HBeAg陽性乙肝各項檢測指標的意義及最佳治療選擇慢性乙肝的治療目標遠期目標預防/終止/減輕肝壞死發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化或HCC近期目標：初級目標：HBVDNA抑制現實目標：HBeAg血清轉換＋HBVDNA抑制理想目標：HBsAg血清轉換

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-11291.Clearanceofcirculatingvirus2.Inhibitnewvirusproduction3.Preventionofinfectinguninfectedhepatocytes4.Preventionofreinfectinginfectedhepatocytes5.EliminationofcccDNAfrominfectedcells6.EliminationofextrahepaticreserviorcccDNA和病毒感染細胞的清除是慢性乙型肝炎治療的根本HBVDNA抑制不能成為替代治療終點單純抑制HBVDNA的藥物，可以有效抑制病毒復制，但因為沒有免疫機制，停藥后面臨復發(fā)，并易產生病毒變異即使使用更強的HBVDNA抑制藥物，也未能達到更高的HBeAg血清轉換率HBeAg血清轉換:HBeAg陽性乙肝

持久緩解的標志HBeAg血清轉換（HBeAg消失和抗-HBe出現）與以下相關：1–5

HBVDNA降低，ALT復常

臨床病情緩解

組織學上炎癥活動度顯著減輕

HBsAg血清轉換Realdietal.Gastroenterology1980;2.Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;3.Liawetal.Gastroenterology1983;4.ChuetalHepatology1985;5.LiawetalHepatology1991;血清HBsAg是衡量感染肝細胞數量的標志血清HBsAg水平與肝內cccDNA

(感染細胞的標志物)水平相關Chanetal.ClinGastroenterolHepatol2007;

HBsAg血清轉換：CHB治療的最終目標HBsAg血清轉換1此狀態(tài)與急性感染后有效控制了HBV的患者所達到的狀態(tài)相同為CHB（HBeAg陽性和HBeAg陰性）緩解的可靠標志物在臨床實踐中等同于“臨床治愈”的CHB轉歸標準嚴格，當前的治療方法很少達到經證實聚乙二醇干擾素治療CHB達到迄今未知最高的HBsAg血清轉換1.GanemandPrince.NEJM2004RetrospectiveanalysisofHBeAg(+)chronichepatitisBpatientsreceivingstandardinterferonbetween1997and2000MoucariR,etal.AASLD2007.Abstract991.HBsAgSeroconversionRatesandHistologicOutcomesWithIFNCirrhosis(measuredbybiopsyin14of20patients)regressedtoF2in4of

8patientswithand1of6patientswithoutHBsAgseroconversionPatients(%)02040608010090ImproveStableDeteriorateImproveStableDeteriorate60103109703120381031HBsAgclearance(n=20)HBsAgpersistence(n=42)InflammationFibrosisP<.001P=.006HBsAg清除顯著改善臨床結果HBsAg清除時的狀態(tài)患者數平均年齡(歲)肝硬化肝細胞癌死亡失代償任何肝硬化2954-1145(17%)無肝硬化18943年齡>45歲7932104(5%)單獨感染HBV14600000(0)合并感染HCV/HDV43

32104(9%)如果HBsAg清除發(fā)生于

-45歲以前

-肝硬化發(fā)生之前

-不存在HCV/HDV共同感染時ChenYC,Gastro2002;123:1084HBsAg血清學轉換:臨床終點的“冠軍”AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006派羅欣治療HBeAg陽性CHB的持續(xù)HBsAg血清轉換基線特征派羅欣

+安慰劑(n=271)派羅欣+

拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)男性(%)79%77%79%人種

白人(%)

亞洲人(%)9%87%8%87%12%85%平均年齡(歲)323232體重(kg)666667平均基線ALT(xULN)3.83.83.4平均基線HBVDNA

(log10cp/mL)9.710.110.1橋接性纖維化/肝硬化*(%)18%15%17%曾使用拉米夫定(%)11%9%15%曾使用普通IFN(%)11%12%12%*研究人員評估Lauetal.AASLD200432%19%患者(%)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清轉換*HBeAg血清轉換*+HBsAg血清轉換8/878/7487/27174/27152/272HBeAg陽性CHB中的HBsAg血清轉換

