抗精神失常藥物2016,09,27抗精神失常藥物2016,09,271SectionIII

Antipsychotics

Psychotherapeuticdrugs抗精神失常藥作用簡介：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，治療神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，導致運動障礙。Alternativenames：Antipsychotics；Anti-psychiatricdisordersdrugs;Psychotherapeuticdrugs；Neuroleptics.DepressionAnxietySchysophreniaClinicalusageSectionIIIAntipsychoticsPsy2Classification-1Antipsychotics抗躁狂藥Bymechanism抗精神病藥抗抑郁藥AntidepressantdrugsAntipsychoticDrugsClassification抗焦慮藥AntianxietydrugsAntimanicdrugsClassification-1Antipsychotics3抗精神病藥Antipsychotics苯酰胺類二苯氮?根據(jù)化學結(jié)構(gòu)吩噻嗪類噻噸類氯魯噻噸氯丙嗪分類丁酰苯類氟哌啶醇舒必利氯氮平其他利培酮二氫吲哚二苯丁基哌啶五氟利多AntischizophrenicdrugsAntipsychoticdrugs抗精神病藥Anti苯酰胺類二苯氮?根據(jù)吩噻嗪類噻噸類氯魯噻噸41.吩噻嗪類抗精神病藥1、結(jié)構(gòu)及作用2、構(gòu)效關(guān)系3、體內(nèi)代謝4、穩(wěn)定性5、代表藥物： 鹽酸氯丙嗪Phenothiazines1.吩噻嗪類抗精神病藥1、結(jié)構(gòu)及作用Phenothiazi51.吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪Promethazine吩噻嗪類藥物1.吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類6藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(7藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪(吐立抗)ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3藥名R1R2作用強度三氟拉嗪Trifluoperazine82.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(1)①吩噻嗪環(huán)上取代2-位取代增強活性，1,3,4-位取代活性降低2-位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2-位含硫取代基主要用于止吐。2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(1)①吩噻嗪環(huán)上取代92.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(2)②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(2)②烷基側(cè)鏈的改變102.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新11①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體與多巴胺受體結(jié)合：①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應與多巴胺受體結(jié)合12④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直133.

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謝紅色為活性代謝物3.

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謝紅色為145.吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì),可致病人光化毒反應5.吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離15【TD】鹽酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydrochloride【別名】冬眠靈【化學名稱】2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽【英文名稱】2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride【用途】抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等，也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等?！綯D】鹽酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydr16Properties1)白色或類似白色結(jié)晶性粉末，味極苦，極易溶于水。2)含二甲氨基具堿性，可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。3)穩(wěn)定性較差，含吩噻嗪環(huán)，易被氧化變色。在空氣及日光中放置漸變?yōu)榧t色，重金屬離子有催化作用，故在注射液中加入抗氧劑(對氫醌、Na2S2O4、NaHSO3或VC等)其氧化產(chǎn)物，可產(chǎn)生過敏反應。4)顯色反應：與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應，即顯紅色。光化毒反應：鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化變質(zhì)反應，使注射液pH值降低，口服或注射給藥，在日光強烈照射下，鹽酸氯丙嗪在病人體內(nèi)若發(fā)生該反應，則稱為～。Properties1)白色或類似白色結(jié)晶性粉末，味極苦，極17Retro-synthesisanalysisChlorpromazinehydrochlorideRetro-synthesisanalysisChlorp18Rawmaterialsofchlorpromazinehydrochloride

1-chloro-3-dimethylaminopropane2-chlorophenothiazine:a)1,3-dichlorobenzene,b)aniline.Rawmaterialsofchlorpromazin19SynthesisRouteSynthesisRoute204.MetabolismN-SidechaindealkylationS-OxydationOxydation7-Hydroxylation4.MetabolismN-Sidechainde212.Thiaxanthenes:Thioxanthenes

吩噻嗪環(huán)上-N-換成-C-，并通過雙鍵=與側(cè)鏈相連。噻噸=硫雜蒽2.Thiaxanthenes:Thioxanthenes222.噻噸類抗精神病藥(1)藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl

