位隨訪：7個月(范圍3-15)；58%死亡HR，風(fēng)險比Thatcheretal2005ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫跁r間(月) 生存患者： 16921ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層的生存期Cox回歸分析吉非替尼安慰劑生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416時間(月)從未吸煙(n=375)曾吸煙(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06

p=0.242HR0.67;95%CI0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416亞裔(n=342)非亞裔(n=1350)HR0.92;95%CI0.80,1.07

p=0.294HR0.66;95%CI0.48,0.91

p=0.010交互檢驗p=0.047交互檢驗p=0.043Thatcheretal2005;Changetal2006ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層的生存期Cox回歸分析吉非替IPASS*從未吸煙者,一生吸煙<100支;曾少量吸煙者,戒煙15年及吸煙10包年;#最多6個周期

接受吉非替尼治療的患者出現(xiàn)疾病進展后給予卡鉑/紫杉醇

PS,功能狀態(tài);EGFR,表皮生長因子受體吉非替尼

(250mg/天)卡鉑

(AUC5or6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周一次#1:1隨機化

患者未接受過化療年齡≥18歲腺癌從未或曾少量吸煙者*預(yù)期存活≥12周PS0-2分可測量的IIIB/IV期疾病主要

無進展生存期（非劣效性）次要

客觀緩解率

總生存期

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性

生物標(biāo)志物EGFR突變EGFR基因拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達

終點MoketalNEJM361:9472009IPASS*從未吸煙者,一生吸煙<100支;曾少量吸煙73總?cè)巳海簾o進展生存期含共變量的主要Cox分析HR<1提示吉非替尼致疾病進展的風(fēng)險更低609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼與卡鉑/紫杉醇相比，吉非替尼被證明在PFS方面更具優(yōu)勢卡鉑/紫杉醇卡鉑

/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)

4個月無疾病進展

6個月無疾病進展

12個月無疾病進展5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS率生存患者

:患者數(shù)事件數(shù)MoketalNEJM361:9472009總?cè)巳海簾o進展生存期含共變量的主要Cox分析609608NH74EGFR突變陽性與陰性患者的客觀緩解率吉非替尼卡鉑/紫杉醇EGFRM+優(yōu)勢比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-優(yōu)勢比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總緩解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)優(yōu)勢比>1提示吉非替尼使疾病緩解的機會更大71.2%47.3%1.1%23.5%突變陰性患者突變陽性患者MoketalNEJM361:9472009EGFR突變陽性與陰性患者的客觀緩解率吉非替尼總緩解率75IPASS：EGFR突變與無進展生存期ITT人群

含共變量的Cox分析通過亞組進行治療的交互檢驗,p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),97(73.5%)

C/P組事件數(shù),111(86.0%)EGFR突變陽性吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0無進展生存率無進展生存患者：月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),88(96.7%)

C/P組事件數(shù),70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存率吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇

(n=85)

月MoketalNEJM361:9472009IPASS：EGFR突變與無進展生存期ITT人群

含共變量的76接受一線EGFRTKI治療的EGFR突變患者的隨機研究作者研究N(EGFR突變+)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4個月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7個月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3個月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4個月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6個月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010接受一線EGFRTKI治療的EGFR突變患者的隨機研究作者77厄羅替尼厄羅替尼78特羅凱?顯著延長總生存期1,2shepherdFA,PereiraJ,CiuleanuT,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132中位生存期：

42.5%HR0.73死亡風(fēng)險

27%(95%CI=0.60-0.87;P=0.001)(6.7個月vs4.7個月)特羅凱?

