第十四章藥物遺傳學(xué)Chapter14Pharmacogenetics第十四章藥物遺傳學(xué)Chapter14Pharmaco特應(yīng)性（idiosyncracy）：不同的個(gè)體對某些藥物可能表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，有的甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對藥物的特應(yīng)性。

藥物遺傳學(xué)特應(yīng)性（idiosyncracy）：不同的個(gè)體對某些藥物可能環(huán)境：攝入的食物，服用的其它藥物等。遺傳：1957年，Motulsky發(fā)現(xiàn)藥物特應(yīng)性與遺傳有關(guān)——“個(gè)體對藥物的特應(yīng)性歸根結(jié)底是由基因引起的”

影響個(gè)體對藥物特應(yīng)性的因素：1959年，Vogel正式提出藥物遺傳學(xué)的概念。藥物遺傳學(xué)環(huán)境：攝入的食物，服用的其它藥物等。影響個(gè)體對藥物特應(yīng)性的因藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。主要研究機(jī)體的遺傳因素對藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳Contents第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第二節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第三節(jié)藥物基因組學(xué)Contents第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第二節(jié)環(huán)境因子反藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收

與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒---）一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物的代謝過程：藥物結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝（一）異煙肼代謝（二）琥珀酰膽堿敏感性二、藥物受體遺傳與藥物效應(yīng)（一）惡性高熱三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代Descriptionofthecontents一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）：正常群體中的同一個(gè)基因位點(diǎn)上具有多種等位基因。參與藥物代謝和藥物效應(yīng)的相關(guān)蛋白普遍存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象，由此導(dǎo)致藥物和機(jī)體相互作用出現(xiàn)多種表型。Descriptionofthecontents一、藥案例13-1患者1：張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方痰結(jié)核菌檢查轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。患者2：李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療方案同上。治療1周半后轉(zhuǎn)陰。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。案例14-1（一）異煙肼代謝案例13-1患者1：張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺（一）異煙肼代謝異煙肼（isoniazid，INH）是異煙酸和肼的化合物。

由腎排出由腎排出（一）異煙肼代謝異煙肼（isoniazid，INH）是異煙酸

快滅活者（rapidinactivator）：口服異煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45～110分鐘。

慢滅活者（slowinactivator）：口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時(shí)間的高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5小時(shí)。

人群中不同個(gè)體對異煙肼代謝的速度不同：快滅活者（rapidinactivator）：口服異煙肼NAT1：870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為33kD，負(fù)責(zé)某些芳基胺藥物的N－乙?；籒AT2：870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為31kD，負(fù)責(zé)異煙肼等藥物滅活，有多態(tài)性。NAT2基因的錯(cuò)義突變可使其基因產(chǎn)物——肝臟N－乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定活性降低。NATP:假基因NAT基因簇

N—乙?；D(zhuǎn)移酶

（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1–p23.1NAT1

NAT2NATPNAT1：870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為33kD，負(fù)責(zé)野生型等位基因（R）：NAT2*4

常見的慢型NAT2突變等位基因（r）：

N—乙?；D(zhuǎn)移酶2

（NAT2）快滅活者：RR/Rr（酶活性正常）慢滅活者：rr（酶活性降低）野生型等位基因（R）：NAT2*4常見的慢型NA快滅活者：由于其異煙肼血漿濃度較低，所以痰菌消失慢，且易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。慢滅活者：療效好。異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)治療效應(yīng)異煙肼乙酰化滅活快慢的臨床效應(yīng)治療效應(yīng)N－乙?；D(zhuǎn)移酶

快滅活者——肝炎異煙肼乙?；悷熾赂闻K中降解異煙酸＋乙酰肼肝內(nèi)形成酰化劑導(dǎo)致肝組織壞死異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)不良反應(yīng)N－乙?；D(zhuǎn)移酶快滅活者——肝炎異煙肼乙酰化異煙肼肝臟中降慢滅活者——多發(fā)性神經(jīng)炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，導(dǎo)致VitB6失活，從而導(dǎo)致維生素B6缺乏性神經(jīng)損害。異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)不良反應(yīng)慢滅活者——多發(fā)性神經(jīng)炎異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)異煙肼的乙?；炻l(fā)生率在世界不同地區(qū)和種族存在較大差異。慢代謝者：埃及人：83%白種人：49%～68%黃種人：5%～20%愛斯基摩人：5%異煙肼的乙?；炻l(fā)生率在世界不同地區(qū)和種族存在較大差異。異煙肼代謝異煙肼代謝案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達(dá)唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min患者呼吸幅度仍小，意識未清醒。近lh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(yàn)(一)，靜脈注射新斯的明1mg，10min左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機(jī)械通氣等處理，患者在術(shù)后180min方逐步恢復(fù)肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達(dá)17次／min。術(shù)后測得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性。案例14-2（二）琥珀酰膽堿敏感性案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入（二）琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿（succinylcholine）是一種肌肉松弛藥，能在神經(jīng)肌肉接頭處阻斷神經(jīng)沖動傳遞到骨骼肌纖維，使肌張力下降，骨骼肌松弛，便于進(jìn)行外科手術(shù)。該藥常作為麻醉輔助藥，以維持全麻氣管插管或手術(shù)中的肌肉松馳。琥珀酰膽堿的作用時(shí)間很短（60~90S起效，維持10分鐘左右）。

