名稱多頑固性癲癇refractoryepilepsy,RE慢性癲癇chronicepilepsy治療困難性癲癇difficulttotreatepilepsy,DTE持久性癲癇persistentseizure,PS不能控制性癲癇uncontrolledepilepsy,UCE嚴(yán)重癲癇severyepilepsy,SE藥物抵抗性癲癇drug-resistantepilepsy,DRE難治性癲癇intractableepilepsy,IE難治性癲癎臨床診治最新版課件1

目前還無(wú)統(tǒng)一定義。

IE不包括診斷錯(cuò)誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。

國(guó)內(nèi)外目前對(duì)IE的定義存在諸多不足。某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是IE，如顳葉癲癇、WS、LGS等?！爸辽倜吭?次以上，至少觀察2年”等限定也欠恰當(dāng)。

目前還無(wú)統(tǒng)一定義。2

發(fā)病率：實(shí)際發(fā)病率難定。

難治性癲癇(intractableepilepsy)約占全部癲癇患者的20％～30％。隨著新

AEDs應(yīng)用，IE會(huì)隨之減少，加上手術(shù)和非藥物療法，IE的比例會(huì)更小。難治性≠不治之癥癲癇是可治療疾病

發(fā)病率：3易發(fā)展成難治性癲癇的常見(jiàn)病因1、醫(yī)源性

用藥方法不當(dāng)

未按發(fā)作類型選用AED,單藥或多種藥物小劑量合用。BenbadisSR(2003，美國(guó))回顧檢查158例特發(fā)性GTCs治療中僅29％選藥正確，71％用藥不正確，其中大多數(shù)轉(zhuǎn)變成耐藥性癲癇。

易發(fā)展成難治性癲癇的常見(jiàn)病因1、醫(yī)源性4

病人不依從：藥物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草藥。服藥不規(guī)則，隨意換藥、停藥，增減藥量，漏服，缺乏衛(wèi)生知識(shí)，經(jīng)濟(jì)原因等。

2、發(fā)作類型

復(fù)雜部分性發(fā)作;

發(fā)作頻率高，每日發(fā)作數(shù)次或多次發(fā)生SE;

失神發(fā)作發(fā)展成大發(fā)作;

3、起始治療晚病人不依從：5

4、與疾病有關(guān)腦結(jié)構(gòu)損害：皮質(zhì)發(fā)育障礙（DCDs包括神經(jīng)元異位、皮質(zhì)發(fā)育畸形、半側(cè)腦萎縮、腦穿通畸形、巨腦回、微腦回、雙皮質(zhì)、結(jié)節(jié)性硬化等）、海馬硬化、腦瘤、腦血管畸形、感染、變性疾病等。

難治性腦葉癲癇（額葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇等）；

某些癲癇類型：顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、嬰兒期嚴(yán)重癲癇性腦病

某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征

腫瘤,AVM,腦外傷,腦炎,嬰兒痙攣(WestSyndrome)、LGS、Rasmussen綜合征等4、與疾病有關(guān)6

5、遺傳異常

染色體異常、基因病變;

6、耐藥先天性耐藥:從起病之時(shí)就已存在耐藥，對(duì)所有的AEDs治療均無(wú)反應(yīng)，任何AEDs均不能控制發(fā)作，多見(jiàn)于多藥耐藥基因(MDR)過(guò)度表達(dá)，或癲癇綜合征。

后天獲得性耐藥：病程初期多對(duì)AEDs治療有良好反應(yīng)，經(jīng)過(guò)數(shù)月、幾年甚至十多年后逐漸發(fā)展成耐藥性癲癇，尤其是兒童期發(fā)病的癲癇患者發(fā)展至耐藥性癲癇的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。癲癇發(fā)作和AEDs使用不當(dāng)兩種因素均可誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。形成癲癇耐藥過(guò)程中患者病情常有波動(dòng)，耐藥現(xiàn)象忽重忽輕甚或停止，或出現(xiàn)短暫可逆的耐藥現(xiàn)象，或經(jīng)AEDs治療后發(fā)作停止。

5、遺傳異常7選藥錯(cuò)誤(藥物與發(fā)作類型不符),、劑量不足、換藥過(guò)頻、漏服、停藥過(guò)早過(guò)快；尿失禁有罕見(jiàn)首劑400mg～800mg,靜脈，其后用1mg/kg/h部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作Kawamura等（2002）發(fā)現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)伴海馬硬化的29例顳葉癲癇VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作位準(zhǔn)確、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE。又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(corticaldysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸對(duì)難治性IGEsLVT聯(lián)合應(yīng)用VPA、LTG和PB等可獲較好效果。全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）5級(jí)：二種以上一線藥物，最大耐受劑量，達(dá)有效血藥濃度。FBMGBPLTGTPMTGBVGBZNS回、微腦回、雙皮質(zhì)、結(jié)節(jié)性硬化等）、海馬硬化、出的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等。還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究加強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的Cl-＋＋同時(shí)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進(jìn)藥物分解的

代謝性耐藥：相同劑量下血藥濃度逐漸降低；藥物生物半衰期縮短；曲線下面積下降；發(fā)作增加副作用減少；增加劑量可再獲療效。CBZ、BZD

功能性耐藥(MDR異常表達(dá)）PHT:10-15%;PB,PRM,VPA等

再發(fā)耐藥：運(yùn)用一種或多種AEDs治療后患者癲癇發(fā)作得到控制，但停藥數(shù)月或數(shù)年后癲癇再發(fā)。此中大部分患者通過(guò)服用以往有效的AEDs后癲癇發(fā)作又可獲得控制，而少部分患者使用多種AEDs的單藥或聯(lián)合用藥后均不能控制發(fā)作。

GABAA受體亞基結(jié)構(gòu)或表達(dá)改變能引起B(yǎng)ZDs類和其他GABAA受體介導(dǎo)的AEDs的效應(yīng)發(fā)生變化造成耐藥。

選藥錯(cuò)誤(藥物與發(fā)作類型不符),、劑量不足、換藥過(guò)頻、漏服、8

ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體分為ABCA－ABCG亞型，P-糖蛋白(Pgp)屬于ABCB1型，多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP1－7)屬于ABCC1、C2和C5等亞型。

