多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理PPT多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理PPT1主要內容2大家好主要內容2大家好骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者出現骨?。∕BD）MBD和腫瘤生長相互依存，形成骨質破壞和骨髓瘤進展的惡性循環(huán)即使MM完全緩解，相關溶骨性病變也不能復原JClinOncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨頸“鑿除狀”溶骨性病變3大家好骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MMBD對MM患者的健康和生活造成嚴重影響20%：骨骼相關事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質量降低殘疾，活動性差治療費用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.4大家好MBD對MM患者的健康和生活造成嚴重影響20%：骨骼相關事件正常骨重建是破骨細胞和成骨細胞的平衡骨襯細胞骨細胞破骨細胞前體成熟破骨細胞MSC/骨祖細胞成骨細胞破骨細胞-驅動因子嵌骨因子類骨質正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.5大家好正常骨重建是破骨細胞和成骨細胞的平衡骨襯細胞MSC/骨祖細胞MM患者：骨髓瘤漿細胞破壞骨重建的平衡JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.破骨細胞成骨細胞正常：平衡骨髓瘤細胞刺激抑制骨吸收增加骨形成減少MM：失衡6大家好MM患者：骨髓瘤漿細胞破壞骨重建的平衡JBoneMine大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜7多發(fā)性骨髓瘤介導的骨破壞機制JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.這些過程的凈效應是導致在多發(fā)性骨髓瘤病灶骨質大量丟失，出現影像學可見的溶骨性病變（右側X射線顯示，箭頭指向病變）。（1）骨髓瘤細胞分泌細胞因子阻斷成骨細胞生成。（2）RANKL（藍色三角）在成骨細胞和骨髓基質細胞表面表達升高；OPG（橙色圈）表達被抑制，且通過內化和降解作用，進一步改變破骨細胞生成的平衡。（3）骨髓瘤細胞表達高水平RANKL（4）高水平RANKL過度刺激髓系前體細胞分化為破骨細胞，破骨細胞降解骨質并釋放因子（綠色三角形）刺激骨髓瘤生長。RANKL：細胞核因子κB受體活化因子配基OPG：護骨素8大家好多發(fā)性骨髓瘤介導的骨破壞機制JBoneMinerRes骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度的預后相關性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP≤正常值ICTP>正常值月總生存概率5年生存率：90%vs39%N=100ICTP：I型膠原交聯羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標記物9大家好骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度骨代謝標記物是MM患者的最強預后因素ICTP>參考值 11.75(2.78–49.50)β2M≥3.5mg/l 3.06(1.35–8.95)del(13q14)FISH+ 2.12(1.00–4.46)大劑量化療 0.22(0.09–0.52)白蛋白<3.5g/100ml 2.50(1.16–5.40)0.10.5124816預后因素 HR(95%CI) HR(95%CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP：I型膠原交聯羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標記物10大家好骨代謝標記物是MM患者的最強預后因素ICTP>參考值 11骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標準檢查ECT檢查：較普通X線檢查敏感，但特異性不高；多數患者不推薦作為常規(guī)檢查；CT檢查：可以發(fā)現早期骨質破壞，同時可以發(fā)現溶骨病變，但不能區(qū)分陳舊病變是否存在骨髓瘤活動；MRI檢查:11大家好骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標準檢查11大家好MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）針對OC途徑的治療阻斷OB分化負調控抗MM藥物其他CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.12大家好MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）CancerTreat雙磷酸鹽是目前MBD的標準治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關事件（SRE）與雙膦酸鹽（BPs）在“‘BPs時代”以前，約75%MM患者發(fā)生SRE從1990開始，隨著第一代和其后第二代BPs的出現，SRE發(fā)病率逐漸下降到25%CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.13大家好雙磷酸鹽是目前MBD的標準治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關事件（S多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol.2013;31(18):2347-57.14大家好多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol2013IMWG新推薦：所有MM患者都應進行BPs治療JClinOncol.2013;31(18):2347-57.15大家好2013IMWG新推薦：所有MM患者都應進行BPs治療JC由于BPs的不良反應，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應腎衰：30%①BPs能在腎微血管和足細胞線粒體損傷中與金屬離子形成不溶性聚合物；②使腎小管細胞變性，導致刷狀緣損失和腎小管Na+,K+-ATP酶表達紊亂頜骨壞死（ONJ）：8%發(fā)病機制仍然不確定CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.16大家好由于BPs的不良反應，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.17大家好針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟CancerTreatR阻斷OB分化負調控：處在臨床（前）試驗階段CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.18大家好阻斷OB分化負調控：處在臨床（前）試驗階段CancerTr抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米免疫調節(jié)劑：沙利度胺和來那度胺19大家好抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米19大家好和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharmacol.2014;171(16):3765-76.20大家好和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharma硼替佐米對多個骨代謝標記物顯著改善bALP,骨堿性磷酸酶；CTX,I型膠原交聯C末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子κB受體活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b

