抗腫瘤激素

－乳腺癌內(nèi)分泌治療1分子靶向生物治療手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療治療方法2乳腺癌治療中的三把利劍

手術(shù)仉式之劍3乳腺癌治療中的三把利劍

化療趙式之劍4乳腺癌治療中的三把利劍

放療王式之劍5乳腺癌治療中的多情劍

內(nèi)分泌女人之劍6內(nèi)分泌治療狹義：廣義：本質(zhì)就是利用激素治療乳腺癌71896年

Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年

Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年

Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年

Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年

FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1992年高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內(nèi)分泌治療的歷史

2002年FDA批準(zhǔn)瑞寧得用于治療早期乳癌8幾個(gè)基本概念ER、PR激素受體依賴性乳腺癌非激素受體依賴性乳腺癌絕經(jīng)9受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效受體狀態(tài)

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受體狀態(tài)不明20～3510絕經(jīng)112011NCCN指南：絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；年齡≥60歲；年齡<60歲，沒(méi)有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療，自然停經(jīng)12個(gè)月或以上，且血E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)后水平；年齡60歲以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治療，血E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)后水平；正在接受LH-RH類(lèi)似物或激動(dòng)劑治療的患者無(wú)法判定是否絕經(jīng)；正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。NCCNBreastCancerGuideline,Version2.200712√√13絕經(jīng)前婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽(yáng)性的腫瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素14絕經(jīng)后婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽(yáng)性的腫瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素負(fù)反饋15乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療作用機(jī)理

下丘腦

垂體

卵巢/睪丸LHRH雄激素LHFSHLHRHa

腎上腺

芳香化酶抑制劑雌激素三苯氧胺Faslodex16內(nèi)分泌（激素）藥物分類(lèi)另外還包括：４．孕酮類(lèi)藥物５．雌激素６．雄激素

根據(jù)其作用機(jī)制可分為三類(lèi)：選擇性雌激素受體調(diào)變劑（Selectiveestrogenreceptormodulator,SERMs）芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitors,AIs）卵巢去勢(shì)：LH-RH類(lèi)似物17選擇性雌激素受體調(diào)變劑SERMs

機(jī)理：與雌激素競(jìng)爭(zhēng)激素受體，阻斷雌激素相關(guān)基因的表達(dá)，使癌細(xì)胞維持在G1期，減慢細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)。（１）雌激素衍生物，如三苯氧胺，托瑞米芬；（２）其他非甾體復(fù)合物，如雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬；療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用（３）甾體類(lèi)復(fù)合物，極高抗雌激素作用，如氟維司群18三苯氧胺(他莫昔芬)19作用機(jī)理他莫昔芬為非固醇類(lèi)抗雌激素藥物。其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體。兩者物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。當(dāng)其與雌激素受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)改變受體的三維空間形狀，阻止受體與DNA上的雌激素反應(yīng)成分相結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄等過(guò)程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴性乳腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。20藥理作用對(duì)ER陽(yáng)性患者有效率可達(dá)60％，對(duì)ER陰性患者有效率低于10％。減少對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生的作用。類(lèi)似雌激素作用

減少絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生；調(diào)節(jié)血脂，降低絕經(jīng)后婦女心血管疾患的發(fā)生率21臨床應(yīng)用早期乳腺癌手術(shù)后的輔助治療晚期乳腺癌的姑息治療乳腺癌的預(yù)防其他惡性腫瘤：如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和黑色素瘤。推薦劑量為10mg，Bid。輔助治療5年。增大劑量不提高總體生存率和無(wú)病生存率，而毒性卻大大增加。22不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)面部潮紅、惡心、嘔吐等，發(fā)生率約25%。較少見(jiàn)的不良反應(yīng)月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、白帶增多、外陰瘙癢和皮炎等。肝損傷？高劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可致視力障礙嚴(yán)重的不良反應(yīng):子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。建議長(zhǎng)期服用的患者，每年至少進(jìn)行1－2次子宮B超或內(nèi)膜活檢。血栓形成23托瑞米芬(Toremifene,法樂(lè)通)24SERMs分子結(jié)構(gòu)