MRP1是一種具有能量依賴的“藥泵”功能，能將一大類細(xì)胞毒性藥物泵出細(xì)胞外或?qū)е滤幬镌诩?xì)胞內(nèi)重新分布，使達(dá)到靶點(diǎn)的藥物濃度降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)該藥物的耐受性。MRP1是一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其轉(zhuǎn)運(yùn)底物為有機(jī)陽(yáng)離子、及與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯結(jié)合的中性藥物和其他少數(shù)藥物。在腫瘤患者呈高表達(dá)。

谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-π)在腫瘤組織中通過(guò)催化方式降解藥物而減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達(dá)。ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體分為ABCA－ABCG亞型，P-糖9Tishler對(duì)19例難治性癲癎患者行手術(shù)時(shí)切取的腦組織作檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其中11例MDR1基因表達(dá)高于正常人的10倍。重醫(yī)附一院的研究：1/3IE病人MDR1表達(dá)增高。谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶C、α-腫瘤壞死因子可通過(guò)改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR藥物泵出功能

同時(shí)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進(jìn)藥物分解的重要因素,參與難治性癲癎的形成

7、精神性誘因焦慮、恐懼。Tishler對(duì)19例難治性癲癎患者行手術(shù)時(shí)切取的10抑制低閾值T型鈣通道＋難治性顳葉癲癇中海馬硬化占60％～70％。Martinez-Manas（2004）報(bào)告左側(cè)島葉周?chē)べ|(zhì)切除成功治療難治性反射性聽(tīng)源性癲癇。左乙拉西坦（LVT）年齡>40任何年齡對(duì)顳葉癲癇診斷有價(jià)值。VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作二線用藥：LTG拉莫三嗪新抗癲癇藥日本Otsuki（2004）報(bào)告39例IE術(shù)前評(píng)估結(jié)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)分鐘-數(shù)小時(shí)）短（數(shù)秒-數(shù)十秒）MRI,SPECT,PET,DSA和MEG等影像檢查丙戊酸鎂、丙戊酸鈉（德巴金）二線用藥：LTG、TPM其優(yōu)點(diǎn)包括快速吸收、線性藥代動(dòng)力學(xué)和少見(jiàn)的藥物相互干擾、成人和兒童的耐受性均極好等。細(xì)胞內(nèi)POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細(xì)胞內(nèi)DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示POB1可以調(diào)節(jié)RLIP76的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前POB1僅限于實(shí)驗(yàn)報(bào)告。BenbadisSR(2003，美國(guó))回顧檢查158例特發(fā)性GTCs治療中僅29％選藥正確，71％用藥不正確，其中大多數(shù)轉(zhuǎn)變成耐藥性癲癇。RLIP76是Ral核酸磷酸酶,其配體POB1（REPS2）被證實(shí)是人類RLIP76的結(jié)合蛋白，它包含一個(gè)螺旋狀可以和RLIP76結(jié)合的C端，最近研究表明POB1在前列腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)。第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等。咪達(dá)唑侖首劑0.2級(jí)：一線藥物，劑量在推薦范圍；LVT不干擾口服避孕藥。

8、其他

代謝性病因：

葡萄糖載體1型(

Glucosetransportertype1GLUT-1)

缺陷引起兒童學(xué)習(xí)困難和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。用AEDs和生酮飲食治療。抑制低閾值T型鈣通道11

肖波等（2004）報(bào)告1650例難治性部分性癲癇患者的病因，41.4％有病因：腦外傷20.9％，發(fā)熱驚厥6.5％，腦膜炎5.4％，腦炎5.0％，圍產(chǎn)期損傷2.9％，癲癇家族史0.7％。手術(shù)病理證實(shí)有瘢痕19.2％，血管畸形17.7％，海馬硬化16.2％，腫瘤15.0％，膠質(zhì)增生12.1％，神經(jīng)元異位7.4％，顱內(nèi)感染4.5％，其他7.9％。有人在7374例腦活檢中發(fā)現(xiàn)DCDs占1.9％。肖波等（2004）報(bào)告1650例難治性部分性癲癇患者12

應(yīng)除外以下情況非癲癇性發(fā)作疾?。簳炟省IA、偏頭痛假性發(fā)作：AEDs加重癲癇發(fā)作：某些特定病因：顱內(nèi)感染代謝性疾?。貉钱惓?、酸中毒、高血氨等

VitB6缺乏（嬰幼兒頻繁發(fā)作）應(yīng)除外以下情況13

AEDs加重癲癎發(fā)作AEDs 發(fā)作加重PB 失神發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作BZD 強(qiáng)直(i.v.應(yīng)用，LGS和嬰兒痙攣)CBZ、PHT失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作GBP 肌陣攣發(fā)作LTG 嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癎中的多種發(fā)作類型(SMEI)AEDs加重癲癎發(fā)14Schmidt提出兒童六級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：

0級(jí)：一種非一線藥物，與劑量無(wú)關(guān)；

1級(jí)：一線藥物，低于推薦劑量；

2級(jí)：一線藥物，劑量在推薦范圍；

3級(jí)：一線藥物，血藥濃度在治療范圍；

4級(jí)：一種以上一線藥物，最大耐受劑量；

5級(jí)：二種以上一線藥物，最大耐受劑量，達(dá)有效血藥濃度。

3-5級(jí)可劃為IE，但真正可稱為耐藥性IE者只有第5條，其中部分病人經(jīng)添加新AEDs或其他輔助治療還可康復(fù)。Schmidt提出兒童六級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：15

難治性癲癇診治中存在的問(wèn)題一、診斷擴(kuò)大化主要包括醫(yī)源性因素造成的繼續(xù)發(fā)作;假性發(fā)作，二、誤診分類錯(cuò)誤、某些特殊類型癲癇和癲癇綜合征，一些引起IE的特殊病因未采用相應(yīng)的檢查予以明確。

三、誤治

選藥錯(cuò)誤(藥物與發(fā)作類型不符),、劑量不足、換藥過(guò)頻、漏服、停藥過(guò)早過(guò)快；聯(lián)合用藥未按藥理學(xué)機(jī)制

四、手術(shù)手術(shù)前評(píng)估粗糙、定位不準(zhǔn)、手術(shù)方式欠妥、手術(shù)擴(kuò)大化。難治性癲癇診治中存在的問(wèn)題16難治性癲癇的臨床診治一、病因診斷二、治療

1、藥物

2、手術(shù)難治性癲癇的臨床診治17

一、病因診斷

1、確定是癲癇病史、EEG，與非癲癇的主要發(fā)作性疾病鑒別

2、確定是難治性癲癇病程和藥物治療史

3、病因是什么?病變部位？

一、病因診斷18

癲癇與假性發(fā)作的鑒別臨床特點(diǎn)癲癇假性發(fā)作年齡任何年齡任何年齡，老年少眼位眼球上竄或轉(zhuǎn)一側(cè)眼瞼緊閉,眼球亂動(dòng)面色發(fā)紺蒼白或潮紅促發(fā)因素不常見(jiàn)情緒紊亂發(fā)作時(shí)程短可很長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)刻板性運(yùn)動(dòng),哭叫強(qiáng)直、角弓反張、多變同步性,無(wú)對(duì)抗運(yùn)動(dòng)頭從一側(cè)運(yùn)動(dòng)到另一側(cè).

