第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院辛?xí)匝?/p>

婦科惡性腫瘤術(shù)后HRT相關(guān)問(wèn)題探討

內(nèi)容提要婦科惡性腫瘤與術(shù)后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關(guān)系婦科惡性腫瘤治療后絕經(jīng)病癥2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?絕經(jīng)病癥的激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療CACANCERJCLIN2021;61:69–90宮頸癌第3位宮體癌第5位卵巢癌第8位新發(fā)病例數(shù)宮頸癌第4位卵巢癌第7位死亡病例數(shù)婦科惡性腫瘤流行病學(xué)-全球新發(fā)病例數(shù)死亡病例數(shù)宮頸癌第2位宮體癌第7位卵巢癌第9位宮頸癌第2位卵巢癌第8位婦科惡性腫瘤流行病學(xué)-開(kāi)展中國(guó)家婦科惡性腫瘤流行病學(xué)臨床期別5年生存率I81.6%

II61.3%

III36.7%IV12.2%宮頸癌分期與預(yù)后由于宮頸癌篩查普及，臨床早期病人增多，年輕病人早期病例可以增加到75%。因此，會(huì)有更多治療后幸存者需要激素補(bǔ)充治療。PetterssonF.FIGOAnnualReportontheResultofTreatmentinGynecologicCancer.Stockholm,Radiumhemmet,1991.婦科惡性腫瘤流行病學(xué)期別5年生存率I70.2%89.1%

II12.5%78.8%

III13.3%57.8%IV4.0%22.8%子宮內(nèi)膜癌分期與預(yù)后IntJGynaecolObstet.2006Nov;95Suppl1:S105-43CreasmanWetal,JEpidemiolBiostat,2001;6:45婦科惡性腫瘤流行病學(xué)診斷分期5年生存率I23%93.0%II13%70.0%III47%37.0%IV16%25.0%卵巢上皮癌分期與預(yù)后PetterssonF.InternationalFederationofGynecologyandObstetricsReport.Stockholm:FIGO,1991:248.