硼替佐米±地塞米松治療復發(fā)性MM患者對骨代謝標志的影響Cancer.2014;120(5):618-23.21大家好硼替佐米對多個骨代謝標記物顯著改善bALP,骨堿性磷酸酶；硼替佐米對MBD臨床終點有改善CancerTreatRev.2012;38(8):968-80.硼替佐米對骨髓瘤患者骨健康的作用22大家好硼替佐米對MBD臨床終點有改善CancerTreatReVTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療階段即顯著降低CTX在治療過程中持續(xù)降低sRANKL：破骨細胞調節(jié)因子；OPG：護骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：Ⅰ型膠原交聯C末端肽，骨吸收標記物前瞻性研究，42名進行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）鞏固治療4+4療程，其間沒有使用雙磷酸鹽。Leukemia.2014;28(4):928-34.23大家好VTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設計682名年齡≥65歲或同時存在導致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機、國際多中心、III期研究VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天療程5-9萬珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）療程1-9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天兩組皆為9x6周療程（共54周）主要研究終點：TTP次要研究終點：CR,ORR,至緩解時間,DOR,至下次治療時間（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.24大家好硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設計682名年齡≥65VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細胞活化的標記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.25大家好VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細胞活化最大ALP增加百分率ALP濃度增加與緩解深度密切相關最大ALP增加百分率中位值（%）**P<0.01CRvsPR**P<0.05CRvsNR****所有患者不同緩解程度的最大ALP增加百分率EurJHaematol.2011;86(5):372-84.堿性磷酸酶(ALP)：成骨細胞活化的標記物26大家好ALP濃度增加與緩解深度密切相關最大ALP增加百分率**P<VMP組DKK-1濃度顯著降低：成骨細胞分化恢復治療1療程的第4天和基線相比，中位血清DKK-1濃度的變化中位血清DKK-1濃度的變化（pg/mL）-694.4*1273.3-1110.92089.6VMPMP所有患者緩解患者*P=0.0069vs.MPDickkopf-1(DKK-1)：成骨細胞分化抑制劑EurJHaematol.2011;86(5):372-84.27大家好VMP組DKK-1濃度顯著降低：成骨細胞分化恢復治療1療程的VMP組部分患者影像學檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-線和CT檢查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.28大家好VMP組部分患者影像學檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-VISTA研究的結論這些結果提示，硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的骨代謝和骨愈合有積極作用EurJHaematol.2011;86(5):372-84.29大家好VISTA研究的結論這些結果提示，硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的骨免疫調節(jié)劑對骨代謝獲益作用有限沙利度胺或來那度胺對新診斷或復發(fā)/難治性MM患者的骨代謝作用的主要研究ExpertOpinBiolTher.2014:1-18.30大家好免疫調節(jié)劑對骨代謝獲益作用有限沙利度胺或來那度胺對新診斷或復MBD治療的其他選擇椎體后凸成形術：有癥狀的椎體壓縮性骨折低劑量放射治療：可用于緩解無法控制的疼痛，或即將發(fā)生病理性骨折、脊髓壓迫骨科會診：長骨骨折、脊髓壓迫、脊柱不穩(wěn)JClinOncol.2013;31(18):2347-57.31大家好MBD治療的其他選擇椎體后凸成形術：有癥狀的椎體壓縮性骨折J總結MBD嚴重影響患者生存和健康MBD是骨髓瘤細胞導致的破骨細胞和成骨細胞失衡雙磷酸鹽是目前的標準治療針對破骨細胞和成骨細胞途徑的新藥還在研究中抗MM的藥物，硼替佐米對MBD顯示出明確獲益32大家好總結MBD嚴重影響患者生存和健康32大家好歡迎大家33大家好歡迎大家33大家好多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理PPT多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理PPT34主要內容35大家好主要內容2大家好骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者出現骨?。∕BD）MBD和腫瘤生長相互依存，形成骨質破壞和骨髓瘤進展的惡性循環(huán)即使MM完全緩解，相關溶骨性病變也不能復原JClinOncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨頸“鑿除狀”溶骨性病變36大家好骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MMBD對MM患者的健康和生活造成嚴重影響20%：骨骼相關事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質量降低殘疾，活動性差治療費用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.37大家好MBD對MM患者的健康和生活造成嚴重影響20%：骨骼相關事件正常骨重建是破骨細胞和成骨細胞的平衡骨襯細胞骨細胞破骨細胞前體成熟破骨細胞MSC/骨祖細胞成骨細胞破骨細胞-驅動因子嵌骨因子類骨質正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.38大家好正常骨重建是破骨細胞和成骨細胞的平衡骨襯細胞MSC/骨祖細胞MM患者：骨髓瘤漿細胞破壞骨重建的平衡JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.破骨細胞成骨細胞正常：平衡骨髓瘤細胞刺激抑制骨吸收增加骨形成減少MM：失衡39大家好MM患者：骨髓瘤漿細胞破壞骨重建的平衡JBoneMine大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜40多發(fā)性骨髓瘤介導的骨破壞機制JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.這些過程的凈效應是導致在多發(fā)性骨髓瘤病灶骨質大量丟失，出現影像學可見的溶骨性病變（右側X射線顯示，箭頭指向病變）。（1）骨髓瘤細胞分泌細胞因子阻斷成骨細胞生成。（2）RANKL（藍色三角）在成骨細胞和骨髓基質細胞表面表達升高；OPG（橙色圈）表達被抑制，且通過內化和降解作用，進一步改變破骨細胞生成的平衡。（3）骨髓瘤細胞表達高水平RANKL（4）高水平RANKL過度刺激髓系前體細胞分化為破骨細胞，破骨細胞降解骨質并釋放因子（綠色三角形）刺激骨髓瘤生長。