自動(dòng)癥有對(duì)抗運(yùn)動(dòng)瞳孔瞳孔散大瞳孔對(duì)光反應(yīng)好光反應(yīng)消失發(fā)作時(shí)間晝、夜白天，從不夜間發(fā)作尿失禁有罕見(jiàn)身體受傷可發(fā)生罕見(jiàn)暗示治療無(wú)效有效而迅速

EEG

多異常正常癲癇與假19

暈厥與癲癇的鑒別臨床特點(diǎn)暈厥癲癇發(fā)作時(shí)體位多直立任何體位發(fā)作時(shí)間白天晝、夜面色蒼白正?；蜃辖C先兆頭暈lightheadeness可有特殊幻覺(jué)視力模糊或喪失起病形式逐漸地，偶突然發(fā)生短暫幻覺(jué)后突然發(fā)生植物神經(jīng)癥狀明顯不明顯發(fā)作時(shí)程短短或長(zhǎng)自傷少常見(jiàn)尿失禁少常見(jiàn)EEG正常、或發(fā)作時(shí)多異常低幅慢波間歇期可正常暈厥與癲癇的鑒別20

癲癇與偏頭痛的鑒別

癲癇偏頭痛頭痛發(fā)生時(shí)間發(fā)作后首發(fā)癥狀程度較輕劇烈(進(jìn)行性加重)部位全頭性偏側(cè)或全頭性惡心嘔吐多無(wú)常有意識(shí)障礙突然發(fā)生程度重少有，基底動(dòng)脈型很快終止意識(shí)障礙發(fā)生緩慢幻視復(fù)雜視幻覺(jué)簡(jiǎn)單(閃光、黑朦)EEG陣發(fā)性棘波棘慢波局灶性慢波

癲癇與偏頭痛的鑒別21年齡任何年齡任何年齡，老年少4％，腦炎5.復(fù)雜部分性發(fā)作;IE不包括診斷錯(cuò)誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是IE，如果，發(fā)作期對(duì)確定癲癇病灶SPECT最敏感，發(fā)還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究見(jiàn)室管膜下和海馬回輕－中度沉積、另9例中－重度CoA沉積，以一線用藥：VPAOCBZ輕誘導(dǎo)劑、抑制CYP2C19,降低能被誘導(dǎo)、藥前代謝（MHD)頑固性癲癇refractoryepilepsy,RE又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(corticaldysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形ZNS高蛋白結(jié)合能被誘導(dǎo)/抑制PHT誘導(dǎo)劑吸收和與蛋白結(jié)合率改變、能被抑制和誘導(dǎo)EEG非特異性慢波局灶性癇樣放電AEDs的特殊藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計(jì)了通過(guò)載體進(jìn)入細(xì)胞以后表達(dá)小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA,后者在細(xì)胞內(nèi)與MDR表達(dá)的mR2NA可以特異性的結(jié)合并在細(xì)胞內(nèi)本身所具有的酶的作用下將其切斷,使其不能被翻譯成多藥耐藥蛋白。Mathern（2002）,5級(jí)：二種以上一線藥物，最大耐受劑量，達(dá)有效血藥濃度。VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作7、精神性誘因焦慮、恐懼。年齡>40任何年齡

癲癇與TIA的鑒別

TIA部分性發(fā)作年齡>40任何年齡系統(tǒng)性疾病心臟或頸動(dòng)脈疾病多無(wú)

意識(shí)喪失常有無(wú)癥狀發(fā)展緩慢局灶性功能喪失快，肢體運(yùn)動(dòng)，感覺(jué)缺失、肢體癱瘓陽(yáng)性感覺(jué)癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)分鐘-數(shù)小時(shí)）短（數(shù)秒-數(shù)十秒）發(fā)作頻率少頻繁EEG非特異性慢波局灶性癇樣放電年齡任何年齡22

輔助檢查的選擇

MRI,SPECT,PET,DSA和MEG等影像檢查

MRIDWI、PWI、FLAIR等成像序列可清楚顯示癲癇病灶。適用于檢出各種皮質(zhì)發(fā)育障礙如腦室周?chē)推べ|(zhì)下結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位、雙皮質(zhì)畸形、胼胝體發(fā)育不良、微小動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、炎性病灶、變性、脫髓鞘病灶和各種腦腫瘤、瘢痕等。

MRS

臨床作用有限，主要用于研究。對(duì)顳葉癲癇診斷有價(jià)值。

fMRI

對(duì)外科手術(shù)定位和手術(shù)方式有價(jià)值。

CT

對(duì)腦腫瘤、膿腫、寄生蟲(chóng)、炎癥、梗死和血腫等有診斷價(jià)值。輔助檢查的選擇23

對(duì)僅有腦功能或代謝異常而無(wú)腦結(jié)構(gòu)改變的癲癇灶SPECT和PET有明顯優(yōu)勢(shì)。SPECT

發(fā)作間期SPECT的診斷準(zhǔn)確率達(dá)70％。如發(fā)作期的高灌注區(qū)與發(fā)作間歇期的低灌注區(qū)相同則癇灶的定位更準(zhǔn)確。PET

分辨率高，在確定癲癇灶方面優(yōu)于SPECT,對(duì)發(fā)作間期PET的診斷準(zhǔn)確率達(dá)90％。DSA

對(duì)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形特別有用。對(duì)僅有腦功能或代謝異常而無(wú)腦結(jié)構(gòu)改變的癲癇灶SPE24