（二）琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿（succinylchol丁酰膽堿酯酶(BCHE)CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（活性很低）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(無活性)（二）琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿在靜脈常規(guī)用藥達(dá)到呼吸肌麻痹后，大多數(shù)人呼吸暫停僅持續(xù)2～3分鐘即恢復(fù)正常。但極少數(shù)人（約1/2000）呼吸停止時(shí)間可以持續(xù)1小時(shí)或幾小時(shí)，如不及時(shí)搶救可引起死亡，稱為琥珀酰膽堿敏感性。

丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿琥珀丁酰膽堿酯酶(BCHE)CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（活性很低）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(無活性)（二）琥珀酰膽堿敏感性呼吸暫停延長突變型BCHE與其底物的結(jié)合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿琥珀BCHE：3q26.1–3q26.2

BCHE基因突變類型很多，并且常有一個(gè)個(gè)體該基因上多位點(diǎn)突變的現(xiàn)象。最常見的突變是BCHE基因第2外顯子第209位A→G突變，使第70位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。突變發(fā)生率具有人種差異：約3%-4%的白人為該型突變的雜合子，東方人和黑人比較少見。遺傳方式:常染色體隱性遺傳（AR）

BCHE：3q26.1–3q26.2BCHE基因突變類案例14-3患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診入院。采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)麻醉，但氣管插管較困難。插管后藥物維持麻醉并開始手術(shù)。隨后發(fā)現(xiàn)患者心動過速，血壓升高超過正常值。開腹腹肌較緊張，至手術(shù)完成準(zhǔn)備關(guān)腹時(shí)，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關(guān)腹困難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者心跳升高至170～190次／分，體溫驟升至42.3℃，全身皮膚顯著紅熱，PCO2

增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并見全身骨骼肌強(qiáng)直，呈角弓反張狀。臨床診斷：惡性高熱。二、藥物受體遺傳變異與藥物效應(yīng)（一）惡性高熱案例14-3患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診（一）惡性高熱惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）：主要是由使用全身性吸入麻醉劑（氟烷、乙醚、氧化亞氮等）或肌肉松馳劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉時(shí)發(fā)生的一種并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達(dá)42℃以上）、心動過速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀血癥、低鈣血癥等癥狀。（一）惡性高熱惡性高熱（malignanthyperthe惡性高熱是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病。遺傳方式：AD（不完全顯性，具遺傳異質(zhì)性）。病因：雷諾定（ryanodine）受體基因（RYR1）突變。RYR1基因的產(chǎn)物是一種Ca2+釋放通道蛋白——ryanodine受體，該受體的功能是接受信號釋放Ca2+，同時(shí)也作為骨骼肌肌漿網(wǎng)和T小管的橋梁結(jié)構(gòu)。（一）惡性高熱惡性高熱是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病。（一RYR1基因：19q13.1-q13.2

基因突變Ca2+釋放通道蛋白（ryanodine受體）失活

Ca2+過量釋放肌漿內(nèi)Ca2+急劇增高肌肉收縮（一）惡性高熱常見突變：Arg614Cys、Gly2434Arg和Gly314Arg

RYR1基因：19q13.1-q13.2（一）惡性高熱常見惡性高熱的分布遍及全世界。國外報(bào)道惡性高熱的發(fā)病率：兒童為l／l5000，成人為1／50000，該病的死亡率在20世紀(jì)60年代高達(dá)90%，目前發(fā)達(dá)國家已下降至5%～10%。（一）惡性高熱惡性高熱的分布遍及全世界。國外報(bào)道惡性高熱的發(fā)病率：兒童為l（二）胰島素抵抗胰島素：胰島β細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素。胰島素受體：為大分子跨膜糖蛋白，由α和β兩個(gè)亞單位各2分子構(gòu)成（α2β2）。當(dāng)胰島素和受體結(jié)合后，激活酪氨酸激酶，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程產(chǎn)生胰島素效應(yīng)（增強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用等）。胰島素抵抗(insulinresistance,IR)：胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降導(dǎo)致正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。原因：胰島素受體缺陷（二）胰島素抵抗胰島素：胰島β細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素。（二）胰島素抵抗胰島素受體基因：基因定位：19p13.23，大于120kb，含22個(gè)外顯子。1-11外顯子：α亞單位；12-22外顯子：β亞單位基因突變：25種以上突變，大多為錯(cuò)義突變或無義突變。