法樂(lè)通

三苯氧胺25雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）臨床前比較

法樂(lè)通三苯氧胺分子結(jié)構(gòu)氯原子不易產(chǎn)生易產(chǎn)生

DNA結(jié)合物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)E型異構(gòu)物＜0.1%≤0.5%

藥動(dòng)模式優(yōu)越類(lèi)雌作用較低較高（抗雌/類(lèi)雌）比優(yōu)越較低藥物分析雜志1998年7月18日18卷4期

OriondataonFile2002

26藥理作用托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。大劑量托瑞米芬，顯示出托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期）。27抗雌激素結(jié)合部位（AEBS）特殊蛋白雙向性藥理（BiphasicAction）

法樂(lè)通 常規(guī)劑量 大劑量

60mg/日 >180mg/日~240mg/日 ≤1μmol/l ≥5μmol/lAnti-E Non-Anti-E抗雌激素作用

非抗雌激素作用 大劑量三苯氧胺沒(méi)有 與AEBS蛋白結(jié)合作用tumouristatic Oncolytic腫瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng) 腫瘤細(xì)胞死亡雌激素受體蛋白（ER）

腫瘤細(xì)胞Lancet1987.Sept;1228適應(yīng)癥適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌29Faslodex氟維司群30Faslodex氟維司群

雌激素受體下調(diào)劑，能降解雌激素受體蛋白，下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)ER、PR水平。劑型：250mg水針劑用法：250mg肌注，每4周一次。主要不良反應(yīng)：與注射次數(shù)相關(guān)的注射部位紅腫，疼痛。31雌二醇CoactivatorAF1EREEE+AF1+AF2ACTIVEReceptordimerizationNuclear

localizationof

fullyactiveERtoERE

CoactivatorERERNAPOLIIFULLY

ACTIVATEDTRANSCRIPTION(tumorcell

division)AF1andAF2recruit

coactivatorsEAF2AF1EAdaptedfrom:WakelingAE.Endocr-RelatCancer2000;7:17–28.雌激素與受體的結(jié)合32他莫昔芬CoactivatorAF1ER+ERERNAPOLIIPARTIALLY