癲癇影像學(xué)的進(jìn)展包括

1、

MRI結(jié)構(gòu)影像技術(shù)使癲癇灶的定位顯著提高；

2、

監(jiān)測(cè)癲癇灶特別是顳葉硬化的發(fā)生和進(jìn)展

；3、活體研究癲癇的結(jié)構(gòu)和功能紊亂特別是部分性癲癇病理生理機(jī)制。

近年來(lái)的主要影像學(xué)進(jìn)展是對(duì)皮質(zhì)發(fā)育障礙、海馬硬化及微小病灶的檢出等方面。

癲癇影像學(xué)的進(jìn)展包括25

皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disordersofcorticaldevelopment,DCDs)又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(corticaldysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形(malformationofcorticaldevelopmentMCD）,灰質(zhì)異位癥,神經(jīng)元移位癥(neuronalmigrationdisorders,NMD),在近幾年癲癇的病因診斷中DCDs迅速占領(lǐng)了中心位置。

7374例腦活檢中占1.9％。難治性癲癇病因中DCDs約占40％；兒童癲癇中DCDs占60％；而MRI檢出的兒童DCDs中75％有癲癇發(fā)作；成人難治性癲癇的MRI檢查中DCDs占12％，而實(shí)際發(fā)病率還要高。法國(guó)ChassouxF(2003)報(bào)告高分辨率MRI+stereo-EEG對(duì)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的手術(shù)定位有用。皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disordersofcortic26

主要進(jìn)展是對(duì)皮質(zhì)發(fā)育障礙的檢出。無(wú)腦回伴腦室周?chē)Y(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位皮質(zhì)下灰質(zhì)異位伴右側(cè)額葉和胼胝體發(fā)育不良主要進(jìn)展是對(duì)皮質(zhì)發(fā)育障礙的檢出。27皮質(zhì)發(fā)育不良

左頂葉巨腦回，腦室周?chē)推べ|(zhì)下灰質(zhì)異位皮質(zhì)發(fā)育不良

左頂葉巨腦回，腦室周?chē)推べ|(zhì)下灰質(zhì)異位28難治性癲癎臨床診治最新版課件29難治性癲癎臨床診治最新版課件30某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。31

海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果?

海馬神經(jīng)元喪失和/或海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果已爭(zhēng)論一個(gè)多世紀(jì)。難治性顳葉癲癇中海馬硬化占60％～70％。Mathern（2002）,Kawamura等（2002）發(fā)現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)伴海馬硬化的29例顳葉癲癇手術(shù)標(biāo)本中60％有淀粉體（Corporaamylacea，CoA）沉積，9例見(jiàn)室管膜下和海馬回輕－中度沉積、另9例中－重度CoA沉積，以錐體細(xì)胞層最明顯。FLAIR成像顯示更清楚。大多數(shù)神經(jīng)元喪失部位伴有淀粉體沉積。作者認(rèn)為CoA沉積是癲癇發(fā)作的結(jié)果而非癲癇的病因。Bernasconi（2002）等研究發(fā)現(xiàn)兒童熱性驚厥是造成顳葉早期損害的原因，但GTCs也可引起顳葉特別是海馬的進(jìn)行性損害?，F(xiàn)在基本肯定海馬硬化是TLE的結(jié)果而非病因。海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果?32難治性癲癇的處理一、藥物治療1.單藥治療2.聯(lián)合治療3.抗耐藥機(jī)制治療4.合并焦慮、抑郁癥的治療5.合并智力障礙患者的治療6.難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療7.老年難治性癲癇的治療二、手術(shù)治療難治性癲癇的處理一、藥物治療33加強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的Cl-＋＋7374例腦活檢中占1.病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。FLAIR成像顯示更清楚。(malformationofcorticaldevelopmentMCD）,灰質(zhì)異位癥,促發(fā)因素不常見(jiàn)情緒紊亂4％，腦炎5.脈給藥癲癇是可治療疾病谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-π)在腫瘤組織中通過(guò)催化方式降解藥物而減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達(dá)。第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等?，F(xiàn)在基本肯定海馬硬化是TLE的結(jié)果而非病因。頭痛發(fā)生時(shí)間發(fā)作后首發(fā)癥狀病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）Mathern（2002）,一、診斷擴(kuò)大化腫瘤,AVM,腦外傷,腦炎,嬰兒痙攣(WestSyndrome)、LGS、Rasmussen綜合征等細(xì)胞內(nèi)POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細(xì)胞內(nèi)DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示POB1可以調(diào)節(jié)RLIP76的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前POB1僅限于實(shí)驗(yàn)報(bào)告。一線用藥：VPAFLAIR成像顯示更清楚。維持，連續(xù)應(yīng)用(不能超過(guò)3天！

一、藥物治療藥物治療主要原則選藥原則：發(fā)作類型、癲癇綜合征、特殊病因劑量選擇：緩慢滴定法配伍選擇：作用機(jī)制不同、作用相加而毒副作用不相加加強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的Cl-34

單藥治療

添加劑量或換用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴噴丁(GBP)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦等單藥治療。

聯(lián)合治療

新的AED加老AED、新加新AED。波蘭Luszczki（2004）報(bào)告對(duì)IE采用TPM,FBM,OXC和LTG聯(lián)合用藥，其抗癲癇效果以TPM+FBM

和TPM+OXC最好。

單藥治療35

全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）

1．失神發(fā)作一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸二線用藥：LTG拉莫三嗪

2．青少年肌陣攣癲癇

一線用藥：VPA

二線用藥：LTG、TPM托吡酯、妥泰

3．特發(fā)性全面性發(fā)作

一線用藥：VPA

二線用藥：LTG、TPM

還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）36

部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）

1．一線用藥：CBZ卡馬西平

2．二線用藥：LTG、OXC奧卡西平、PHT苯妥英、TPM或VPA。

在一些病人LTG、OXC、PHT、TPM或VPA可作首選，部分病人CBZ無(wú)效時(shí)可作替代治療藥物。

偶爾，也可酌情合理選用其他類型的抗癲癇藥物。部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作37

癲癇性腦病和癲癇綜合癥（添加治療總結(jié)）

1．West綜合癥

一線用藥：激素治療，VPA，VGB氨已烯酸二線用藥：BZDs、LTG、TPM、ZNS唑尼沙胺、維生素B62．Lennox-Gastaut綜合癥

一線用藥：FBM非氨酯、LTG、TPM

二線用藥：BZDs、PB、VGB、VPA、ZNS尚需更多的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、長(zhǎng)期研究。癲癇性腦病和癲癇綜合癥38