效應(yīng)：①受體合成障礙；②受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；③胰島素結(jié)合親和力降低；④酪氨酸激酶活性降低；⑤加速受體降解。（二）胰島素抵抗胰島素受體基因：胰島素抵抗是非胰島素依賴性糖尿病的重要發(fā)病原因。

胰島素受體突變的患者，特別是具有兩種突變等位基因者，對胰島素極度抵抗，常常需要每天數(shù)千個(gè)單位的外源性胰島素，這是一種罕見的極端胰島素抵抗綜合征。

（二）胰島素抵抗胰島素抵抗是非胰島素依賴性糖尿病的重要發(fā)病原因?；純宏惸常?，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入院前4天患兒因發(fā)熱（38.4℃）服用磺胺類藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，1天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛等癥狀，無嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢查：血常規(guī)：Hb70g/L；尿常規(guī)：尿膽原++，尿膽紅素+；Heinz小體（+），

G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值為1.70，其母G6PD/6PGD定量比值為0.75。臨床診斷：G6PD缺乏癥，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。案例14-4三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)患兒陳某，男，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥屬于酶缺陷性遺傳病，以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)。全世界約2億人罹患此病。我國是本病的高發(fā)區(qū)之一，呈南高北低的分布特點(diǎn)，患病率為0.2%～44.8%。主要分布在長江以南各省，以海南、廣東、廣西、云南、貴州、四川等省為高。三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥屬于酶缺陷性遺傳病，以患者平時(shí)無癥狀，但在食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血的臨床表現(xiàn)，溶血具有自限性，一般能恢復(fù)。嚴(yán)重的急性溶血性貧血因紅細(xì)胞破壞過多，如不及時(shí)處理，可引起肝、腎、或心功能衰竭，甚至死亡。G6PD缺乏癥又是新生兒病理性黃疸的主要原因。據(jù)中山醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，患G6PD缺乏癥的新生兒中，約50%的患兒會出現(xiàn)新生兒黃疸，其中約12%可發(fā)展為核黃疸，導(dǎo)致腦部損害，引起智力低下。

三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥維持紅細(xì)胞穩(wěn)定發(fā)病機(jī)制維持紅細(xì)胞發(fā)病機(jī)制1.氧化巰基(1)紅細(xì)胞膜上巰基氧化，紅細(xì)胞膜脆性增加。(2)Hb內(nèi)部的巰基，Hb變性，形成Heinz小體，附著于紅細(xì)胞膜上，紅細(xì)胞變形性降低。(3)Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，Hb4條多肽鏈解聚。2.NADPH的減少本身也降低了紅細(xì)胞對H2O2的抵抗性。發(fā)病機(jī)制1.氧化巰基發(fā)病機(jī)制男性：半合子呈顯著酶缺乏。女性：雜合子酶活性變異范圍大，接近正?；蝻@著缺乏。

正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%酶活性20～70%?！猉染色體隨機(jī)失活X連鎖不完全顯性遺傳方式男性：半合子呈顯著酶缺乏。正常G6PD缺乏或X染色體女性G6PD基因突變具有高度的遺傳異質(zhì)性，至今已發(fā)現(xiàn)160多種不同的突變，其中絕大多數(shù)為點(diǎn)突變。中國人以G1388A和G1376T最常見。G6PD基因(Xq28)G6PD基因突變具有高度的遺傳異質(zhì)性，至今已發(fā)現(xiàn)160多種不治療及預(yù)防患者：應(yīng)避免進(jìn)食蠶豆及其制品，忌服有氧化作用的藥物，防治各種感染以預(yù)防或減少溶血的發(fā)生。預(yù)防：（1）母親為純合子患者，父親正常。（2）父親為患者，母親正常。（3）母親為雜合子，父親正常?？隙〝y帶者，主張預(yù)防性用藥；對于50%機(jī)會攜帶者，可以考慮預(yù)防性用藥，最好通過產(chǎn)前診斷明確。治療及預(yù)防部分可誘發(fā)引起G6PD缺乏者溶血的藥物部分可誘發(fā)引起G6PD缺乏者溶血的藥物生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：是研究群體中具有不同遺傳基礎(chǔ)的個(gè)體對各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的遺傳學(xué)分支學(xué)科。第二節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：是研究群體中具有不同遺人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）乙醇中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OHCH基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22