RANKL：細胞核因子κB受體活化因子配基OPG：護骨素41大家好多發(fā)性骨髓瘤介導的骨破壞機制JBoneMinerRes骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度的預后相關性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP≤正常值ICTP>正常值月總生存概率5年生存率：90%vs39%N=100ICTP：I型膠原交聯羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標記物42大家好骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度骨代謝標記物是MM患者的最強預后因素ICTP>參考值 11.75(2.78–49.50)β2M≥3.5mg/l 3.06(1.35–8.95)del(13q14)FISH+ 2.12(1.00–4.46)大劑量化療 0.22(0.09–0.52)白蛋白<3.5g/100ml 2.50(1.16–5.40)0.10.5124816預后因素 HR(95%CI) HR(95%CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP：I型膠原交聯羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標記物43大家好骨代謝標記物是MM患者的最強預后因素ICTP>參考值 11骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標準檢查ECT檢查：較普通X線檢查敏感，但特異性不高；多數患者不推薦作為常規(guī)檢查；CT檢查：可以發(fā)現早期骨質破壞，同時可以發(fā)現溶骨病變，但不能區(qū)分陳舊病變是否存在骨髓瘤活動；MRI檢查:44大家好骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標準檢查11大家好MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）針對OC途徑的治療阻斷OB分化負調控抗MM藥物其他CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.45大家好MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）CancerTreat雙磷酸鹽是目前MBD的標準治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關事件（SRE）與雙膦酸鹽（BPs）在“‘BPs時代”以前，約75%MM患者發(fā)生SRE從1990開始，隨著第一代和其后第二代BPs的出現，SRE發(fā)病率逐漸下降到25%CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.46大家好雙磷酸鹽是目前MBD的標準治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關事件（S多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol.2013;31(18):2347-57.47大家好多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol2013IMWG新推薦：所有MM患者都應進行BPs治療JClinOncol.2013;31(18):2347-57.48大家好2013IMWG新推薦：所有MM患者都應進行BPs治療JC由于BPs的不良反應，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應腎衰：30%①BPs能在腎微血管和足細胞線粒體損傷中與金屬離子形成不溶性聚合物；②使腎小管細胞變性，導致刷狀緣損失和腎小管Na+,K+-ATP酶表達紊亂頜骨壞死（ONJ）：8%發(fā)病機制仍然不確定CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.49大家好由于BPs的不良反應，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.50大家好針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟CancerTreatR阻斷OB分化負調控：處在臨床（前）試驗階段CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.51大家好阻斷OB分化負調控：處在臨床（前）試驗階段CancerTr抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米免疫調節(jié)劑：沙利度胺和來那度胺52大家好抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米19大家好和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharmacol.2014;171(16):3765-76.53大家好和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharma硼替佐米對多個骨代謝標記物顯著改善bALP,骨堿性磷酸酶；CTX,I型膠原交聯C末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子κB受體活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b

硼替佐米±地塞米松治療復發(fā)性MM患者對骨代謝標志的影響Cancer.2014;120(5):618-23.54大家好硼替佐米對多個骨代謝標記物顯著改善bALP,骨堿性磷酸酶；硼替佐米對MBD臨床終點有改善CancerTreatRev.2012;38(8):968-80.硼替佐米對骨髓瘤患者骨健康的作用55大家好硼替佐米對MBD臨床終點有改善CancerTreatReVTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療階段即顯著降低CTX在治療過程中持續(xù)降低sRANKL：破骨細胞調節(jié)因子；OPG：護骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：Ⅰ型膠原交聯C末端肽，骨吸收標記物前瞻性研究，42名進行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）鞏固治療4+4療程，其間沒有使用雙磷酸鹽。Leukemia.2014;28(4):928-34.56大家好VTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設計682名年齡≥65歲或同時存在導致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機、國際多中心、III期研究VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天療程5-9萬珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）療程1-9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天兩組皆為9x6周療程（共54周）主要研究終點：TTP次要研究終點：CR,ORR,至緩解時間,DOR,至下次治療時間（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.57大家好硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設計682名年齡≥65VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細胞活化的標記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.58大家好VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細胞活化最大ALP增加百分率ALP濃度增加與緩解深度密切相關最大ALP增加百分率中位值（%）**P<0.01CRvsPR**P<0.