新抗癲癇藥藥名t?適應(yīng)類型LTG拉莫三嗪（利必通）25-30GTCS/Abs/PSTPM托吡酯（妥泰）20-30SPS/CPS/GTCS/LGSOXC

奧卡西平1-2(10-15)同CBZGBP

加巴噴丁6-7IESPS/CPS/sGTCSGVG氨己烯酸（喜保寧）5-7IESPS/sGTCSZNS

唑尼沙胺51/21SPS/GTCS/Abs/McsTGB噻加賓5-8IECPS/AbsFBM非氨酯15-23PS/sGTCS/WS/LGSSTP

司替戊醇PS/AbsLVT左乙拉西坦6-8PS/GTCS新抗癲癇藥39

重要新型AEDs的主要分子位點(diǎn)

FBMGBPLTGTPMTGBVGBZNS抑制電壓門(mén)控鈉通道＋＋＋＋抑制非NMDA受體中介的Na+＋抑制NMDA受體中介的Ca+＋抑制低閾值T型鈣通道＋加強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的Cl-＋＋抑制突觸前GABA再攝?。种艷ABA轉(zhuǎn)運(yùn)酶增加GABA＋增加GABA（機(jī)理不清）＋＋抑制碳酸酐酶活性＋未知的新機(jī)制＋＋重要新型AEDs的主要分子位點(diǎn)40某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。重要新型AEDs的主要分子位點(diǎn)年齡任何年齡任何年齡，老年少光反應(yīng)消失新的AED加老AED、新加新AED。LVT與大腦特殊位點(diǎn)結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門(mén)控電流。主要包括醫(yī)源性因素造成的繼續(xù)發(fā)作;假性發(fā)作，1、確定是癲癇細(xì)胞內(nèi)POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細(xì)胞內(nèi)DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示POB1可以調(diào)節(jié)RLIP76的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前POB1僅限于實(shí)驗(yàn)報(bào)告。經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)；效果不如顳葉切除術(shù)，因?yàn)榘B灶定位困難。抑制非NMDA受體中介的Na+＋還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究老年人藥物代謝率降低，多種疾病，同時(shí)用多種藥物。效果不如顳葉切除術(shù)，因?yàn)榘B灶定位困難。FBMGBPLTGTPMTGBVGBZNS現(xiàn)在基本肯定海馬硬化是TLE的結(jié)果而非病因。類型(SMEI)癲癇影像學(xué)的進(jìn)展包括對(duì)于藥物靶點(diǎn)敏感性下降的問(wèn)題，可尋找合適的逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)功能或直接作用于發(fā)生改變的受體的藥物，但目前這部分研究較少。選藥原則：發(fā)作類型、癲癇綜合征、特殊病因LVT與大腦特殊位點(diǎn)結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門(mén)控電流。

AEDs的特殊藥動(dòng)學(xué)對(duì)其他藥物的作用受其他藥物的作用PHT誘導(dǎo)劑吸收和與蛋白結(jié)合率改變、能被抑制和誘導(dǎo)CBZ誘導(dǎo)劑能被抑制/誘導(dǎo)、活性代謝PB誘導(dǎo)劑能被抑制/誘導(dǎo)PRM誘導(dǎo)劑能被抑制/誘導(dǎo)VPA抑制劑、競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)能被抑制/誘導(dǎo)、能被擠出結(jié)合位點(diǎn)GBP--LTG--TPM抑制CYP2C19,降低口服濃度能被誘導(dǎo)TGB高蛋白結(jié)合能被誘導(dǎo)、能被擠出結(jié)合位點(diǎn)ZNS高蛋白結(jié)合能被誘導(dǎo)/抑制OCBZ輕誘導(dǎo)劑、抑制CYP2C19,降低能被誘導(dǎo)、藥前代謝（MHD)

口服濃度FBM特殊抑制、誘導(dǎo)劑能被抑制/誘導(dǎo)LVT？能被抑制From:FrenchJA,Epilepsia2000;41(suppl.8):s36某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。41

MDRs抑制劑第一代：胺碘酮、尼卡地平、西比靈等，選擇性低和有效性差，便開(kāi)發(fā)了高效、無(wú)毒的第二、三代Pgp抑制劑；第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等。第三代：OC144-093、LY335979、XR9576等，目前多數(shù)處在臨床試驗(yàn)階段。迄今為止,OC144-093被認(rèn)為是P-gp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。

MDRs抑制劑42

MRP拮抗劑：

丙磺舒、MK571和LY402913等。RLIP76是Ral核酸磷酸酶,其配體POB1（REPS2）被證實(shí)是人類RLIP76的結(jié)合蛋白，它包含一個(gè)螺旋狀可以和RLIP76結(jié)合的C端，最近研究表明POB1在前列腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)。Sushma[17]等用純化的POB1和突變體POB11–512驗(yàn)證對(duì)RLIP76的作用。POB1以濃度依耐性方式抑制DNP-SG（dinitrophenyl-S-glutathione）和阿霉素被轉(zhuǎn)運(yùn)，而缺乏RLIP76結(jié)合點(diǎn)的POB11–512沒(méi)有這一作用。細(xì)胞內(nèi)POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細(xì)胞內(nèi)DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示POB1可以調(diào)節(jié)RLIP76的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前POB1僅限于實(shí)驗(yàn)報(bào)告。MRP拮抗劑：43

現(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計(jì)了通過(guò)載體進(jìn)入細(xì)胞以后表達(dá)小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA,后者在細(xì)胞內(nèi)與MDR表達(dá)的mR2NA可以特異性的結(jié)合并在細(xì)胞內(nèi)本身所具有的酶的作用下將其切斷,使其不能被翻譯成多藥耐藥蛋白。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默的方法叫做基因干擾(RNAi)技術(shù)。這種新技術(shù)已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)。對(duì)于藥物靶點(diǎn)敏感性下降的問(wèn)題，可尋找合適的逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)功能或直接作用于發(fā)生改變的受體的藥物，但目前這部分研究較少?，F(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計(jì)了通過(guò)載體進(jìn)入細(xì)胞以后表達(dá)小分44

