@＠醫(yī)藥科技有限公司產(chǎn)業(yè)化項目計劃書（醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽）申報單位地 址:郵政編碼聯(lián)系人電 話目錄第一章總論 11。1 項目名稱 11.2 公司簡介 11。3 項目簡介 1項目背景 11。3。2項目產(chǎn)品介紹 2第二章項目建設的意義和必要性 92.1 國內(nèi)外市場多肽產(chǎn)品的狀況 92。2 項目的創(chuàng)新點和優(yōu)勢 102.3 該項目的技術先導性和必要性 14第三章項目建設規(guī)模、階段及主要經(jīng)濟指標 。15產(chǎn)品名稱 15投資總額 15項目占地 153,4 建 設 容…………………… 。.。.153 。 5 建 設 規(guī) 模 及 準……………… 153。6項目建設分步 實 施 的 步 驟 劃 163.7 項目建設推進表 17第四章工藝技術方案 184。1 工藝技術方案及設備選型方案 114。2三廢處理 244.3勞動安全 27第五章投資經(jīng)濟指標估算及資金籌措 285.1 項目投資估算 285。2 經(jīng)濟指標估算 285.3 項目資金籌措情況 28第六章項目風險分析 296。1 市場風險分析 296.2 技術風險分析 296。3 原材料風險分析 296。4 政策風險分析 296.5 不可抗拒的因素導致的風險分析 30第七章結(jié)論與建議 31IPAGEPAGE10第一章總論1。1 項目名稱@＠@有限公司醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)項目。公司簡介@＠@醫(yī)藥科技有限公司成立于是一家股份制有限責任公司，注冊資本為人民幣萬元。注冊地址: .主要從事活性肽新藥及多肽原料藥的工藝研究和開發(fā)、多肽定制合成以及小試、中試生產(chǎn)等服務.公司建立了高效的運行機制和科學的研發(fā)體系，集信息收集、研究開發(fā)、分析檢測、純化凍干、中試生產(chǎn)于體，擁有現(xiàn)代化的實驗研究室,先進的儀器設備,擁有一支經(jīng)驗豐富、高素質(zhì)的研發(fā)隊伍，具有強大的研發(fā)實力和競爭實力。公司在完善設備等硬件設施的同時也更加注重人才的引進與培養(yǎng) ,引進為多肽類新藥高層次創(chuàng)新人才.整個研發(fā)團隊共有16人其中碩士及博士研究生7人,本科9人。成員學術背景良好，研發(fā)經(jīng)歷豐富，具有較強的項目組織、實及成果積累，擁有多項發(fā)明專利。公司致力成為節(jié)能環(huán)保型企業(yè).在工藝研發(fā)過程中，不斷優(yōu)化反應條件，從源頭上杜絕環(huán)境污染。1。3 項目簡介。1項目背景,女性惡,183女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位.的一項全球統(tǒng)計表明,60歲以上的老年人中，約有50%患有前列腺疾病，而7088%3類：前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌。其中前列腺炎發(fā)病率最高,前列腺增生次之，前列腺癌居末位.前列腺癌在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率都在逐年升高,歐美的發(fā)病率高于亞洲.上200932.23/105920092010素有關。高脂肪高蛋白飲食（吃紅肉、乳制品、油炸食物、吸煙等因素是前列腺癌發(fā)病的危險因素.2億人患有不同程度的415目前世界上對于老年性骨質(zhì)疏松癥,尚無其他療效確切、無副作用的藥物.在已有100目前,隨著生殖健康用藥和老年病用藥需求量的不斷增長，顯示出較大的發(fā)展空間.西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽正好能滿足這一市場需求。1.3。2項目產(chǎn)品介紹。1醋酸西曲瑞克1.3.2。1.1產(chǎn)品性質(zhì)與用途【中文通用名】醋酸西曲瑞克【英文通用名】CetrorelixAcetate【化學名稱】Acetyl-D—3-（2′-naphtyl)—alanine—D—4—chlorophenylalanine—D—3-(3′—pyridyl)-alanine-L-serine-L-tyrosine-D-citrulline—L-leucine-L-arginine-L-proline—D-alanine-amide【分子式】C70H92ClN17O14【分子量】1431.06【CAS】145672-81-7【化學結(jié)構(gòu)式】：【制 劑】凍干粉針劑。1。2藥理作用西曲瑞克是一種注射用的促性腺激素釋放激素（GnRH）的拮抗劑，它通過抑制促黃體生成激素（LH）的過早釋放而用于輔助生殖技術,能控制卵巢的刺激,幫助受孕,GnRH的拮抗劑,GnRH從而能夠快速抑制促黃體生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）的產(chǎn)生和作用.1431.06，可能被胃腸道中的酵素所破壞,30ng/mL，halftimeGnRHGnRH20倍。至于拮抗劑以往的普遍缺點-—釋放組織胺而引起過敏的現(xiàn)象，也已經(jīng)大大降低。臨床發(fā)現(xiàn)，在接受注射的位置,偶爾會有一點紅腫瘙癢的皮膚反應,真正比較嚴重的全身過敏迄今只有一例報告,是一位卵巢癌病人在接受連續(xù)七個月的大劑量（10mg/d）注射后，血壓降低，皮膚出現(xiàn)紅疹,20min內(nèi)很快就恢復了正常。