野生型ADH2β1亞基

典型ADH，如：β1β1、β1γ、β1γ等突變型ADH2β2亞基非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ等。非典型ADH（特別是β2β2）＞典型ADHADH是二聚體，Ⅰ型ADH參與乙醇代謝，由α、β、γ三種多肽亞基中的任意2個(gè)組合而成乙醇脫氫酶（ADH）基因具有多態(tài)性基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22ADH白種人

典型ADH產(chǎn)生乙醛較慢不易乙醇中毒

黃種人非典型ADH乙醛蓄積速度較快易乙醇中毒

白種人黃種人ALDH同功酶ALDH1（

基因定位9q21

）ALDH2（基因定位12q24.2

）乙醛的主要代謝酶白種人中幾乎無ALDH2功能缺失者。黃種人中約50%的個(gè)體有ALDH2缺失。基因突變

無功能的ALDH2

乙醛脫氫酶（ALDH）基因有遺傳多態(tài)性ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH同功酶ALDH1（基因定位9q21）乙醛的主要代非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者對乙醇最敏感；典型ADH2（β1β1）及ALDH2缺失者次之；典型ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。ALDH2的缺失較非典型ADH2更易導(dǎo)致乙醇中毒癥狀。乙醛脫氫酶（ALDH）↓乙醇脫氫酶（ADH）↑一、乙醇中毒一、乙醇中毒非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者對乙醇最敏感；二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（致癌性弱）7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘（高致癌活性）芳烴羥化酶（AHH）＋促進(jìn)肺癌的發(fā)生中低

高CYP1A1

高誘導(dǎo)活性可增加肺癌發(fā)病的相對危險(xiǎn)度，與吸煙有協(xié)同作用。

可誘導(dǎo)性二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘芳烴羥CYP1A1基因定位于15q22具有遺傳多態(tài)性。已發(fā)現(xiàn)CYP1A1有4種點(diǎn)突變，不同突變的發(fā)生頻率具有種族差異。二、吸煙與肺癌m1突變（T6235C）使CYP1A1的可誘導(dǎo)性增高；m2突變（A4889G）使CYP1A1的非誘導(dǎo)酶活性增強(qiáng)。

CYP1A1基因定位于15q22二、吸煙與肺癌m1突變（T6三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,α1-AT）是一種主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsindeficiency,α1-AT缺乏癥）是由于α1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。它與肺氣腫和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相關(guān)。三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-抗胰蛋白酶（α1-antitα1-AT基因（PI）：14q32.1

正常等位基因：M1、

M2、M3常見基因突變型：S型（A264T）、Z型（G342A）

α1-AT酶活性MM型：酶活性為100%，正常SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險(xiǎn)性不大ZZ型：酶活性為10%～15%，易患肺氣腫和COPD。

吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和COPDα1-AT活性降低

抑制降低α1-AT抑制α1-AT基因（PI）：14q32.1正常等位基因：M1第三節(jié)藥物基因組學(xué)

藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)是利用人類基因組學(xué)研究方法和技術(shù)，以提高藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究不同人群（個(gè)體）基因組遺傳學(xué)差異及其對藥物反應(yīng)的影響，以促進(jìn)新藥開發(fā)和臨床個(gè)體化用藥的科學(xué)。第三節(jié)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)(pharmacogen1、藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出的,遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。2、藥物基因組學(xué)研究遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響，確定藥物作用的靶點(diǎn)，研究從表型到基因型的藥物反應(yīng)的個(gè)體多樣性。3、藥物基因組學(xué)通過特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差異檢測，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體的“基因處方”，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的。1、藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出的,遺傳多態(tài)性掌握：藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：異煙肼的代謝類型及臨床意義；琥珀酰膽堿敏感性的發(fā)生機(jī)理及遺傳基礎(chǔ)；G6PD缺乏癥的發(fā)生機(jī)理及遺傳機(jī)制；惡性高熱的遺傳機(jī)制。熟悉：環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：乙醇中毒、吸煙與肺癌、α1-AT缺乏癥的遺傳機(jī)制；藥物基因組學(xué)的概念。小結(jié)