左乙拉西坦（LVT）

自1999年具有S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦－左乙拉西坦用于臨床以來(lái)，先用于治療部分性發(fā)作，其后用于特發(fā)性全面性癲癇(idiopathicgeneralizedepilepsies，IGE)。其優(yōu)點(diǎn)包括快速吸收、線性藥代動(dòng)力學(xué)和少見(jiàn)的藥物相互干擾、成人和兒童的耐受性均極好等。此藥安全性佳，偶有行為異常特別是學(xué)習(xí)能力障礙等。左乙拉西坦（LVT）45

LVT與大腦特殊位點(diǎn)結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門(mén)控電流。在癲癇動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中證實(shí)其有治療部分性發(fā)作和IGE作用。IGEs對(duì)VPA反應(yīng)極佳，然而部分患者仍不適合，如體重增加和脫發(fā)、致畸作用等。因此現(xiàn)在很多臨床醫(yī)師更喜歡選用LVT。在GTCS和肌陣攣發(fā)作中效果明顯，一些典型失神發(fā)作患者獲得明顯改善。對(duì)難治性IGEsLVT聯(lián)合應(yīng)用VPA、LTG和PB等可獲較好效果。

LVT不干擾口服避孕藥。對(duì)育齡期婦女的安全性有待長(zhǎng)期觀察。LVT與大腦特殊位點(diǎn)結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆46

難治性癲癇狀態(tài)的治療

持續(xù)發(fā)作連續(xù)1h以上，對(duì)安定、苯巴比妥、苯妥英等一線AEDs治療無(wú)效。同SE的治療。

異戊巴比妥

0.25～0.5g/次

咪達(dá)唑侖首劑0.15～0.2mg/kg；0.06～0.6mg/kg/h靜脈滴注

普魯泊福首劑1～2mg/kg靜注，繼后以2～

10mg/kg/h靜脈維持

利多卡因首劑1～3mg/kg，發(fā)作停止后仍需靜脈給藥

難治性癲癇狀態(tài)的治療47

有報(bào)告對(duì)難治性額葉癲癇用利多卡因皮貼劑加皮下輸注利多卡因有效。丙戊酸鈉(德巴金)

首劑400mg～800mg,靜脈，其后用1mg/kg/h維持，連續(xù)應(yīng)用(不能超過(guò)3天！)

氯硝安定一般劑量為1～4mg,緩慢靜推。硫苯妥鈉氯氨酮有報(bào)告對(duì)難治性額葉癲癇用利多卡因皮貼劑加皮48

合并焦慮、抑郁癥的治療

可選用卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、阿普唑侖等，慎用或禁用巴比妥類、拉莫三嗪、氨己烯酸、噻加賓。

合并智力障礙患者的治療

選用鈣拮抗劑如西比靈，維生素E、B族維生素、吡拉西坦、LVT、喜德鎮(zhèn)等；

禁用乙酰膽堿酯酶抑制劑如安理申、哈伯因、艾斯侖等。合并焦慮、抑郁癥的治療49

外傷性難治性癲癇的治療

苯巴比妥、德巴金）等有效。

老年難治性癲癇的治療

病因多為血管性、腫瘤或術(shù)后、變性病變等。老年人藥物代謝率降低，多種疾病，同時(shí)用多種藥物。外傷性難治性癲癇的治療50

原則：療效和安全性更重要！①吸收完全；②線型藥代動(dòng)力學(xué)；③藥物清除不受腎功缺陷影響；④無(wú)肝酶誘導(dǎo)和抑制；⑤與其他藥物無(wú)相互作用；⑥無(wú)神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)；⑦達(dá)治療劑量無(wú)須檢測(cè)血藥濃度；⑧適合患者的劑型；⑨每日1～2次服藥。推薦藥物和劑量目標(biāo)劑量加量方法妥泰(TPM)100～200mg8周加量法加巴噴丁(GBP)300～1200mg100mg,tid,漸增德巴金(VPA)500～750mg250mg,qd,漸增卡馬西平(CBZ)300～500mg100mgbid,漸增

51

丙戊酸鎂、丙戊酸鈉（德巴金）優(yōu)點(diǎn)：廣譜、緩釋劑型

肝酶抑制劑，增加LTG、PB、CBZ、PHT、DBZ、華法林、尼莫地平、齊多夫啶、阿米替林、氯丙嗪等血藥濃度；與肝酶誘導(dǎo)劑PHT、PB、CBZ合用增加VPA清除；與FBM、司替戊醇、阿司匹林、萘普生、保泰松、異煙肼、氟西汀和氯丙嗪合用，可使其血濃度上升。

副作用：

老年人比年輕人更易發(fā)生劑量依賴性和異質(zhì)性反應(yīng)。惡心、嘔吐、胃灼熱、腹痛等胃腸道癥狀,通過(guò)緩慢增加劑量、緩釋片等降低不良反應(yīng)。老年人服用VPA還可出現(xiàn)手細(xì)微震顫或可逆性PDS，減量可緩解。丙戊酸鎂、丙戊酸鈉（德巴金）52多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR二線用藥：BZDs、LTG、TPM、ZNS唑尼沙胺、維生素B6谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-π)在腫瘤組織中通過(guò)催化方式降解藥物而減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達(dá)。抑制非NMDA受體中介的Na+＋LTG拉莫三嗪（利必通）25-30GTCS/Abs/PS顳葉切除術(shù)：可使85％－95％的顳葉癲癇患者控制發(fā)作。添加劑量或換用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴噴丁(GBP)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦等單藥治療。EEG正常、或發(fā)作時(shí)多異常某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征迄今為止,OC144-093被認(rèn)為是P-gp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。海馬神經(jīng)元喪失和/或海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(corticaldysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形難治性癲癇狀態(tài)的治療一線用藥：VPA一線用藥：激素治療，VPA，VGB氨已烯酸ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體分為ABCA－ABCG亞型，P-糖蛋白(Pgp)屬于ABCB1型，多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP1－7)屬于ABCC1、C2和C5等亞型。皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disordersofcorticaldevelopment,DCDs)選藥原則：發(fā)作類型、癲癇綜合征、特殊病因嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥并進(jìn)行嚴(yán)格術(shù)前評(píng)估。這種新技術(shù)已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)。脈給藥尼莫地平、齊多夫啶、阿米替林、氯丙嗪等血藥濃度；