Thioxanthenes2.噻噸類抗精神病藥(1)藥名RX氯普噻噸Chlorpr23【TD】氯普噻噸【別名】泰爾登，Taractan【化學名稱】【英文名稱】【Usage】阻斷多巴胺受體，用于精神分裂癥和神經(jīng)官能癥,亦具止吐作用;作用比氯丙嗪強，毒性也較小，具有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用.結(jié)構(gòu)具有環(huán)外雙鍵，藥用Z(cis)異構(gòu)體，叔胺結(jié)構(gòu)。Chlorprothixene【TD】氯普噻噸【別名】泰爾登，Taractan結(jié)構(gòu)具有環(huán)外242.噻噸類抗精神病藥(2)順反幾何異構(gòu)體：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型(cis-isomer)，反之為E型(trans-isomer)活性一般:順式>反式ThioxanthenesNote：fortheDoublebond＝，Cis>trans2.噻噸類抗精神病藥(2)順反幾何異構(gòu)體：Thioxant253.丁酰苯類抗精神病藥(1)藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOHButyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(1)藥名R1R2氟哌啶醇Halo263.丁酰苯類抗精神病藥(2)藥名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2Butyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(2)藥名R1R2苯哌利多Benp273.丁酰苯類抗精神病藥(3)Butyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(3)Butyrophenones283.丁酰苯類抗精神病藥(4)Butyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(4)Butyrophenones29【TD】氟哌啶醇(Haloperidol)【ChemicalName】4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮【EnglishName】4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone【TD】氟哌啶醇(Haloperidol)【Chemical30PropertiesWhitecrystalorpowder,mp147-149℃.Solubleinchloroform,slightlysolubleinethanol,sparselysolubleinethylether,notsolubleinwater.PropertiesWhitecrystalorpow31Retro-synthesisanalysisRetro-synthesisanalysis32Rawmaterialanalysis1)氟苯;2)4-氯丁酰氯；3)1-氯-4-異丙烯基苯.Rawmaterialanalysis1)氟苯;33【SynthesisRoute】TM:氟哌啶醇【SynthesisRoute】TM:氟哌啶醇34【Metabolism】ReductionN-dealkylationOxydationOxydationN-dealkylation【Metabolism】ReductionN-dealkyl35丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系364.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(1)Diphenylbutylpiperidines

4.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(1)Diphenylbut374.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(2)4.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(2)385.苯酰胺類抗精神病藥(1)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑BenzamidesCommonfeatures:

具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能.能止吐并抑制胃液分泌具有鎮(zhèn)痛作用Thistypeofdrugwasdiscoveredin70’,duringthestructuremodificationofprocaine.5.苯酰胺類抗精神病藥(1)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑395.苯酰胺類抗精神病藥(2)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑Commonfeature:Benzamides5.苯酰胺類抗精神病藥(2)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑C40【TD】舒必利【化學名稱】N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺?；?-苯甲酰胺【Englishname】

N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-(Aminosulfonyl)-benzamide【用途】選擇性阻斷多巴胺D2受體，用于治療精神分裂癥及焦慮神經(jīng)管能癥，亦可用于止吐。Sulpiride【TD】舒必利【化學名稱】N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯41Properties1、白色結(jié)晶性粉末，味苦，幾乎不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氫氧化鈉。2、具旋光性，S(-)具光學活性，目前藥用消旋體。3、具水解性。Properties42Retro-synthesisofSulpirideRetro-synthesisofSulpiride43SynthesisMaterialsofSulpiride1)N-乙基-2-胺甲基吡咯烷2)Salicylicacid3)(CH3)2SO44)HOSO2ClN-Ethyl-2-aminomethylpyrolaneSynthesisMaterialsofSulpiri44SynthesisRouteofSulpirideSynthesisRouteofSulpiride456.二苯并氮雜?類和二苯并氧氮?類

DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH6.二苯并氮雜?類和二苯并氧氮?類Dibenzodiaze463.2.6DibenzodiazepinesandDerivatives二苯二氮?類氯噻平(Clothiapine)氯氮平(Clozapine)將吩噻嗪擴為七元二氮?環(huán)治療慢性精神分裂癥，無錐體外副反應，優(yōu)于Chorpromazine3.2.6DibenzodiazepinesandDe477.氫化吲哚酮類抗精神病藥Hydroindolones7.氫化吲哚酮類抗精神病藥Hydroindolones488.抗精神病藥進展:降低毒副作用8.抗精神病藥進展:降低毒副作用49抗精神失常藥物課件50抗抑郁藥

Antidepressantdrugs1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑 Norepinephrine-reuptakeinhibitors2.5-羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptakeinhibitors3.單胺氧化酶抑制劑 Monoamineoxidaseinhibitors4.非典型的抗抑郁藥 Atypicalantidepressants抗抑郁藥