掌握：小結(jié)A．N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶B．芳烴羥化酶（AHH)C．丁酰膽堿酯酶D．細(xì)胞色素氧化酶E．葡萄糖6—磷酸脫氫酶1．吸煙致肺癌涉及的酶是（）2．異煙肼在體內(nèi)主要通過（）代謝失活3．琥珀酰膽堿敏感性是由于（）活性缺乏導(dǎo)致的4．“蠶豆病”是因?yàn)槿狈Γǎ┧翧．N-乙?；D(zhuǎn)移酶1．異煙肼快滅活者長期服用異煙肼易導(dǎo)致（）A．多發(fā)性神經(jīng)炎B．肺炎C．心肌炎D．腦膜炎E．肝炎1．異煙肼快滅活者長期服用異煙肼易導(dǎo)致（）2．為避免長期服用異煙肼導(dǎo)致的多發(fā)性神經(jīng)炎，在服用異煙肼的同時(shí)應(yīng)加服（）A．VitAB．VitB1C．VitB6D．VitCE．VitE2．為避免長期服用異煙肼導(dǎo)致的多發(fā)性神經(jīng)炎，在服用異煙肼的同3．G6PD缺乏時(shí)，下列哪種物質(zhì)的變化是不正確的（）A．NADP↑B．NADPH↓C．GSH↓D．H2O2↓E．GSSG↑3．G6PD缺乏時(shí)，下列哪種物質(zhì)的變化是不正確的（）4．可直接消除或減輕H202對血紅蛋白氧化作用的物質(zhì)是（）A．GSHB．GSSGC．G6PDD．NADPE．NADPH4．可直接消除或減輕H202對血紅蛋白氧化作用的物質(zhì)是（5．下列哪種類型的個(gè)體最耐受酒精（）A．典型ADH及ALDH2缺失者B．典型ADH及ALDH2者C．非典型ADH及ALDH2缺失者D．非典型ADH及ALDH2者E．典型ADH及ALDH1者5．下列哪種類型的個(gè)體最耐受酒精（）6．由于受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病是（）A．慢性阻塞性肺病B．琥珀酰膽堿敏感性C．G6PD缺乏癥D．惡性高熱E．α1-AT缺乏癥6．由于受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病是（）7．α1-抗胰蛋白酶的缺乏與下列哪種疾病的發(fā)生密切相關(guān)（）A．慢性阻塞性肺病B．肺癌C．肝炎D．琥珀酰膽堿敏感性E．惡性高熱7．α1-抗胰蛋白酶的缺乏與下列哪種疾病的發(fā)生密切相關(guān)（8、惡性高熱產(chǎn)生的原因是（）A.N-乙?；D(zhuǎn)移酶缺乏B．芳烴羥化酶誘導(dǎo)性高C．丁酰膽堿酯酶缺乏D．雷諾定受體缺陷E．葡萄糖6—磷酸脫氫酶缺乏8、惡性高熱產(chǎn)生的原因是（）1、什么是藥物遺傳學(xué)？研究藥物代謝和反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)的意義？什么是藥物基因組學(xué)？2、從生化遺傳學(xué)角度舉例說明遺傳因素（基因）怎樣控制藥物代謝？3、從基因水平說明為何同一環(huán)境因素對不同個(gè)體會有不同的效應(yīng)？復(fù)習(xí)思考題

1、什么是藥物遺傳學(xué)？研究藥物代謝和反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)的意義？什第十四章藥物遺傳學(xué)Chapter14Pharmacogenetics第十四章藥物遺傳學(xué)Chapter14Pharmaco特應(yīng)性（idiosyncracy）：不同的個(gè)體對某些藥物可能表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，有的甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對藥物的特應(yīng)性。

藥物遺傳學(xué)特應(yīng)性（idiosyncracy）：不同的個(gè)體對某些藥物可能環(huán)境：攝入的食物，服用的其它藥物等。遺傳：1957年，Motulsky發(fā)現(xiàn)藥物特應(yīng)性與遺傳有關(guān)——“個(gè)體對藥物的特應(yīng)性歸根結(jié)底是由基因引起的”

影響個(gè)體對藥物特應(yīng)性的因素：1959年，Vogel正式提出藥物遺傳學(xué)的概念。藥物遺傳學(xué)環(huán)境：攝入的食物，服用的其它藥物等。影響個(gè)體對藥物特應(yīng)性的因藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。主要研究機(jī)體的遺傳因素對藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳Contents第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第二節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第三節(jié)藥物基因組學(xué)Contents第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第二節(jié)環(huán)境因子反藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收

與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒---）一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物的代謝過程：藥物結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝（一）異煙肼代謝（二）琥珀酰膽堿敏感性二、藥物受體遺傳與藥物效應(yīng)（一）惡性高熱三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代Descriptionofthecontents一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）：正常群體中的同一個(gè)基因位點(diǎn)上具有多種等位基因。參與藥物代謝和藥物效應(yīng)的相關(guān)蛋白普遍存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象，由此導(dǎo)致藥物和機(jī)體相互作用出現(xiàn)多種表型。Descriptionofthecontents一、藥案例13-1患者1：張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方痰結(jié)核菌檢查轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?：李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療方案同上。治療1周半后轉(zhuǎn)陰。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。案例14-1（一）異煙肼代謝案例13-1患者1：張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺（一）異煙肼代謝異煙肼（isoniazid，INH）是異煙酸和肼的化合物。

