北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究概況、特點(diǎn)

目錄ContentsACB常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的分類及概況臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑介紹三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)抗生素的抗菌作用。根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的結(jié)構(gòu)，分為含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑不含β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑蔡文輝，等.中國抗生素雜志.2013;38(11):805-809主要的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑臨床上常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦，三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性化學(xué)合成抑制劑。臨床常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉烷類克拉維酸青霉類

舒巴坦他唑巴坦蔡文輝，等.中國抗生素雜志.2013;38(11):805-809β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)

很大程度上解決了β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥問題于1969年開始研制，酶抑制劑與對酶不穩(wěn)定的某些β-內(nèi)酰胺藥物合用時可保護(hù)后者免受β-內(nèi)酰胺水解，從而保持其抗菌活性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.

2.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:451-458.分子分類功能分類克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定思考，多方面尋找解決細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問題的辦法呂媛,等.中國臨床藥理學(xué)雜志1998;14(1):53-57.思考對策作用機(jī)制臨床結(jié)果方案1研發(fā)對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生素不被β-內(nèi)酰胺酶分解的抗生素目前有耐革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的頭孢菌素和碳青霉烯類，已發(fā)現(xiàn)可破壞該類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶方案2研發(fā)不耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素，與可阻止細(xì)菌酶合成的抗生素聯(lián)用應(yīng)用抑制細(xì)菌核糖體蛋白質(zhì)的合成的藥物，如紅霉素、氯霉素雖然抑制細(xì)菌酶的合成,但是聯(lián)用時存在抗菌作用方面與β-內(nèi)酰胺類抗生素拮抗作用方案3研發(fā)耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素，與不耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用作用機(jī)制是一種抗生素起抑酶作用,另一種抗生素發(fā)揮抗菌作用抑酶所需藥物濃度很大,其協(xié)同抗菌作用尤對革蘭陰性菌難于預(yù)測方案4研發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合,使之失活目前主要臨床應(yīng)用有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦解決細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問題的方法之一：開發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素具有極其重要的意義β-內(nèi)酰胺酶抑制劑——克拉維酸氧青霉烷類：以克拉維酸為代表結(jié)構(gòu)如下：克拉維酸（Clavulanicacid，CA）分子為一個稠合雙環(huán)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，它以氧原子取代了青霉素及頭孢菌素噻唑環(huán)中的硫原子?？死S酸（Clavulanicacid，CA）1976年英國Beecham公司Bromn等首次從帶棒鏈霉菌（S.clavuligerusATCC27064）的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了天然的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑CA，后來發(fā)現(xiàn)該菌株還產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶抑制蛋白（β-lactamase-inhibitoryprotein，BLIP）。CA同β-內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)有很高的親和力，能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心相結(jié)合，以競爭性抑制劑方式發(fā)揮作用?？死S酸（Clavulanicacid，CA）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005克拉維酸（Clavulanicacid，CA）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005青霉烷類：以舒巴坦（青霉烷酮）及他唑巴坦為代表結(jié)構(gòu)如下：舒巴坦他唑巴坦YTR830β-內(nèi)酰胺酶抑制劑——舒巴坦、他唑巴坦舒巴坦（Sulbactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005舒巴坦（Sulbactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005舒巴坦（Sulbactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005舒巴坦（Sulbactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005他唑巴坦（Tozobactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005他唑巴坦（Tozobactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005他唑巴坦（Tozobactam）汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).2005