Antidepressantdrugs1.去511.去甲腎上腺素重攝取抑制劑NE重攝取抑制劑二苯并氮雜類二苯并環(huán)庚二烯丙米嗪阿米替林地昔帕明去甲替林1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑NE重攝取抑制劑二苯并氮雜類二521.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-1藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物:地昔帕明

Imipramine→Desipramine1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-1藥名R1R2丙米嗪Imip53去甲腎上腺素重攝取抑制劑-2Amoxapine：與丙咪嗪療效等同，抗膽堿作用小，與馬普替林聯(lián)合用藥，用于重癥及焦慮性抑郁癥，效果良好。Maprotiline：療效與丙咪嗪，阿米替林等同，抗膽堿副作用小，顯效快。聯(lián)合用藥：阿莫沙平與馬普替林去甲腎上腺素重攝取抑制劑-2Amoxapine：Maprot54二苯并環(huán)庚二烯類NE重攝抑制劑[啟發(fā)]:來自于受硫雜蒽類藥物發(fā)現(xiàn)過程。[改變]：將上述二苯并氮雜類母核中的-N-以-C-取代。[修飾]：并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥。二苯并環(huán)庚二烯類NE重攝抑制劑[啟發(fā)]:來自于受硫雜蒽類藥551.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-3多慮平N-脫甲基去甲替林nortriptyline，商品名：AventylPamelor商品名Vivactil丙米嗪體地昔帕明N-脫甲基1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-3多N-脫甲基去甲替林nor56【TD】鹽酸阿米替林【化學名稱】3-[10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽?！綨ame】3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanaminehydrochloride

【用途】用于各種抑郁癥，優(yōu)于丙米嗪。Skeleton：cyclohepteneAmitriptylineHydrochloride【TD】鹽酸阿米替林【化學名稱】3-[10,11-二氫-5H57Retro-synthesisanalysisRawmaterials:3-二甲胺基丙基氯化鎂二苯[a,b]環(huán)庚烯酮(二苯庚酮)Retro-synthesisanalysisRawma58SynthesisRouteSynthesisRoute59Properties1、無色油狀物，其鹽酸為無色結(jié)晶，味苦，具燒灼感后麻木感，溶于水。2、烯結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，對日光敏感，易被氧化變黃，故需避光保存。3、具雙苯并稠環(huán)共軛體系并且側(cè)鏈含有脂肪第三胺結(jié)構(gòu)。Properties1、無色油狀物，其鹽酸為無色結(jié)晶，味苦，60Metabolism

N-去甲基，N-氧化，10,11-羥基化MetabolismN-去甲基，N-氧化，10,11-羥基612.5-羥色胺(HT)重攝取抑制劑

5-HT重攝取抑制劑氟西汀氯伏沙明氟伏沙明去甲氟西汀metabolism對NE和DA的攝取無影響，選擇性較強，副作用小。

2.5-羥色胺(HT)重攝取抑制劑5-HT重攝氟西汀氯622.5-羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reuptakeinhibitors-12.5-羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reupta632.5-羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reuptakeinhibitors-22.5-羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reupta643.單胺氧化酶抑制劑Monoamineoxidaseinhibitors異煙肼(Isoniazid)MAOI治療肺結(jié)核InhibitMAO苯乙肼異卡波肼反苯環(huán)丙胺提高情緒3.單胺氧化酶抑制劑Monoamineoxidasei65MAOI這類藥物毒副作用較大，應用受限。Phenelzine;Isocarboxazid;TranylcypromineMonoamineoxidaseinhibitors-2MAOI這類藥物毒副作用較大，應用受限。Phenelzine66可逆性單胺氧化酶抑制劑

選擇性MAO-A可逆抑制劑降低毒副作用：可逆性抑制MAO可逆性單胺氧化酶抑制劑選擇性MAO-A可逆抑制劑降低毒67Atypicalantidepressants4.非典型的抗抑郁藥Atypicalantidepressants4.68甘菊精油治療輕中度焦慮癥的有效

甘菊精油治療輕中度焦慮癥的有效69抗焦慮藥

Anti-anxiolyticDrugs苯二氮?類：Diazepam,Oxazepam,Laolazepam,Triazolam,etc.補充較新的抗焦慮藥：Buspirone抗焦慮藥