由腎排出由腎排出（一）異煙肼代謝異煙肼（isoniazid，INH）是異煙酸

快滅活者（rapidinactivator）：口服異煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45～110分鐘。

慢滅活者（slowinactivator）：口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時(shí)間的高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5小時(shí)。

人群中不同個(gè)體對異煙肼代謝的速度不同：快滅活者（rapidinactivator）：口服異煙肼NAT1：870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為33kD，負(fù)責(zé)某些芳基胺藥物的N－乙?；籒AT2：870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為31kD，負(fù)責(zé)異煙肼等藥物滅活，有多態(tài)性。NAT2基因的錯(cuò)義突變可使其基因產(chǎn)物——肝臟N－乙酰基轉(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定活性降低。NATP:假基因NAT基因簇

N—乙?；D(zhuǎn)移酶

（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1–p23.1NAT1

NAT2NATPNAT1：870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為33kD，負(fù)責(zé)野生型等位基因（R）：NAT2*4

常見的慢型NAT2突變等位基因（r）：

N—乙酰基轉(zhuǎn)移酶2

（NAT2）快滅活者：RR/Rr（酶活性正常）慢滅活者：rr（酶活性降低）野生型等位基因（R）：NAT2*4常見的慢型NA快滅活者：由于其異煙肼血漿濃度較低，所以痰菌消失慢，且易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。慢滅活者：療效好。異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)治療效應(yīng)異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)治療效應(yīng)N－乙?；D(zhuǎn)移酶

快滅活者——肝炎異煙肼乙?；悷熾赂闻K中降解異煙酸＋乙酰肼肝內(nèi)形成酰化劑導(dǎo)致肝組織壞死異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)不良反應(yīng)N－乙酰基轉(zhuǎn)移酶快滅活者——肝炎異煙肼乙?；悷熾赂闻K中降慢滅活者——多發(fā)性神經(jīng)炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，導(dǎo)致VitB6失活，從而導(dǎo)致維生素B6缺乏性神經(jīng)損害。異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)不良反應(yīng)慢滅活者——多發(fā)性神經(jīng)炎異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)異煙肼的乙酰化快慢發(fā)生率在世界不同地區(qū)和種族存在較大差異。慢代謝者：埃及人：83%白種人：49%～68%黃種人：5%～20%愛斯基摩人：5%異煙肼的乙?；炻l(fā)生率在世界不同地區(qū)和種族存在較大差異。異煙肼代謝異煙肼代謝案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達(dá)唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min患者呼吸幅度仍小，意識未清醒。近lh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(yàn)(一)，靜脈注射新斯的明1mg，10min左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機(jī)械通氣等處理，患者在術(shù)后180min方逐步恢復(fù)肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達(dá)17次／min。術(shù)后測得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性。案例14-2（二）琥珀酰膽堿敏感性案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入（二）琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿（succinylcholine）是一種肌肉松弛藥，能在神經(jīng)肌肉接頭處阻斷神經(jīng)沖動傳遞到骨骼肌纖維，使肌張力下降，骨骼肌松弛，便于進(jìn)行外科手術(shù)。該藥常作為麻醉輔助藥，以維持全麻氣管插管或手術(shù)中的肌肉松馳。琥珀酰膽堿的作用時(shí)間很短（60~90S起效，維持10分鐘左右）。

（二）琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿（succinylchol丁酰膽堿酯酶(BCHE)CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（活性很低）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(無活性)（二）琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿在靜脈常規(guī)用藥達(dá)到呼吸肌麻痹后，大多數(shù)人呼吸暫停僅持續(xù)2～3分鐘即恢復(fù)正常。但極少數(shù)人（約1/2000）呼吸停止時(shí)間可以持續(xù)1小時(shí)或幾小時(shí)，如不及時(shí)搶救可引起死亡，稱為琥珀酰膽堿敏感性。

丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿琥珀丁酰膽堿酯酶(BCHE)CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（活性很低）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(無活性)（二）琥珀酰膽堿敏感性呼吸暫停延長突變型BCHE與其底物的結(jié)合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿琥珀BCHE：3q26.1–3q26.2

BCHE基因突變類型很多，并且常有一個(gè)個(gè)體該基因上多位點(diǎn)突變的現(xiàn)象。最常見的突變是BCHE基因第2外顯子第209位A→G突變，使第70位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。突變發(fā)生率具有人種差異：約3%-4%的白人為該型突變的雜合子，東方人和黑人比較少見。遺傳方式:常染色體隱性遺傳（AR）

BCHE：3q26.1–3q26.2BCHE基因突變類案例14-3患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診入院。采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)麻醉，但氣管插管較困難。插管后藥物維持麻醉并開始手術(shù)。隨后發(fā)現(xiàn)患者心動過速，血壓升高超過正常值。開腹腹肌較緊張，至手術(shù)完成準(zhǔn)備關(guān)腹時(shí)，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關(guān)腹困難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者心跳升高至170～190次／分，體溫驟升至42.3℃，全身皮膚顯著紅熱，PCO2