(N=488)對照組(N=243)06121824月一年生存率：

45%(31.2%vs21.5%)生存概率1.000.750.500.25特羅凱?顯著延長總生存期1,2shepherdFA,Pe79TRUST試驗設(shè)計IIIB/IV期晚期肺癌既往化療失敗不適合進一步化療或者放療特羅凱150mg/d疾病進展或者不可耐受毒副反應(yīng)主要目標(biāo)：為既往至少經(jīng)一療程標(biāo)準(zhǔn)方案化療/放療后疾病進展以及不適宜進行化/放療的晚期NSCLC患者提供特羅凱治療次要目標(biāo)：?緩解率(RR)?疾病進展時間(TTP)?生存期(OS)?安全性TRUST試驗設(shè)計特羅凱150mg/d疾病進展或者不可耐受80TRUST全球研究概況研究涉及59個國家的12,000多非小細(xì)胞肺癌患者截止2007年10月25日,7039位患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果S.G.AllanASCO2008Abstract8081TRUST全球研究概況S.G.AllanASCO20081疾病控制率–亞組分析

女性不吸煙非鱗癌男性不吸煙非鱗癌男性吸煙鱗癌男性吸煙非鱗癌女性吸煙鱗癌男性不吸煙鱗癌N=1178N=411N=960N=1785N=162N=78S.G.AllanASCO2008Abstract8081疾病控制率–亞組分析

女性男性男性男性女性男性82TRUST全球數(shù)據(jù)總結(jié)總生存女性吸煙鱗癌vs男性

吸煙鱗癌無差異性無進展生存女性吸煙鱗癌亞組二線vs三線特PFS分別12.7周、8.9周)疾病控制率非鱗癌不吸煙療效較高女性80%男性75%吸煙鱗癌用特羅凱治療可能獲益

TRUST全球數(shù)據(jù)總結(jié)總生存83TRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞)7個亞洲國家共1223例患者T.S.MokASCO2008Abstract19001中國臺灣韓國香港泰國/印度尼西亞/馬來西亞TRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞)7個亞洲國家共1223例84無進展生存25.1周(PFS)

N=1222N=122295%CI23.9-28.9亞洲全球T.S.MokASCO2008Abstract19001無進展生存25.1周(PFS)

N=1222N=12285亞洲中期分析報告*患者數(shù)<1%24%52%20%2%總體疾病控制率=77%*N=1046中國/臺灣/香港/泰國/韓國0100200300400500600CRPRSDPD

無法評估亞洲中期分析報告*患者數(shù)<1%24%52%20%2%總體疾病TRUST研究中國中期報告：總結(jié)療效數(shù)據(jù)令人振奮 疾病控制率達79％PFS為5.65個月厄洛替尼對各亞組患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析結(jié)果證實了以往臨床試驗中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹瀉是最常見的AEs，但大多數(shù)病例都易于處理厄洛替尼相關(guān)SAEs發(fā)生率很低厄洛替尼是延長晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的藥物TRUST研究中國中期報告：總結(jié)療效數(shù)據(jù)令人振奮 西妥昔單抗（愛必妥?）西妥昔單抗（愛必妥?）88西妥昔單抗（Erbitux）:NSCLC一線治療

RegimenRR

(%)PFS

(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+

Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+

Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)n.a.Carbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)FLEXCis/vino+ErbituxPrimaryendpointof

superiorsurvivalmetCis/vinoRosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007FLEXpressrelease,September2007西妥昔單抗（Erbitux）:NSCLC一線治療

Regi89西妥昔單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療：FLEXPirkerRetal,ASCO2008.NSCLC濕性（有胸水）IIIB/IV期EGFR表達＋長春瑞濱＋順鉑+西妥昔單抗長春瑞濱＋順鉑化療順鉑80mg/m2,d1長春瑞濱25(30)mg/m2,d1&8每3周方案，最多6周期維持西妥昔單抗直到PD或出現(xiàn)不可耐受毒性西妥昔單抗起始劑量400mg/m2隨后每周250mg/m2主要終點OS入組包括了所有組織學(xué)類型患者及體力狀態(tài)評分較差患者西妥昔單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療：FLEXPirkerRet90FLEX研究不同種族和組織學(xué)類型總生存期PirkerRetal,ASCO2008.FLEX研究不同種族和組織學(xué)類型總生存期PirkerRe91FLEX研究特點

與小分子TKI不同，不要求