由于本身屬于拮抗劑,LH的效果可以立即顯現(xiàn),所以臨床上使用時間可以縮短，不必像以往使用強化物般,上一個周期的黃體期即開始使用,可以在同周期逐漸接近可能排卵日前的h才開始使用,目前有兩種使用方法：單一劑量注射法（singledoseschedule）和多次劑量注射法（multipledoseschedule).單一劑量法是在排卵針劑刺激的第七天，一次皮下注射Cetrorelix3mg;24hCetrorelix0.25mgHCG（人體絨膜促性腺激素）為（prematureLH避免卵質(zhì)過早黃體化，影響卵的質(zhì)量。Cetrorelix的另一個優(yōu)點是可以降低卵巢過度刺激的發(fā)生率,GnRHGnRHFSHLHFSHLHHCG能，根據(jù)報告,可以將卵巢過度刺激綜合征（OHSS）5~6%1～2%,大大減少了其威脅，也減少了病患需要住院的可能，使不孕癥的治療更加人性化.1.3。2.1.3適應癥LH峰及控制隨后的排卵，輔助婦女受孕.子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜變薄及子宮纖維瘤。(3）乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等荷爾蒙敏感性腫瘤.（4）對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防和改善作用。1。3.2。1。4用法用量0。25mg56天(96～120h),直至誘發(fā)排卵，注射時間可選擇早上或晚上,選擇在早上，則最后一支應在誘發(fā)排卵當天早上注射;如果選擇在晚上，則最后一支應在誘發(fā)排卵前一天晚上注射。方案二：皮下注射，在促排卵的第7天（132～144h）3mg，如果卵泡發(fā)育不同步，則在注射后的96h開始每天注射0。25mg直至誘發(fā)排卵。西曲瑞克作為一種新合成的促性腺激素釋放激素（LHRH）拮抗劑，對卵巢癌、前列腺癌、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病有較好的療效，對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防和改善作用,可以幫助婦女受孕.但目前該藥價格昂貴，許多患者難以承受。1。3。2。1。5技術水平QbD念，對于已經(jīng)確認的一個雜質(zhì)(即乙?；髑鹂耍?合成階段完全避免，提高了產(chǎn)品的收率和純度,有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。對于醋酸西曲瑞克的技術研發(fā)我公司具有絕對優(yōu)勢，現(xiàn)已申請專利：申請?zhí)枺?01510083267.6查階段。1.3。2.2醋酸地加瑞克1。3。2。2。1產(chǎn)品性質(zhì)與用途【中文通用名】醋酸地加瑞克【英文通用名】【化學名稱】N—Acetyl—3— （2-naphthyl)-D—alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl—3—(3—pyridyl ）—D—alanyl—L—seryl-4-[2 ， 6—dioxohexahydropyrimidin—4 （ S ）-ylcarboxamido]-L-phenylalanyl—4—ureido—D-phenylalanyl—L—leucyl-N6-isopropyl—L—lysyl-L-prolyl—D—alaninamideacetate18 16 2 4 【分子式】C82H103ClN O .CH18 16 2 4 【分子量】1692。33214766—78—214766—78—6【化學結(jié)構(gòu)式】：【制 劑】凍干粉針劑1.3。2。2.2藥理作用Firmagongnrh1。3。2.2.3適應癥治療晚期前列腺癌1.3。2.2。4用法用量24021202880mg160mg.1。3。2.2.5技術水平地加瑞克的合成工藝，降低了地加瑞克的生產(chǎn)成本,提高了產(chǎn)品的光學純度，該,專利號：201410211655.3；專利名稱：一種地加瑞克的固相合成方法.1.3.2.3醋酸特立帕肽1.3。2.3。1產(chǎn)品性質(zhì)與用途【中文通用名】醋酸特立帕肽【英文通用名】Teriparatideacetatep—Val—His-Asn—Phe【分子式】【分子式】C172H278N52O47S2【分子量】3890。49792【CAS】52232-67—4【化學結(jié)構(gòu)式】：【制 劑】凍干粉針劑1。3。2.3。2藥理作用內(nèi)源性甲狀旁腺激素（PTH）84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調(diào)節(jié)因子。本品(rhPTH(1—34))是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段PTH增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排泄.本品是骨形成劑,用于治療骨質(zhì)疏松。本品對骨骼的作用依賴于系統(tǒng)暴露模式。每天一（相對于破骨細胞活性增加新骨在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨表面的積聚。1。3.2。3。3適應癥經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實。1.3。2.3。4用法用量20.應指導患者使用正確的注射方法.2424個月的治療.如果膳食不能滿足需要，患者應當補充鈣和維生素D止使用本品治療后，患者可以繼續(xù)其它骨質(zhì)疏松治療方法.