增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并見全身骨骼肌強(qiáng)直，呈角弓反張狀。臨床診斷：惡性高熱。二、藥物受體遺傳變異與藥物效應(yīng)（一）惡性高熱案例14-3患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診（一）惡性高熱惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）：主要是由使用全身性吸入麻醉劑（氟烷、乙醚、氧化亞氮等）或肌肉松馳劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉時(shí)發(fā)生的一種并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達(dá)42℃以上）、心動過速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀血癥、低鈣血癥等癥狀。（一）惡性高熱惡性高熱（malignanthyperthe惡性高熱是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病。遺傳方式：AD（不完全顯性，具遺傳異質(zhì)性）。病因：雷諾定（ryanodine）受體基因（RYR1）突變。RYR1基因的產(chǎn)物是一種Ca2+釋放通道蛋白——ryanodine受體，該受體的功能是接受信號釋放Ca2+，同時(shí)也作為骨骼肌肌漿網(wǎng)和T小管的橋梁結(jié)構(gòu)。（一）惡性高熱惡性高熱是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病。（一RYR1基因：19q13.1-q13.2

基因突變Ca2+釋放通道蛋白（ryanodine受體）失活

Ca2+過量釋放肌漿內(nèi)Ca2+急劇增高肌肉收縮（一）惡性高熱常見突變：Arg614Cys、Gly2434Arg和Gly314Arg

RYR1基因：19q13.1-q13.2（一）惡性高熱常見惡性高熱的分布遍及全世界。國外報(bào)道惡性高熱的發(fā)病率：兒童為l／l5000，成人為1／50000，該病的死亡率在20世紀(jì)60年代高達(dá)90%，目前發(fā)達(dá)國家已下降至5%～10%。（一）惡性高熱惡性高熱的分布遍及全世界。國外報(bào)道惡性高熱的發(fā)病率：兒童為l（二）胰島素抵抗胰島素：胰島β細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素。胰島素受體：為大分子跨膜糖蛋白，由α和β兩個(gè)亞單位各2分子構(gòu)成（α2β2）。當(dāng)胰島素和受體結(jié)合后，激活酪氨酸激酶，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程產(chǎn)生胰島素效應(yīng)（增強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用等）。胰島素抵抗(insulinresistance,IR)：胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降導(dǎo)致正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。原因：胰島素受體缺陷（二）胰島素抵抗胰島素：胰島β細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素。（二）胰島素抵抗胰島素受體基因：基因定位：19p13.23，大于120kb，含22個(gè)外顯子。1-11外顯子：α亞單位；12-22外顯子：β亞單位基因突變：25種以上突變，大多為錯(cuò)義突變或無義突變。

效應(yīng)：①受體合成障礙；②受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；③胰島素結(jié)合親和力降低；④酪氨酸激酶活性降低；⑤加速受體降解。（二）胰島素抵抗胰島素受體基因：胰島素抵抗是非胰島素依賴性糖尿病的重要發(fā)病原因。

胰島素受體突變的患者，特別是具有兩種突變等位基因者，對胰島素極度抵抗，常常需要每天數(shù)千個(gè)單位的外源性胰島素，這是一種罕見的極端胰島素抵抗綜合征。

（二）胰島素抵抗胰島素抵抗是非胰島素依賴性糖尿病的重要發(fā)病原因?；純宏惸?，男，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入院前4天患兒因發(fā)熱（38.4℃）服用磺胺類藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，1天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛等癥狀，無嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢查：血常規(guī)：Hb70g/L；尿常規(guī)：尿膽原++，尿膽紅素+；Heinz小體（+），

G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值為1.70，其母G6PD/6PGD定量比值為0.75。臨床診斷：G6PD缺乏癥，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。案例14-4三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)患兒陳某，男，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥屬于酶缺陷性遺傳病，以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)。全世界約2億人罹患此病。我國是本病的高發(fā)區(qū)之一，呈南高北低的分布特點(diǎn)，患病率為0.2%～44.8%。主要分布在長江以南各省，以海南、廣東、廣西、云南、貴州、四川等省為高。三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥屬于酶缺陷性遺傳病，以患者平時(shí)無癥狀，但在食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血的臨床表現(xiàn)，溶血具有自限性，一般能恢復(fù)。嚴(yán)重的急性溶血性貧血因紅細(xì)胞破壞過多，如不及時(shí)處理，可引起肝、腎、或心功能衰竭，甚至死亡。G6PD缺乏癥又是新生兒病理性黃疸的主要原因。據(jù)中山醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，患G6PD缺乏癥的新生兒中，約50%的患兒會出現(xiàn)新生兒黃疸，其中約12%可發(fā)展為核黃疸，導(dǎo)致腦部損害，引起智力低下。