Anti-anxiolyticDrugs苯二氮70三、非苯二氮?類藥物

唑吡坦Zolpidem丁螺環(huán)酮Buspirone唑吡坦選擇性與苯二氮?ω1受體亞型結(jié)合，具有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用，而對呼吸系統(tǒng)無抑制作用。極少產(chǎn)生耐藥性、依賴性。丁螺環(huán)酮屬于氮雜螺環(huán)癸烷雙酮類抗焦慮藥，無鎮(zhèn)靜催眠作用，無嗜睡副作用。特別適合于駕駛和高空作業(yè)等人員使用。咪唑并吡啶三、非苯二氮?類藥物唑吡坦Zolpidem丁71丁螺環(huán)酮(Buspirone)【StructureFeatures】Buspironeisquitedifferentfrombenzodiazepinesandphenothiazines.丁螺環(huán)酮(Buspirone)72ClinicalUsagesofBuspirone1.Possessactiveandantagonisticpropertiesondopaminereceptor.2.Sideeffectislow,nosedative,hypnotic,anti-epilepticormusclerelaxingactivity：Withoutsedativeactivity,sleepy,depressiveactivities.3.Sameactivityasbenzodiazepines：goodanti-anxolyticsactivityinsteadofbenzodiazepines;NotdrugreliablewithnoaddictionandNoeffecton3H-benzodiazepines-Receptor4.Suitablefordriverandskillfulworker.ClinicalUsagesofBuspirone1.73抗躁狂藥

Anti-anxietyDrugs碳酸鋰(LithiumCarbonate)治療躁狂癥效果顯著，藥理作用主要與鋰離子有關(guān)。

抗躁狂藥

Anti-anxietyDrugs74抑郁癥患者自殺率高于一般人50倍六“無”：及時發(fā)現(xiàn)抑郁癥!快、力、用、助、趣、望。抑郁癥患者自殺率高于一般人50倍六“無”：及時發(fā)現(xiàn)抑郁癥!75抗精神失常藥物2016,09,27抗精神失常藥物2016,09,2776SectionIII

Antipsychotics

Psychotherapeuticdrugs抗精神失常藥作用簡介：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，治療神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，導致運動障礙。Alternativenames：Antipsychotics；Anti-psychiatricdisordersdrugs;Psychotherapeuticdrugs；Neuroleptics.DepressionAnxietySchysophreniaClinicalusageSectionIIIAntipsychoticsPsy77Classification-1Antipsychotics抗躁狂藥Bymechanism抗精神病藥抗抑郁藥AntidepressantdrugsAntipsychoticDrugsClassification抗焦慮藥AntianxietydrugsAntimanicdrugsClassification-1Antipsychotics78抗精神病藥Antipsychotics苯酰胺類二苯氮?根據(jù)化學結(jié)構(gòu)吩噻嗪類噻噸類氯魯噻噸氯丙嗪分類丁酰苯類氟哌啶醇舒必利氯氮平其他利培酮二氫吲哚二苯丁基哌啶五氟利多AntischizophrenicdrugsAntipsychoticdrugs抗精神病藥Anti苯酰胺類二苯氮?根據(jù)吩噻嗪類噻噸類氯魯噻噸791.吩噻嗪類抗精神病藥1、結(jié)構(gòu)及作用2、構(gòu)效關(guān)系3、體內(nèi)代謝4、穩(wěn)定性5、代表藥物： 鹽酸氯丙嗪Phenothiazines1.吩噻嗪類抗精神病藥1、結(jié)構(gòu)及作用Phenothiazi801.吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪Promethazine吩噻嗪類藥物1.吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類81藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(82藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪(吐立抗)ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3藥名R1R2作用強度三氟拉嗪Trifluoperazine832.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(1)①吩噻嗪環(huán)上取代2-位取代增強活性，1,3,4-位取代活性降低2-位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2-位含硫取代基主要用于止吐。2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(1)①吩噻嗪環(huán)上取代842.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(2)②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(2)②烷基側(cè)鏈的改變852.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新86①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體與多巴胺受體結(jié)合：①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應與多巴胺受體結(jié)合87④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直883.

吩

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謝紅色為活性代謝物3.