腎功能不全患者：本18歲的青少年和開放性骨骺的青年。老年用藥：無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。需要制定注射筆的詳細操作圖示和注射指導.以免發(fā)生劑量錯誤、注射筆損壞或者發(fā)1。3。2.3。5技術水平特立帕肽是一種有望用來治療骨質(zhì)疏松的新藥.一項對比結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比,11600美元/QALY,特立帕肽單藥治療的費用172300美元//156500美元/QALY。與阿侖膦酸鹽療法相比，特立帕肽單藥治療更昂QALY增值更小。34肽，對于純度和收率都有很大的提高，且各個片段可以同步合成，再進行片段間的縮合，明顯降低合成周期。第二章項目建設的意義和必要性2。1國內(nèi)外市場多肽產(chǎn)品的狀況物農(nóng)藥等眾多領域.其中,多肽藥物具有毒性小、副作用低、無蓄積性、作用靶65140個多肽類藥物在臨床研究中,500多個.2011年，141億美元,例如多肽藥物格拉替雷的全球銷售額超過30億美元。已上市的多肽藥物主要應用于腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、心血管、內(nèi)分泌等14個治療領域。圖1 2010～2012年國際市場銷售額前十二的多肽及其基本情況（單位：美元）近年我國化學合成多肽藥物市場銷售規(guī)模逐年擴容,20072010年每20%200736。92201076.11（按照實際零售價統(tǒng)計2727%我國化學合成多肽藥物未來幾年市場發(fā)展預測(單位：億元資料來源：SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所SFDA20092010藥工業(yè)的銷售利潤率為10.69%、11。03％和11。67200820092010年發(fā)行人的銷售利潤率分43。76％、40.70%63。93%，遠高于醫(yī)藥行業(yè)平均銷售利潤率.目前在我國上市的化學合成多肽藥物大部分已實現(xiàn)國產(chǎn)化，銷售較好的為注射用胸腺法新、注射用胸腺五肽、注射用生長抑素、注射用去氨加壓素。與國際市場相比，化學合成多肽藥物在國內(nèi)上市的品種較少，還處于發(fā)展的起步階段,未來的發(fā)展空間巨大。2.2項目創(chuàng)新點和優(yōu)勢2。2。1西曲瑞克。1.1產(chǎn)品創(chuàng)新點。2產(chǎn)品優(yōu)勢2.2.1。2。1成本優(yōu)勢。2.2工藝優(yōu)勢2。2.1。3產(chǎn)品的發(fā)展?jié)摿?。2。2地加瑞克。1產(chǎn)品創(chuàng)新點2.2.2。2產(chǎn)品優(yōu)勢2.2。2.2.1成本優(yōu)勢2。2.2.2.2工藝優(yōu)勢2。2。2。3產(chǎn)品的發(fā)展?jié)摿?。2。3特立帕肽2.2。3.1產(chǎn)品創(chuàng)新點2。2。3。2產(chǎn)品優(yōu)勢2。3該項目的技術先導性和必要性學合成多肽藥物行業(yè)的發(fā)展，大規(guī)模藥用多肽的合成被國家發(fā)展和改革委員會《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導目錄(2011年修正2012年5月國務院頒布的“十二五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃中也將多肽藥物作為國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)工程。2007201020%以上的速度增長,200736.92201076.11億元(按照實際零售價統(tǒng)計），四年的平均復合增長率達到27.27%。＠@@利，極大降低了生產(chǎn)成本和提高產(chǎn)品質(zhì)量,進一步提高醫(yī)藥產(chǎn)品的市場影響力和品牌競爭力,最終可滿足人民群眾對健康生活、安全用藥的需求。因此本項目的建設和生產(chǎn)具有非常良好的政治效益、經(jīng)濟效益和社會效益.第三章項目建設規(guī)模、階段及主要經(jīng)濟指標的預測3。1產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱：醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽3。2投資總額:3。3項目占地:3。4建設內(nèi)容：項目總投資 億元人民幣.其中一期投資人民幣，二期投資人民幣。建設年產(chǎn)支凍干粉針劑的產(chǎn)業(yè)化項目。具體建設年產(chǎn)醋酸西曲瑞克 支醋酸地加瑞克支,醋酸特立帕肽支凍干粉針劑三條制劑生產(chǎn)線,原料藥 肽藥物生產(chǎn)線3條與制劑配套。3。5建設規(guī)模及標準:一期投資 建設原料藥及制劑生廠車間。擬按照cGMP的標準進行建設為完成三個產(chǎn)品的原料及制劑的注冊申報提供廠房。二期投資 人民幣擴大制劑生產(chǎn)車間規(guī)模，達到年產(chǎn)年產(chǎn) 支凍干粉針生產(chǎn)規(guī)模，預計銷售7。5億/年.原料和制劑均需通過歐盟和美國FDA的認證。目前三個產(chǎn)品的工藝創(chuàng)新基本完成，已經(jīng)生產(chǎn)出小試合格樣品，現(xiàn)在急需廠房，完成中試放大及質(zhì)量研究。3.6項目建設分步實施的步驟計劃針對以上建設階段及規(guī)模，建設項目的工程實施方案大體流程見下