三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥維持紅細(xì)胞穩(wěn)定發(fā)病機(jī)制維持紅細(xì)胞發(fā)病機(jī)制1.氧化巰基(1)紅細(xì)胞膜上巰基氧化，紅細(xì)胞膜脆性增加。(2)Hb內(nèi)部的巰基，Hb變性，形成Heinz小體，附著于紅細(xì)胞膜上，紅細(xì)胞變形性降低。(3)Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，Hb4條多肽鏈解聚。2.NADPH的減少本身也降低了紅細(xì)胞對H2O2的抵抗性。發(fā)病機(jī)制1.氧化巰基發(fā)病機(jī)制男性：半合子呈顯著酶缺乏。女性：雜合子酶活性變異范圍大，接近正?；蝻@著缺乏。

正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%酶活性20～70%。——X染色體隨機(jī)失活X連鎖不完全顯性遺傳方式男性：半合子呈顯著酶缺乏。正常G6PD缺乏或X染色體女性G6PD基因突變具有高度的遺傳異質(zhì)性，至今已發(fā)現(xiàn)160多種不同的突變，其中絕大多數(shù)為點(diǎn)突變。中國人以G1388A和G1376T最常見。G6PD基因(Xq28)G6PD基因突變具有高度的遺傳異質(zhì)性，至今已發(fā)現(xiàn)160多種不治療及預(yù)防患者：應(yīng)避免進(jìn)食蠶豆及其制品，忌服有氧化作用的藥物，防治各種感染以預(yù)防或減少溶血的發(fā)生。預(yù)防：（1）母親為純合子患者，父親正常。（2）父親為患者，母親正常。（3）母親為雜合子，父親正常。肯定攜帶者，主張預(yù)防性用藥；對于50%機(jī)會攜帶者，可以考慮預(yù)防性用藥，最好通過產(chǎn)前診斷明確。治療及預(yù)防部分可誘發(fā)引起G6PD缺乏者溶血的藥物部分可誘發(fā)引起G6PD缺乏者溶血的藥物生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：是研究群體中具有不同遺傳基礎(chǔ)的個(gè)體對各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的遺傳學(xué)分支學(xué)科。第二節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：是研究群體中具有不同遺人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）乙醇中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OHCH基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22

野生型ADH2β1亞基

典型ADH，如：β1β1、β1γ、β1γ等突變型ADH2β2亞基非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ等。非典型ADH（特別是β2β2）＞典型ADHADH是二聚體，Ⅰ型ADH參與乙醇代謝，由α、β、γ三種多肽亞基中的任意2個(gè)組合而成乙醇脫氫酶（ADH）基因具有多態(tài)性基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22ADH白種人

典型ADH產(chǎn)生乙醛較慢不易乙醇中毒

黃種人非典型ADH乙醛蓄積速度較快易乙醇中毒

白種人黃種人ALDH同功酶ALDH1（

基因定位9q21

）ALDH2（基因定位12q24.2

）乙醛的主要代謝酶白種人中幾乎無ALDH2功能缺失者。黃種人中約50%的個(gè)體有ALDH2缺失。基因突變

無功能的ALDH2

乙醛脫氫酶（ALDH）基因有遺傳多態(tài)性ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH同功酶ALDH1（基因定位9q21）乙醛的主要代非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者對乙醇最敏感；典型ADH2（β1β1）及ALDH2缺失者次之；典型ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。ALDH2的缺失較非典型ADH2更易導(dǎo)致乙醇中毒癥狀。乙醛脫氫酶（ALDH）↓乙醇脫氫酶（ADH）↑一、乙醇中毒一、乙醇中毒非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者對乙醇最敏感；二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（致癌性弱）7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘（高致癌活性）芳烴羥化酶（AHH）＋促進(jìn)肺癌的發(fā)生中低

高CYP1A1

高誘導(dǎo)活性可增加肺癌發(fā)病的相對危險(xiǎn)度，與吸煙有協(xié)同作用。

可誘導(dǎo)性二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘芳烴羥CYP1A1基因定位于15q22具有遺傳多態(tài)性。已發(fā)現(xiàn)CYP1A1有4種點(diǎn)突變，不同突變的發(fā)生頻率具有種族差異。二、吸煙與肺癌m1突變（T6235C）使CYP1A1的可誘導(dǎo)性增高；m2突變（A4889G）使CYP1A1的非誘導(dǎo)酶活性增強(qiáng)。

CYP1A1基因定位于15q22二、吸煙與肺癌m1突變（T6三、α1-抗