INACTIVATEDTRANSCRIPTION(reducedrateof

tumorcell

division)TTTTTAF1氟維司群AF1ER+AttenuateddimerizationReduced

nuclear

localization

ofinactive

ERtoEREERERNAPOLIINO

TRANSCRIPTION(notumorcell

division)No

coactivatorrecruitmentAF1+AF2INACTIVEFFFFFACCELERATEDRECEPTORDEGRADATIONAdaptedfrom:WakelingAE.Endocr-RelatCancer2000;7:17–28.他莫昔芬和氟維司群的作用機(jī)制33氟維司群氟維司群是一種全新的雌激素受體下調(diào)劑氟維司群為絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇氟維司群是唯一的在既往內(nèi)分泌治療失敗后，可以在超過(guò)40％的患者中體現(xiàn)臨床獲益的抗雌激素劑氟維司群是第一個(gè)至少和第三代芳香化酶抑制劑同樣有效的抗雌激素藥物34芳香化酶抑制劑(AI)35芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制膽固醇第三代芳香化酶抑制劑作用部位KuererHM,etal.JSurgOncol.2001Jun;77(2):139-47.皮質(zhì)醇醛固酮雌酮雌二醇睪酮雄烯二酮非選擇性芳香化酶抑制劑選擇性芳香化酶抑制劑36芳香化酶抑制劑作用機(jī)制抑制雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，從而降低雌激素水平，減少對(duì)細(xì)胞的刺激；抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的芳香酶活性，有助于抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。37芳香化酶抑制劑的分類(lèi)按結(jié)構(gòu)分類(lèi)可逆的非甾體類(lèi)：氨魯米特、來(lái)曲唑、阿那曲唑不可逆的甾體類(lèi)：福美司坦、依西美坦按選擇性分類(lèi)第一代；氨魯米特第二代：福美司坦第三代：來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦。38第三代芳香化酶抑制劑的機(jī)制區(qū)別JMichaelDixon,ExpertRev.AnticancerTher:2(3),267-275(2002)。阿那曲唑甾體類(lèi)非甾體類(lèi)依西美坦來(lái)曲唑機(jī)制滅活劑抑制劑底物結(jié)合位點(diǎn)亞鐵血黃素結(jié)合位點(diǎn)不可逆的共價(jià)鍵結(jié)合可逆的離子鍵結(jié)合芳香化酶水平芳香化酶水平39第三代芳香化酶抑制劑的藥效比較40孕酮類(lèi)藥物41機(jī)理通過(guò)負(fù)反饋抑制垂體前葉分泌催乳素、促黃體生成素（LH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；大劑量對(duì)敏感細(xì)胞直接有細(xì)胞毒作用，使細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體不能更新，使ER在細(xì)胞核內(nèi)蓄積，從而對(duì)抗雌激素對(duì)乳腺及子宮內(nèi)膜的作用，以發(fā)揮抗癌作用。對(duì)ER、PR陽(yáng)性者的有效率為50％左右，對(duì)ER陰性也有20％－30％的有效率，而且對(duì)TAM無(wú)效或TAM治療失敗者也有一定療效。42臨床應(yīng)用主要用于晚期和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療。對(duì)皮膚及軟組織轉(zhuǎn)移者療效較好，對(duì)骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者療效稍差。同時(shí)具有改善食欲，保護(hù)骨髓的作用，與化療藥物同用尚有助于減輕后者的不良反應(yīng)。副作用：食欲增強(qiáng)引起肥胖，乳房疼痛，性器官出血等。常用的藥物：甲孕酮、甲地孕酮作為抗腫瘤激素時(shí)，兩者機(jī)理相似43不良反應(yīng)及禁忌癥副作用：乳房脹痛、溢乳、陰道出血、月經(jīng)改變、閉經(jīng)、水腫、宮頸糜爛程度及宮頸分泌物改變等禁忌癥血栓性靜脈炎、血栓性疾病嚴(yán)重肝功能不全流產(chǎn)原因不明子宮出血對(duì)醋酸甲羥孕酮過(guò)敏有可能出現(xiàn)高血鈣癥44雌激素生理劑量會(huì)刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而治療劑量卻能抑制癌細(xì)胞增殖。而對(duì)絕經(jīng)后5年以上效果較好。常用于治療絕經(jīng)后5年以上患者。ER(+)OR達(dá)55%-60%。臨床應(yīng)用的雌激素制劑為已烯雌酚：5mg,每日3次。目前極少應(yīng)用。45雄激素

雄激素可抑制垂體的促生殖腺激素，從而抑制FSH及LH，使乳腺組織萎縮。雄激素注入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化成雌激素，進(jìn)一步與雌激素受體結(jié)合，從而減少雌激素對(duì)乳腺的刺激。藥用劑量時(shí)可使雌激素受體由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)向細(xì)胞核內(nèi)防止細(xì)胞內(nèi)雌激素受體的再合成，從而抑制DNA的合成對(duì)絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前者好，對(duì)晚期乳腺癌有一定的療效，治療骨轉(zhuǎn)移較軟組織轉(zhuǎn)移效果好。46常用雄激素丙酸睪丸酮：50－100mg肌肉注射，每周2－3次，總量一般小于6g；二甲睪酮：5mg，每日4次。47內(nèi)分泌治療藥物小結(jié)

月經(jīng)狀況

治療藥物絕經(jīng)前醋酸戈舍瑞林(Goserelinacetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林(Leuprolideacetate）絕經(jīng)后氨魯米特，瑞寧得(Anastrozole,Arimidex)，來(lái)曲唑(Letrozole)

依西美坦(Exemeestane）各種年齡他莫昔芬，孕激素48內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療術(shù)后輔助治療新輔助治療49晚期乳癌的內(nèi)分泌治療50首次復(fù)發(fā)部位

部位

百分比

中位生存期骨