婦科腫瘤治療現(xiàn)狀婦科腫瘤治療放療手術(shù)化療少數(shù)保留卵巢者卵巢功能損傷卵巢功能衰竭婦科腫瘤HRT的需求婦科腫瘤發(fā)病的年輕化趨勢(shì)宮頸癌治愈率明顯提高婦科腫瘤治療后生存期延長(zhǎng)保存生育功能、生理功能的需求婦科腫瘤治療理念的改變改善婦科腫瘤生存質(zhì)量的需求婦科惡性腫瘤術(shù)后HRT爭(zhēng)議婦科惡性腫瘤中激素依賴(lài)型腫瘤HRT的風(fēng)險(xiǎn)HRT是否會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)和增加復(fù)發(fā)目前,尚缺乏前瞻性、大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果內(nèi)容提要婦科惡性腫瘤與術(shù)后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關(guān)系婦科惡性腫瘤治療后絕經(jīng)病癥2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?絕經(jīng)病癥的激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療子宮內(nèi)膜癌與激素激素刺激前炎癥介質(zhì)產(chǎn)生推動(dòng)子宮內(nèi)膜癌開(kāi)展JournalofEndocrinology.2021;206:141–157雌激素芳香化酶17β-羥類(lèi)固醇脫氫酶雌激素的生物合成基因成分前炎癥介質(zhì)雌激素硫酸酯酶卵巢癌與激素上皮性O(shè)C占90%以上1上皮性O(shè)C：激素敏感型腫瘤21.Maturitas.2021;65:190–1972.GynecologicOncology.2004;94:25–32雌激素調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞增殖OSEcells:卵巢外表上皮細(xì)胞GynecologicOncology.2004;94:25–32卵巢癌與激素宮頸癌與激素宮頸癌(CC)致癌性HPV感染1必要因素協(xié)同因素雌激素代謝產(chǎn)物16-α-羥雌固酮2＋1.IndianJMedRes.2021;241-2462.Maturitas.2021;65:190–197宮頸癌與激素IntJCancer.1991Dec2;49(6):867-9.雌激素代謝物是HPV致癌的協(xié)同因素包皮宮頸（內(nèi)膜）宮頸（移行帶）宮頸癌生殖器上皮細(xì)胞中的16α-羥雌二醇無(wú)限增殖化細(xì)胞正常細(xì)胞細(xì)胞%16α-羥雌二醇/100μg蛋白雌激素、HPV與宮頸癌的模型TrendsEndocrinolMetab.2021Aug;21(8):504-11.HPV和雌激素在宮頸癌中的協(xié)同作用模式圖HRT增加了婦科腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)Lancet.2007May19;369(9574):1703-10.發(fā)生率(95%CI)/1000人/超5年HRT未用者雌激素現(xiàn)用者雌孕激素現(xiàn)用者卵巢癌內(nèi)膜癌乳腺癌HRT現(xiàn)用者內(nèi)膜癌、卵巢癌發(fā)生率比未用者明顯增加內(nèi)容提要婦科惡性腫瘤與術(shù)后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關(guān)系婦科惡性腫瘤治療后絕經(jīng)病癥2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?絕經(jīng)病癥的激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療首先要明確絕經(jīng)相關(guān)核心病癥絕經(jīng)相關(guān)核心病癥指的是：血管舒縮病癥：潮熱/盜汗精神情緒病癥：焦慮/抑郁/失眠衰老相關(guān)的病癥生殖器干澀/萎縮骨質(zhì)疏松。。。Climacteric要區(qū)分雌激素的撤退并不能解釋潮熱的病理潮熱發(fā)生的患者血液、尿液及陰道分泌液中的雌激素含量與潮熱的發(fā)生率并沒(méi)有關(guān)聯(lián)在有病癥和無(wú)病癥的人群血液中的激素水平并沒(méi)有區(qū)別可樂(lè)定能夠減少潮熱發(fā)生的頻率而并不改變循環(huán)系統(tǒng)中的雌激素水平雌激素的撤退與潮熱的發(fā)生相關(guān)，但并非單獨(dú)作用，也并缺乏以導(dǎo)致潮熱。絕經(jīng)病癥發(fā)生的直接原因在圍絕經(jīng)期，性激素急劇波動(dòng)伴快速下降，引起神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，導(dǎo)致下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能失常。熱中性帶因此變窄，溫度稍有變化就會(huì)引起核心體溫的變化，這是解釋潮熱病癥最公認(rèn)的學(xué)說(shuō)。血管舒縮病癥發(fā)生機(jī)制模式圖AmJObstetGynecol.2007;196:97-106神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是引發(fā)絕經(jīng)病癥的直接原因人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂是導(dǎo)致絕經(jīng)核心病癥的直接原因人工絕經(jīng)的來(lái)源〔〕手術(shù)絕經(jīng)vs.自然絕經(jīng)病癥發(fā)生率%骨質(zhì)T評(píng)分潮熱出汗記憶減退性欲改變髖骨骨質(zhì)76.551.578.750.558.544.264.851.5-1.3±0.87-0.87±0.98P=0.001P=0.001P=0.04P=0.042P=0.042手術(shù)絕經(jīng)94例自然絕經(jīng)95例IntJGynaecolObstet2009;106(1):57–61手術(shù)相關(guān)放療相關(guān)GnRH-a使用相關(guān)化療相關(guān)內(nèi)膜癌宮頸癌卵巢癌子宮肌瘤內(nèi)異癥腺肌癥乳腺癌人工絕經(jīng)相關(guān)疾病卵巢/子宮切除術(shù)卵巢損傷全子宮切除時(shí)，即使保存卵巢，由于影響到卵巢的血供，容易發(fā)生卵巢早衰子宮切除術(shù)后2年衰竭發(fā)生率為34%，4年增至50%，隨著術(shù)后年限的延長(zhǎng)，卵巢功能早衰的發(fā)生率越來(lái)越高婦產(chǎn)科彩色多普勒診斷學(xué).北京:人民生出版社.1998;43-44化療卵巢損傷婦科三大惡性腫瘤化療藥物性腺毒性明顯性腺毒性一般性腺毒性較小性腺毒性烷化劑類(lèi)：環(huán)磷酸胺氮芥順鉑長(zhǎng)春新堿阿霉素等細(xì)胞周期特異性藥物：氨甲蝶嶺5一氟尿嘧啶6一巰基嘌呤等29化療及靶向：獲益與危害化療藥物：細(xì)胞毒類(lèi)，細(xì)胞周期特異或非特異性；副反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，過(guò)敏，生殖影響等；幾乎全部細(xì)胞毒類(lèi)藥物均會(huì)造成生殖損害放射治療卵巢功能不可逆損傷放療2周后，患者即發(fā)生FSH上升，E2下降至絕經(jīng)水平等卵巢衰竭表現(xiàn)1即使術(shù)中卵巢移出盆腔，放射中散射3Gy可使20～28%的女性出現(xiàn)更年期病癥；放射劑量6Gy時(shí)，可使＞40歲女性卵巢功能衰竭1超過(guò)8GY時(shí)，所有年齡段女性的卵巢將發(fā)生不可逆的損害21.HumReprod.2003;18(1):117-1212.GynecolOncol.2001;80(1):85-88GnRH-a絕經(jīng)病癥發(fā)生率極高不良反響發(fā)生率〔%〕FertilSterilt.1998;69:443-9良性婦科疾病的女性患者在應(yīng)用曲普瑞林后，有超過(guò)70%的患者發(fā)生了潮熱、出汗、睡眠障礙。內(nèi)容提要婦科惡性腫瘤與術(shù)后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關(guān)系婦科惡性腫瘤治療后絕經(jīng)病癥2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?絕經(jīng)病癥的激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?目標(biāo) “遵循治療標(biāo)準(zhǔn)，掌握適應(yīng)證和禁忌證，確定適宜人群，合理用藥，確?；颊咴谧畹臀ｋU(xiǎn)下獲得最大受益。〞摘自2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?非激素制劑的應(yīng)用章節(jié)