吩

噻

嗪

類

藥

物

的

體

內(nèi)

代

謝紅色為895.吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì),可致病人光化毒反應5.吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離90【TD】鹽酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydrochloride【別名】冬眠靈【化學名稱】2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽【英文名稱】2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride【用途】抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等，也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等?！綯D】鹽酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydr91Properties1)白色或類似白色結(jié)晶性粉末，味極苦，極易溶于水。2)含二甲氨基具堿性，可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。3)穩(wěn)定性較差，含吩噻嗪環(huán)，易被氧化變色。在空氣及日光中放置漸變?yōu)榧t色，重金屬離子有催化作用，故在注射液中加入抗氧劑(對氫醌、Na2S2O4、NaHSO3或VC等)其氧化產(chǎn)物，可產(chǎn)生過敏反應。4)顯色反應：與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應，即顯紅色。光化毒反應：鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化變質(zhì)反應，使注射液pH值降低，口服或注射給藥，在日光強烈照射下，鹽酸氯丙嗪在病人體內(nèi)若發(fā)生該反應，則稱為～。Properties1)白色或類似白色結(jié)晶性粉末，味極苦，極92Retro-synthesisanalysisChlorpromazinehydrochlorideRetro-synthesisanalysisChlorp93Rawmaterialsofchlorpromazinehydrochloride

1-chloro-3-dimethylaminopropane2-chlorophenothiazine:a)1,3-dichlorobenzene,b)aniline.Rawmaterialsofchlorpromazin94SynthesisRouteSynthesisRoute954.MetabolismN-SidechaindealkylationS-OxydationOxydation7-Hydroxylation4.MetabolismN-Sidechainde962.Thiaxanthenes:Thioxanthenes

吩噻嗪環(huán)上-N-換成-C-，并通過雙鍵=與側(cè)鏈相連。噻噸=硫雜蒽2.Thiaxanthenes:Thioxanthenes972.噻噸類抗精神病藥(1)藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl

Thioxanthenes2.噻噸類抗精神病藥(1)藥名RX氯普噻噸Chlorpr98【TD】氯普噻噸【別名】泰爾登，Taractan【化學名稱】【英文名稱】【Usage】阻斷多巴胺受體，用于精神分裂癥和神經(jīng)官能癥,亦具止吐作用;作用比氯丙嗪強，毒性也較小，具有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用.結(jié)構(gòu)具有環(huán)外雙鍵，藥用Z(cis)異構(gòu)體，叔胺結(jié)構(gòu)。Chlorprothixene【TD】氯普噻噸【別名】泰爾登，Taractan結(jié)構(gòu)具有環(huán)外992.噻噸類抗精神病藥(2)順反幾何異構(gòu)體：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型(cis-isomer)，反之為E型(trans-isomer)活性一般:順式>反式ThioxanthenesNote：fortheDoublebond＝，Cis>trans2.噻噸類抗精神病藥(2)順反幾何異構(gòu)體：Thioxant1003.丁酰苯類抗精神病藥(1)藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOHButyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(1)藥名R1R2氟哌啶醇Halo1013.丁酰苯類抗精神病藥(2)藥名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2Butyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(2)藥名R1R2苯哌利多Benp1023.丁酰苯類抗精神病藥(3)Butyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(3)Butyrophenones1033.丁酰苯類抗精神病藥(4)Butyrophenones3.丁酰苯類抗精神病藥(4)Butyrophenones104【TD】氟哌啶醇(Haloperidol)【ChemicalName】4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮【EnglishName】4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone【TD】氟哌啶醇(Haloperidol)【Chemical105PropertiesWhitecrystalorpowder,mp147-149℃.Solubleinchloroform,slightlysolubleinethanol,sparselysolubleinethylether,notsolubleinwater.PropertiesWhitecrystalorpow106Retro-synthesisanalysisRetro-synthesisanalysis107Rawmaterialanalysis1)氟苯;2)4-氯丁酰氯；3)1-氯-4-異丙烯基苯.Rawmaterialanalysis1)氟苯;108【SynthesisRoute】TM:氟哌啶醇【SynthesisRoute】TM:氟哌啶醇109【Metabolism】ReductionN-dealkylationOxydationOxydationN-dealkylation【Metabolism】ReductionN-dealkyl110丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系1114.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(1)Diphenylbutylpiperidines

4.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(1)Diphenylbut1124.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(2)4.二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥(2)1135.苯酰胺類抗精神病藥(1)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑BenzamidesCommonfeatures:

具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能.能止吐并抑制胃液分泌具有鎮(zhèn)痛作用Thistypeofdrugwasdiscoveredin70’,duringthestructuremodificationofprocaine.5.苯酰胺類抗精神病藥(1)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑1145.苯酰胺類抗精神病藥(2)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑Commonfeature:Benzamides5.苯酰胺類抗精神病藥(2)