目錄ContentsACB常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的分類及概況臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑介紹三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同特點(diǎn)微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性對多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的和部分染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用，藥代動力學(xué)相似，協(xié)同增強(qiáng)抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>舒巴坦復(fù)合制劑的抗菌作用主要取決于β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性復(fù)合制劑不增強(qiáng)對β內(nèi)酰胺類藥物敏感的細(xì)菌的抗菌活性復(fù)合制劑不增加不良反應(yīng)三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用特點(diǎn)3種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的分類和活性Ambler分組β-內(nèi)酰胺酶bush分類酶的臨床意義酶抑制劑IC50克拉維酸他唑巴坦舒巴坦ClassATEM-1(2b)SHV-1(2b)ROB-1，BRO-1廣譜TEMs（2be）廣譜SHVs（2be）酶抑制劑酶TEMs（2br）酶抑制劑酶SHVs（2br）窄譜碳青霉烯酶（2f）臨床分離株最常見的β-內(nèi)酰胺酶對第三和第四代頭孢菌素耐藥降低對常見β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的敏感率對碳青霉烯類耐藥+++++++++++++++++++++++++++++++++++++ClassB廣譜碳青霉烯酶（3）對大部分臨床常用的β內(nèi)酰胺類耐藥+++ClassC穩(wěn)定的去阻遏突變株（1）質(zhì)粒介導(dǎo)（1）廣泛對第三代頭孢菌素耐藥同上，有額外傳播能力+++++ClassD超廣譜OXA酶（2d）對第三代頭孢菌素耐藥V++++V++++，≤1μM；+++，1-5μM；++，5-20μM；+，≥20μM；V:不確定LindaAMiller,etal.β-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:451-458.FarmerTH,DegnanBA,PayneDJ.Penetrationofbeta-lactamaseinhibitorsintotheperiplasmofgram-negativebacteria.FEMSMicrobiolLett.1999Jul1;176(1):11-5.30424365615411.5179大腸埃希菌(產(chǎn)TEM-1)大腸埃希菌(產(chǎn)K-1)肺炎克雷伯菌(產(chǎn)TEM-1)肺炎克雷伯菌(產(chǎn)K-1)膜穿透系數(shù)**：膜通透系數(shù)值越低表明通過外膜的能力越強(qiáng)酶抑制劑穿透細(xì)菌外膜能力區(qū)別舒巴坦》他唑巴坦被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259.舒巴坦具有內(nèi)源性抗菌活性，抑制不動桿菌酶抑制劑體內(nèi)濃度、抑酶作用區(qū)別酶抑制劑他唑巴坦克拉維酸β－內(nèi)酰胺酶種類**舒巴坦ABCD+-±*v++--++--vv*：僅對摩根摩根菌AmpC菌敏感，對其它菌株耐藥**：根據(jù)β－內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)不同可分為A、B、C、D四類，其中B類包括金屬酶，C類包括AmpC酶＋＋：強(qiáng)抑制劑；＋：中等強(qiáng)度抑制劑；±：雖然曾有報道由低的l50，但只有弱的β-內(nèi)酰胺底物活性增強(qiáng)；－：無活性或活性很低；V：活性易變LivermoreDM.Beta-lactamase-mediatedresistanceandopportunitiesforitscontrol.JAntimicrobChemother.1998Jun;41SupplD:25-41.舒普深說明書.Zosyn說明書.Timentin說明書.常用酶抑制劑復(fù)合制劑藥物中常規(guī)推薦劑量(g/d)平均血藥濃度（mg/ml）1.0-4.0130.2＃1.5-2.00.4-0.634＃＃8＃＃＃#：靜脈注射2g頭孢哌酮/舒巴坦（1g頭孢哌酮和1g舒巴坦）##：靜脈注射4.5g哌拉西林/他唑巴坦（4g哌拉西林和0.5g他唑巴坦）###：靜脈注射3.1g替卡西林/克拉維酸（3g替卡西林和0.1g克拉維酸）舒巴坦體內(nèi)濃度更高，抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用更全面克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比較3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶產(chǎn)生他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++1.王睿,等.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究進(jìn)展.中國臨床藥學(xué)雜志.1999;8:77-79.舒巴坦與他唑巴坦的抑菌譜相同他唑巴坦的抑酶強(qiáng)、穩(wěn)定性好克拉維酸易誘導(dǎo)產(chǎn)酶，他唑巴坦誘導(dǎo)產(chǎn)酶作用較小

目錄ContentsACB常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的分類及概況臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑介紹三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同特點(diǎn)臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑β-內(nèi)酰胺藥物商品名劑型舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的適應(yīng)癥適應(yīng)癥頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染

下呼吸道感染

尿路感染

腹腔感染

婦科感染

皮膚及軟組織感染

骨及關(guān)節(jié)感染

敗血癥

1.LeeNetal.Drugs2003;63(14):1511-15242.舒普深產(chǎn)品說明書.3.特治星產(chǎn)品說明書.4.優(yōu)立新產(chǎn)品說明書.5.力百汀產(chǎn)品說明書.6.特美汀產(chǎn)品說明書臨床常用?-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑化學(xué)名比例商品名阿莫西林-克拉維酸5:1安美汀、力百汀阿莫西林-舒巴坦2:1特福猛氨芐西林-舒巴坦2:1優(yōu)立新哌拉西林-他唑巴坦8:1特治星哌拉西林-舒巴坦2:1或4:1特滅、百定等替卡西林-克拉維酸15:115:2替門汀頭孢哌酮-舒巴坦2:1或1:1舒普深等頭孢哌酮-他唑巴坦8:1或4:1樂寧、凱斯等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的抗菌作用細(xì)菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦革蘭陽性球菌+++++甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++腸桿菌屬-++++++銅綠假單胞菌--++++++嗜麥芽窄食單胞菌--+++-++1.張永信.開發(fā)新抗生素的又一新思路—β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑.上海醫(yī)藥.2001;22(3):116-117.各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較AM-SBAM-CLTC-CLCPZ-SBPIP-TAZ商品名優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科2＋2＋2＋～3＋3＋2＋～3＋綠膿、沙雷菌－－2＋～3＋3＋3＋不動桿菌2＋－－3＋－腸球菌2＋2＋2＋－3＋嗜麥芽窄食單胞菌－－3＋3＋2＋β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑藥代動力學(xué)參數(shù)藥物劑量（g）血峰濃度（μg/ml）清除半衰期（h）蛋白結(jié)合率（%）腎清除率（%）氨芐西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉維酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉維酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)頭孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.LindaAMiller,etal.β-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:451-458.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的對G-的抗生素后效應(yīng)病原菌阿莫西林/克拉維酸PAE(h)頭孢哌酮/舒巴坦PAE（h）大腸埃希菌0.78-0.87h0.47-1.94h肺炎克雷伯菌0-0.77h0.82-1.48h流感嗜血桿菌0-1.67hNA銅綠假單胞菌NA0.36-1.17h變形桿菌NA0.20-0.84抗生素后效應(yīng)（PAE）是指細(xì)菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應(yīng)。它可被看作為病原體接觸抗生素后復(fù)蘇所需要的時間。1.LavigneJP,etal.post-antibioticand