全部見于獲得HBeAg血清轉換*的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL2005對獲得HBeAg血清轉換的患者的再分析：延長治療的價值HBsAg血清轉換率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定HBeAg血清轉換后繼續(xù)治療半年*HBeAg血清轉換后未繼續(xù)治療*Rochedataonfile提高HBsAg血清轉換的方案進一步研究方向：在最佳治療時機給予治療HBeAg血清轉換后延長和鞏固治療和其他免疫調節(jié)劑聯(lián)合使用和其他強效核苷類似物聯(lián)合使用HBeAg血清轉換率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基線ALT水平與隨訪末的HBeAg血清轉換率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD200437/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基線HBVDNA水平與隨訪末的HBeAg血清轉換率(72周)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清轉換率(%)病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基線高ALT和低HBVDNA的病人應答最佳結束治療后24周派羅欣治療的HBeAg血清轉換情況

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006建議合適的治療時機（免疫清除期）對慢性乙型肝炎抗病毒治療結局非常重要派羅欣對于年輕病人，高ALT，HBVDNA中、低水平，肝臟儲備功能較好患者有條件時應作為首選，預期HBeAg轉換率較高（可達到52％）如果一次性ALT水平較低，不能排除肝臟炎癥的無活動，應結合具體臨床情況（B超，肝穿，是否服用降酶藥），動態(tài)觀察，把握治療時機干擾素治療無耐藥突變問題，療程相對固定。HBeAg陽性乙肝的治療選擇2007年可用于慢性乙肝治療的選擇直接的抗病毒治療拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定克拉夫定(僅在韓國)干擾素治療普通干擾素Peg干擾素alfa-2a(美國、歐盟、中國批準）Peg干擾素alfa-2b(中國批準)免疫調節(jié)和抗病毒的雙重模式單一的抗病毒模式2007年美國國立衛(wèi)生院（NIH）乙肝工作組會議總結（Hepatology2007;45:1056-1075）抗病毒治療1年結束后的持久性拉米夫定空白對照阿德福韋空白對照恩替卡韋拉米夫定對照組派羅欣拉米夫定對照組治療時間52周52周48周48周48周48周48周48周陽性乙肝停藥后的持久性50-80％無數據無數據無數據17％無數據82％58％AnnaLok.NEJM200559/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派羅欣治療結束后隨訪1年隨訪研究

173例接受派羅欣單藥治療入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究):69例患者應答和103例患者沒有應答86%的起始應答患者在1年后維持應答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應答的患者在治療后6-12月出現延遲應答42%總體應答率治療結束時24周患者(%)814例患者中485例(60%)入選該研究派羅欣治療結束后超過1年HBeAg血清轉換情況Lau,Piratvisuthetal.SH-HKmeeting

200843%27%32%48%36周48周派羅欣治療結束后HBeAg血清轉換率繼續(xù)升高治療結束后干擾素治療停藥后核苷類藥物治療停藥后長期隨訪的HBsAg血清學消失的療效如何?累積HBsAg消失率（％）504030201001047852260干擾素拉米夫定隨訪周數vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;MarcellinEASL2007LossofHBsAg,HBeAgSeroconversionAfter1YearofTreatmentPegIFN

LAMTBVETVADV3-5001222-2717232112010203040Datafromindividualstudies,notdirectcomparisons(differentpopulations,baselinevalues)LauG,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.JanssenH,etal.Lancet.2005;365:123-129.

DienstagJ,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.Baraclude[packageinsert].Tyzeka[packageinsert].Hepsera[packageinsert].ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.PerrilloRP,etal.NEnglJMed.1990;323:295-301.LokAS,etal.Gastroenterology.1987;92:1839-1843.HBeAgSeroconversion(%)HBsAgloss(%)0UntreatedHBeAgseroconversionHB