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑C115【TD】舒必利【化學名稱】N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺?；?-苯甲酰胺【Englishname】

N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-(Aminosulfonyl)-benzamide【用途】選擇性阻斷多巴胺D2受體，用于治療精神分裂癥及焦慮神經(jīng)管能癥，亦可用于止吐。Sulpiride【TD】舒必利【化學名稱】N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯116Properties1、白色結(jié)晶性粉末，味苦，幾乎不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氫氧化鈉。2、具旋光性，S(-)具光學活性，目前藥用消旋體。3、具水解性。Properties117Retro-synthesisofSulpirideRetro-synthesisofSulpiride118SynthesisMaterialsofSulpiride1)N-乙基-2-胺甲基吡咯烷2)Salicylicacid3)(CH3)2SO44)HOSO2ClN-Ethyl-2-aminomethylpyrolaneSynthesisMaterialsofSulpiri119SynthesisRouteofSulpirideSynthesisRouteofSulpiride1206.二苯并氮雜?類和二苯并氧氮?類

DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH6.二苯并氮雜?類和二苯并氧氮?類Dibenzodiaze1213.2.6DibenzodiazepinesandDerivatives二苯二氮?類氯噻平(Clothiapine)氯氮平(Clozapine)將吩噻嗪擴為七元二氮?環(huán)治療慢性精神分裂癥，無錐體外副反應，優(yōu)于Chorpromazine3.2.6DibenzodiazepinesandDe1227.氫化吲哚酮類抗精神病藥Hydroindolones7.氫化吲哚酮類抗精神病藥Hydroindolones1238.抗精神病藥進展:降低毒副作用8.抗精神病藥進展:降低毒副作用124抗精神失常藥物課件125抗抑郁藥

Antidepressantdrugs1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑 Norepinephrine-reuptakeinhibitors2.5-羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptakeinhibitors3.單胺氧化酶抑制劑 Monoamineoxidaseinhibitors4.非典型的抗抑郁藥 Atypicalantidepressants抗抑郁藥

Antidepressantdrugs1.去1261.去甲腎上腺素重攝取抑制劑NE重攝取抑制劑二苯并氮雜類二苯并環(huán)庚二烯丙米嗪阿米替林地昔帕明去甲替林1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑NE重攝取抑制劑二苯并氮雜類二1271.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-1藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物:地昔帕明

Imipramine→Desipramine1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-1藥名R1R2丙米嗪Imip128去甲腎上腺素重攝取抑制劑-2Amoxapine：與丙咪嗪療效等同，抗膽堿作用小，與馬普替林聯(lián)合用藥，用于重癥及焦慮性抑郁癥，效果良好。Maprotiline：療效與丙咪嗪，阿米替林等同，抗膽堿副作用小，顯效快。聯(lián)合用藥：阿莫沙平與馬普替林去甲腎上腺素重攝取抑制劑-2Amoxapine：Maprot129二苯并環(huán)庚二烯類NE重攝抑制劑[啟發(fā)]:來自于受硫雜蒽類藥物發(fā)現(xiàn)過程。[改變]：將上述二苯并氮雜類母核中的-N-以-C-取代。[修飾]：并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥。二苯并環(huán)庚二烯類NE重攝抑制劑[啟發(fā)]:來自于受硫雜蒽類藥1301.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-3多慮平N-脫甲基去甲替林nortriptyline，商品名：AventylPamelor商品名Vivactil丙米嗪體地昔帕明N-脫甲基1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑-3多N-脫甲基去甲替林nor131【TD】鹽酸阿米替林【化學名稱】3-[10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽?！綨ame】3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanaminehydrochloride

【用途】用于各種抑郁癥，優(yōu)于丙米嗪。Skeleton：cyclohepteneAmitriptylineHydrochloride【TD】鹽酸阿米替林【化學名稱】3-[10,11-二氫-5H132Retro-synthesisanalysisRawmaterials:3-二甲胺基丙基氯化鎂二苯[a,b]環(huán)庚烯酮(二苯庚酮)Retro-synthesisanalysisRawma133SynthesisRouteSynthesisRoute134Properties1、無色油狀物，其鹽酸為無色結(jié)晶，味苦，具燒灼感后麻木感，溶于水。2、烯結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，對日光敏感，易被氧化變黃，故需避光保存。3、具雙苯并稠環(huán)共軛體系并且側(cè)鏈