“對(duì)于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來(lái)治療絕經(jīng)癥狀。如：植物類(lèi)藥物黑升麻異丙醇萃取物：莉芙敏…”“在最低危險(xiǎn)下獲得最大受益〞管理決策知識(shí)普及定期隨訪(fǎng)風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估非激素方案健康的生活方式干預(yù)方案HRT方案中華婦產(chǎn)科雜志2021年8月第45卷第8期ChinJObstetGynecol,August2021,Vol.45,No.8絕經(jīng)相關(guān)病癥綜合管理模式管理決策健康的生活方式非激素方案中國(guó)絕經(jīng)指南2021版內(nèi)容提要婦科惡性腫瘤與術(shù)后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關(guān)系婦科惡性腫瘤治療后絕經(jīng)病癥2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?絕經(jīng)病癥的激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療全身用藥雌激素尼爾雌醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素孕激素甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮仿性腺激素利維愛(ài)、替勃龍局部用藥雌三醇軟膏普羅雌烯陰道片HRT存在明確的禁忌證或疑心妊娠原因不明的陰道出血患有乳腺癌患有激素依賴(lài)性惡性腫瘤〔宮頸腺癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、內(nèi)膜腺癌晚期〕患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病嚴(yán)重肝/腎功能障礙血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤〔禁用孕激素〕等子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜增生高催乳素血癥慎用情況：激素與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者是高凝狀態(tài)－Trousseausyndrome激素可能加劇靜脈血栓的形成肺栓塞/心梗/腦梗FDA提醒醫(yī)生：對(duì)含有屈螺酮的藥品嚴(yán)格遵循藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)條款；明確向患者解釋屈螺酮優(yōu)劣勢(shì)；指導(dǎo)患者識(shí)別深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的病癥，并提醒其一旦出現(xiàn)相關(guān)病癥要立刻就醫(yī)。FDA正在審查研究屈螺酮與發(fā)生靜脈血栓栓塞癥之間的聯(lián)系。一項(xiàng)FDA贊助，涉及80萬(wàn)美國(guó)婦女的相關(guān)研究正在進(jìn)行。2021年5月31日屈螺酮“血栓門(mén)〞內(nèi)容提要婦科惡性腫瘤與術(shù)后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關(guān)系婦科惡性腫瘤治療后絕經(jīng)病癥2021版?中國(guó)絕經(jīng)指南?絕經(jīng)病癥的激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療絕經(jīng)病癥的非激素治療存在絕經(jīng)病癥治療的適應(yīng)癥HRT方案的禁忌癥HRT方案的慎用情況患者自身不愿意接受HRT方案非激素方案的適用范圍不愿意接受HRT的人群之一：患者對(duì)HRT的不了解所產(chǎn)生的恐懼2001年后，由于一些研究結(jié)果對(duì)心血管疾病的負(fù)面影響，使HRT在全球范圍內(nèi)陷入了前所未有的低潮由于傳統(tǒng)上對(duì)激素類(lèi)藥物致癌的恐懼心理，極大地影響了中國(guó)女性HRT的臨床應(yīng)用?指南?要求：針對(duì)HRT慎用情況，在應(yīng)用前應(yīng)該咨詢(xún)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)師，共同確定應(yīng)用HRT的時(shí)機(jī)和方式，同時(shí)采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施，監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展