二、手術(shù)治療

嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥并進(jìn)行嚴(yán)格術(shù)前評(píng)估。

1、通過(guò)影像學(xué)和電生理檢查已明確病因、定位準(zhǔn)確、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE。

2、雖無(wú)影像學(xué)異常，但臨床和電生理確診、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE和癲癇綜合征，如顳葉內(nèi)側(cè)癲癇。日本Otsuki（2004）報(bào)告39例IE術(shù)前評(píng)估結(jié)果，發(fā)作期對(duì)確定癲癇病灶SPECT最敏感，發(fā)作間期FDG-PET

最敏感，特別是對(duì)MRI不能檢出的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。

多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR二53

手術(shù)方式和效果

病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。

顳葉切除術(shù)：可使85％－95％的顳葉癲癇患者控制發(fā)作。新皮質(zhì)手術(shù)：局灶性癇灶切除或皮質(zhì)橫切術(shù)。效果不如顳葉切除術(shù)，因?yàn)榘B灶定位困難。

Martinez-Manas（2004）報(bào)告左側(cè)島葉周?chē)べ|(zhì)切除成功治療難治性反射性聽(tīng)源性癲癇。Morino（2004）在皮質(zhì)腦電圖引導(dǎo)下成功切除顳葉癲癇伴皮質(zhì)下灰質(zhì)異位癥。

手術(shù)方式和效果54Thanks！Thanks！55Tishler對(duì)19例難治性癲癎患者行手術(shù)時(shí)切取的腦組織作檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其中11例MDR1基因表達(dá)高于正常人的10倍。重醫(yī)附一院的研究：1/3IE病人MDR1表達(dá)增高。谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶C、α-腫瘤壞死因子可通過(guò)改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR藥物泵出功能

同時(shí)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進(jìn)藥物分解的重要因素,參與難治性癲癎的形成

7、精神性誘因焦慮、恐懼。Tishler對(duì)19例難治性癲癎患者行手術(shù)時(shí)切取的56

8、其他

代謝性病因：

葡萄糖載體1型(

Glucosetransportertype1GLUT-1)

缺陷引起兒童學(xué)習(xí)困難和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。用AEDs和生酮飲食治療。8、其他57

單藥治療

添加劑量或換用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴噴丁(GBP)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦等單藥治療。

聯(lián)合治療

新的AED加老AED、新加新AED。波蘭Luszczki（2004）報(bào)告對(duì)IE采用TPM,FBM,OXC和LTG聯(lián)合用藥，其抗癲癇效果以TPM+FBM

和TPM+OXC最好。

單藥治療58

全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）

1．失神發(fā)作一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸二線用藥：LTG拉莫三嗪

2．青少年肌陣攣癲癇

一線用藥：VPA

二線用藥：LTG、TPM托吡酯、妥泰

3．特發(fā)性全面性發(fā)作

一線用藥：VPA

二線用藥：LTG、TPM

還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)）59

左乙拉西坦（LVT）

自1999年具有S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦－左乙拉西坦用于臨床以來(lái)，先用于治療部分性發(fā)作，其后用于特發(fā)性全面性癲癇(idiopathicgeneralizedepilepsies，IGE)。其優(yōu)點(diǎn)包括快速吸收、線性藥代動(dòng)力學(xué)和少見(jiàn)的藥物相互干擾、成人和兒童的耐受性均極好等。此藥安全性佳，偶有行為異常特別是學(xué)習(xí)能力障礙等。左乙拉西坦（LVT）60

難治性癲癇狀態(tài)的治療

持續(xù)發(fā)作連續(xù)1h以上，對(duì)安定、苯巴比妥、苯妥英等一線AEDs治療無(wú)效。同SE的治療。

異戊巴比妥

0.25～0.5g/次

咪達(dá)唑侖首劑0.15～0.2mg/kg；0.06～0.6mg/kg/h靜脈滴注

普魯泊福首劑1～2mg/kg靜注，繼后以2～

10mg/kg/h靜脈維持

利多卡因首劑1～3mg/kg，發(fā)作停止后仍需靜脈給藥

難治性癲癇狀態(tài)的治療61多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR系統(tǒng)性疾病心臟或頸動(dòng)脈疾病多無(wú)EEG正常、或發(fā)作時(shí)多異常肝酶抑制劑，增加LTG、PB、CBZ、PHT、DBZ、華法林、第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等。FBM特殊抑制、誘導(dǎo)劑能被抑制/誘導(dǎo)身體受傷可發(fā)生罕見(jiàn)作間期FDG-PET最敏感，特別是對(duì)MRI不能檢迄今為止,OC144-093被認(rèn)為是P-gp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。發(fā)作時(shí)間晝、夜白天，從不夜間發(fā)作7、精神性誘因焦慮、恐懼。IE不包括診斷錯(cuò)誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。α-腫瘤壞死因子可通過(guò)改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等二線用藥：LTG、TPM左乙拉西坦（LVT）年齡>40任何年齡尚需更多的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、長(zhǎng)期研究。7、精神性誘因焦慮、恐懼。應(yīng)用，LGS和嬰兒痙攣)癲癇與TIA的鑒別優(yōu)點(diǎn)：廣譜、緩釋劑型

二、手術(shù)治療

嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥并進(jìn)行嚴(yán)格術(shù)前評(píng)估。

1、通過(guò)影像學(xué)和電生理檢查已明確病因、定位準(zhǔn)確、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE。

2、雖無(wú)影像學(xué)異常，但臨床和電生理確診、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE和癲癇綜合征，如顳葉內(nèi)側(cè)癲癇。日本Otsuki（2004）報(bào)告39例IE術(shù)前評(píng)估結(jié)果，發(fā)作期對(duì)確定癲癇病灶SPECT最敏感，發(fā)作間期FDG-PET

最敏感，特別是對(duì)MRI不能檢出的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。

多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR二62位準(zhǔn)確、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE。2、確定是難治性癲癇皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disordersofcorticaldevelopment,DCDs)編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。均無(wú)反應(yīng)，任何AEDs均不能控制發(fā)作，多見(jiàn)于多藥耐藥基因(MDR)過(guò)度表達(dá)，或癲癇綜合征。TGB噻加賓5-8IECPS/AbsEEG正常、或發(fā)作時(shí)多異常病史、EEG，與非癲癇的主要發(fā)作性疾病鑒別病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。年齡任何年齡任何年齡，老年少迄今為止,OC144-093被認(rèn)為是P-gp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。STP司替戊醇PS/AbsGBP--增加GABA（機(jī)理不清）＋＋抑制低閾值T型鈣通道＋7、精神性誘因焦慮、恐懼。4級(jí)：一種以上一線藥物，最大耐受劑量；對(duì)僅有腦功能或代謝異常而無(wú)腦結(jié)構(gòu)改變的癲癇灶SPECT和PET有明顯優(yōu)勢(shì)。這種新技術(shù)已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的熱點(diǎn)。對(duì)腦腫瘤、膿腫、寄生蟲(chóng)、炎癥、梗死和血腫等有診斷價(jià)值。促發(fā)因素不常見(jiàn)情緒紊亂GABAA受體亞基結(jié)構(gòu)或表達(dá)改變能引起B(yǎng)ZDs類和其他GABAA受體介導(dǎo)的AEDs的效應(yīng)發(fā)生變化造成耐藥。3．特發(fā)性全面性發(fā)作二線用藥：LTG、TPM托吡酯、妥泰禁用乙酰膽堿酯酶抑制劑如安理申、哈伯因、艾斯侖等。7374例腦活檢中占1.難治性癲癇狀態(tài)的治療起病形式逐漸地，偶突然發(fā)生短暫幻覺(jué)后突然發(fā)生手術(shù)方式和效果LVT與大腦特殊位點(diǎn)結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門(mén)控電流。嚴(yán)重癲癇severyepilepsy,SE這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默的方法叫做基因干擾(RNAi)技術(shù)。一、診斷擴(kuò)大化谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-π)在腫瘤組織中通過(guò)催化方式降解藥物而減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達(dá)。ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體分為ABCA－ABCG亞型，P-糖蛋白(Pgp)屬于ABCB1型，多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP1－7)屬于ABCC1、C2和C5等亞型。無(wú)腦回伴腦室周?chē)Y(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位尼莫地平、齊多夫啶、阿米替林、氯丙嗪等血藥濃度；VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(corticaldysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形發(fā)作時(shí)間晝、夜白天，從不夜間發(fā)作α-腫瘤壞死因子可通過(guò)改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等MRI,SPECT,PET,DSA和MEG等影像檢查日本Otsuki（2004）報(bào)告39例IE術(shù)前評(píng)估結(jié)

手術(shù)方式和效果

病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。

顳葉切除術(shù)：可使85％－95％的顳葉癲癇患者控制發(fā)作。新皮質(zhì)手術(shù)：局灶性癇灶切除或皮質(zhì)橫切術(shù)。效果不如顳葉切除術(shù)，因?yàn)榘B灶定位困難。

Martinez-Manas（2004）報(bào)告左側(cè)島葉周?chē)べ|(zhì)切除成功治療難治性反射性聽(tīng)源性癲癇。Morino（2004）在皮質(zhì)腦電圖引導(dǎo)下成功切除顳葉癲癇伴皮質(zhì)下灰質(zhì)異位癥。

位準(zhǔn)確、且經(jīng)過(guò)正規(guī)AEDs治療無(wú)效的IE。GABAA受體亞基63名稱多頑固性癲癇refractoryepilepsy,RE慢性癲癇chronicepilepsy治療困難性癲癇difficulttotreatepilepsy,DTE持久性癲癇persistentseizure,PS不能控制性癲癇uncontrolledepilepsy,UCE嚴(yán)重癲癇severyepilepsy,SE藥物抵抗性癲癇drug-resistantepilepsy,DRE難治性癲癇intractableepilepsy,IE難治性癲癎臨床診治最新版課件64

目前還無(wú)統(tǒng)一定義。

IE不包括診斷錯(cuò)誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。

國(guó)內(nèi)外目前對(duì)IE的定義存在諸多不足。某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是IE，如顳葉癲癇、WS、LGS等?！爸辽倜吭?次以上，至少觀察2年”等限定也欠恰當(dāng)。

目前還無(wú)統(tǒng)一定義。65

發(fā)病率：實(shí)際發(fā)病率難定。

難治性癲癇(intractableepilepsy)約占全部癲癇患者的20％～30％。隨著新

AEDs應(yīng)用，IE會(huì)隨之減少，加上手術(shù)和非藥物療法，IE的比例會(huì)更小。難治性≠不治之癥癲癇是可治療疾病

發(fā)病率：66易發(fā)展成難治性癲癇的常見(jiàn)病因1、醫(yī)源性

用藥方法不當(dāng)

未按發(fā)作類型選用AED,單藥或多種藥物小劑量合用。BenbadisSR(2003，美國(guó))回顧檢查158例特發(fā)性GTCs治療中僅29％選藥正確，71％用藥不正確，其中大多數(shù)轉(zhuǎn)變成耐藥性癲癇。

易發(fā)展成難治性癲癇的常見(jiàn)病因1、醫(yī)源性67

病人不依從：藥物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草藥。服藥不規(guī)則，隨意換藥、停藥，增減藥量，漏服，缺乏衛(wèi)生知識(shí)，經(jīng)濟(jì)原因等。

2、發(fā)作類型

復(fù)雜部分性發(fā)作;

發(fā)作頻率高，每日發(fā)作數(shù)次或多次發(fā)生SE;

失神發(fā)作發(fā)展成大發(fā)作;

3、起始治療晚病人不依從：68

4、與疾病有關(guān)腦結(jié)構(gòu)損害：皮質(zhì)發(fā)育障礙（DCDs包括神經(jīng)元異位、皮質(zhì)發(fā)育畸形、半側(cè)腦萎縮、腦穿通畸形、巨腦回、微腦回、雙皮質(zhì)、結(jié)節(jié)性硬化等）、海馬硬化、腦瘤、腦血管畸形、感染、變性疾病等。

難治性腦葉癲癇（額葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇等）；

某些癲癇類型：顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、嬰兒期嚴(yán)重癲癇性腦病

某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征

腫瘤,AVM,腦外傷,腦炎,嬰兒痙攣(WestSyndrome)、LGS、Rasmussen綜合征等4、與疾病有關(guān)69

5、遺傳異常

染色體異常、基因病變;

6、耐藥先天性耐藥:從起病之時(shí)