其他專(zhuān)業(yè)醫(yī)師不理解或有顧慮，而不推薦使用HRT。莉芙敏GAP-GMP-GLP-GCP北美黑升麻異丙醇提取物北美黑升麻〔Remifemin?〕希明婷現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥的概念標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)精確定量現(xiàn)代工藝明確成分現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥植物來(lái)源，西藥標(biāo)準(zhǔn)至少知道一種或一類(lèi)有效成分；并且研究清楚每片含20mg生藥，1mg三萜類(lèi)活性成分國(guó)際通用的藥理、藥效、平安性評(píng)價(jià)去除有害及影響制劑的雜質(zhì)，臨床順應(yīng)性亦提升Source：醫(yī)藥世界2007/6莉芙敏是非激素植物藥活性成分N甲基五羥色胺J.Agric.FoodChem.2021,56,11718–26具有誘導(dǎo)cAMP，加強(qiáng)神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性有選擇性5-羥色胺再攝取抑制作用，提升腦內(nèi)5-羥色胺能不與雌激素受體結(jié)合Maturitas.2003;44suppl1:S31-8不影響激素水平隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，64名絕經(jīng)后婦女分別使用黑升麻提取物(CR)或雌激素透皮貼劑〔TTSE2〕，治療3個(gè)月后，測(cè)量其脂質(zhì)水平、肝功能和激素水平，發(fā)現(xiàn)黑升麻不影響各種雌激素相關(guān)標(biāo)志物的水平，對(duì)脂類(lèi)代謝的影響也與雌激素不同。GynecolEndo.2005;20(1):30-5黑升麻提取物無(wú)雌激素樣作用。前瞻性、開(kāi)放、非對(duì)照平安性研究中，74名絕經(jīng)后女性，服用莉芙敏?20mgbid，治療6個(gè)月。Menopause,2007;14(1):89-96不影響子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不影響乳腺密度和增生74名受試者服用黑升麻六個(gè)月前后比照方法1：乳腺密度根據(jù)鉬靶攝像Wolfe氏分類(lèi)法或百分比量表量化。方法2：用細(xì)針穿刺法收集乳腺細(xì)胞，使用Ki-67/MIB-1單克隆抗體評(píng)估乳腺細(xì)胞的增生。Menopause2007;14(1)89-96藥物流行病學(xué)的觀察性、回憶性、非劣性隊(duì)列研究，對(duì)4661例服用他莫西芬的乳腺癌患者進(jìn)行回憶性分析發(fā)現(xiàn)：加用莉芙敏的患者與未加用的患者，其無(wú)病生存率無(wú)顯著差異IntJClinPharmacolTher.2007;45(3):143-54不影響乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)BC-19：NappiREetal.,GynecolEndo200520(1)30-52005年，64名患者隨機(jī)入組，三個(gè)月隨訪(fǎng)終點(diǎn)時(shí)治療組和對(duì)照組各有27名受試者完成實(shí)驗(yàn)。從治療的第一個(gè)月起,莉芙敏?和低劑量TTSE2組均顯著降低每日潮熱次數(shù)，血管舒縮病癥，焦慮和抑郁病癥〔(P值均小于0.001),此現(xiàn)象在3個(gè)月的研究中持續(xù)存在,并且兩種治療方法無(wú)顯著差異。Nappi2005：與經(jīng)皮雌激素相當(dāng)2007年與替勃龍比較的隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照、多中心臨床研究。244名40-60歲的圍更年期婦女。病人分為兩組，一組給與黑升麻異丙醇提取物40mg/天，另一組給與替勃龍2.5mg/天。在第4周和第12周，KMI在莉芙敏組和替勃龍組均明顯下降，兩組數(shù)據(jù)相似，根據(jù)KMI指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示莉芙敏療效與替勃龍相當(dāng)。莉芙敏組副作用的發(fā)生率要顯著低于替勃龍組〔p＜0.0001〕。BC-17：BaiWetal.,Maturitas20075831–41結(jié)論：收益危險(xiǎn)綜合評(píng)價(jià)顯示莉芙敏?組顯著優(yōu)于替勃龍組Bai2007：與替勃龍相當(dāng)，副作用更少莉芙敏的平安性、有效性RCT