溶血尿毒綜合征TMA定義及臨床特點TMA分類及病因2種HUS簡介

經典的HUS

atypicalHUS

診斷小結一、定義及臨床特點（一）

定義血栓性微血管?。╰hromboticmicroangiopathyTMA）是一組疾病，其特點是多種原因引起內皮細胞受損，導致血小板激活、纖維蛋白沉積，進而血栓形成，堵塞靶器官的微血管。

（二）臨床特點◆非免疫性溶血性貧血

Coombs試驗陰性、破碎紅細胞＞2%、LDH↑、結合珠蛋白降低、游離血紅蛋白增加。◆血小板減少性紫癜

PLT數目減少◆靶器官功能損害累及腎臟、神經系統(tǒng)、肺、心臟、胰腺等多個系統(tǒng)。

返回二、病因與分類——病因STEC感染補體旁路途徑過度激活細菌感染

（Streptococcuspneumoniae）病毒（HIV）藥物（抗腫瘤藥、抗血小板藥、免疫抑制劑）懷孕、分娩后系統(tǒng)性疾?。⊿LE、SS、抗磷脂抗體綜合征）特發(fā)性二、分類與病因分類溶血性尿毒癥（hemolyticuremicsyndromeHUS）經典的HUS(typicalHUS、STEC-HUS、diarrhoeaHUS/D+HUS、)非典型HUS(atypicalHUS、D-HUS)血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpuraTTP）

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急性腎損傷、非免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜神經系統(tǒng)表現、發(fā)熱、非免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜、腎功能受損（一）經典的HUS流行病學：

占HUS的90%，預后好,90%可完全恢復。好發(fā)于兒童，成人2/100000,5歲以下兒童6.1/100000。兒童ARF的主要原因。散發(fā)或世界范圍的爆發(fā)。（一）經典的HUS致病機制：a、

產類志賀毒素（shigatoxin）的大腸埃希菌（STEC）感染引起,主要是血清型O157:H7，但是2011德國爆發(fā)O104:H4，2014年法國O104:H4。b、補體過度激活也發(fā)揮作用。（一）經典的HUS——致病機制人攝入被污染的食物或水而感染，大腸埃希菌與腸粘膜內皮的特異性受體Gb3結合，進一步增殖，導致細胞死亡，出現惡心嘔吐、腹痛、腹瀉甚至血便。當毒素進入血液循環(huán)后，與靶器官的特異性受體Gb3結合，導致靶器官的損傷。而在腎臟則引起尿量減少、腎功能受損（AKI）。

（一）經典的HUS——致病機制研究顯示，微血管內皮細胞更易受到shigatoxin的損傷，這主要與Gb3受體的分布有關。腎小球內皮細胞上高度表達Gb3受體。同時大腸埃細菌感染后，TNF-α↑——腎臟上Gb3受體上調。因此，腎臟最容易受累。（一）經典的HUS——診斷臨床表現：a、任何表現TMA的病人，特別是有腹瀉和AKI。

b、aHUS病人也可以出現腹瀉，因此確診STEC感染很重要。（一）經典的HUS——診斷輔助檢查：

糞便/嘔吐物培養(yǎng)——找STEC糞便/嘔吐物——檢測shiga毒素PCR—檢測STEC基因

血清學——找STEC

（一）經典的HUS——治療治療----最佳支持治療（BSC）為主（水電解質平衡、貧血、高血壓、ARF）

補液：＜4天，即使糞便培養(yǎng)結果未出，可降低ARF的嚴重性、甚至是減少腎移植。

早期水化，一項50例兒童HUS的多中心隊列研究結果顯示，一半病人在腹瀉出現4天內靜脈補液，52%的病人出現無尿、AFR；而未水化的病人中有84%出現無尿。（一）經典的HUS——治療補液的成分及速度仍需要進一步研究，Washingtongroup建議，一旦懷疑有血性腹瀉，立即開始補液，20-ml/kg，NS、5%GS、林格氏溶液觀察容量負荷，電解質，小便量等

（一）經典的HUS——治療濃縮紅細胞——80%的病人有貧血ARB——控制高血壓，有利于降低蛋白尿、長期改善GFR。腎移植——STEC-HUS通常引起AKI，但是腎功能多可完全恢復。對于腎功能不全的病人，需要維持性血液透析治療。在這些病人，可以選擇腎移植。而且成功率高，因為STEC-HUS不合并補體異常，很少復發(fā)。

（新的進展提示，也有補體異常，故腎移植后也存在復發(fā)甚至移植失敗）（一）經典的HUS——治療血液凈化----使用受限，可能無明顯作用。1990s一項報道顯示，老年病人、血液凈化、降低死亡率

一項對619例兒童病例的前瞻性研究以及德國爆發(fā)的HUS顯示，血液凈化沒有益處甚至加重病情。

所以，仍然有爭議？？（一）經典的HUS抗生素的使用仍存在很大的爭議？？？。傾向于不使用，因為抗生素破壞細菌的細胞壁，增加了毒素的產生、釋放，加重了HUS。日本的一項研究，在STEC感染后使用磷霉素，HUS的發(fā)生率降低。但是不確定，對照組是否使用了

其他抗生素。

（一）經典的HUS

然而，2011年德國HUS，顯示使用抗生素后，抽搐、死亡、腹部手術均減少?！狾104在使用抗生素時并不會引起毒素的釋放。（一）經典的HUS依庫麗單抗，目前也是存在爭議?！斯ず铣傻目笴5的單克隆抗體，可阻止C5裂解成c5a，進一步阻止MAC的形成，防止細胞的損傷。a、

有報道，3例嚴重的STEC-HUS的病人使用后獲得緩解（血液指標、腎功能）。b、2011年德國STEC-HUS,67病人使用了依庫麗單抗，治療組/對照組結果相同，沒有明顯改善。（一）經典的HUSC、2014年法國O104HUS，9例病人使用后，有改善，但是沒有設置對照組。因此，STEC-HUS病人，依庫麗單抗的使用仍需要進一步的臨床研究提供證據。（一）經典的HUS止痛：

抑制胃腸蠕動的藥物不建議使用：延長細菌在腸道內存留的時間，進而增加了接觸STEC的機會。NSAIDS不建議使用。增加腸道出血的風險口服毒素結合劑肝素或其他抗血小板的藥物禁止使用：加重血便

返回（二）aHUS流行病學a、在HUS占10%b、可發(fā)生在任何年齡c、預后很差，約50%發(fā)展為ESRD，25%死亡，且其復發(fā)率高。

（二）aHUS——發(fā)病機制

遺傳性或獲得性補體過度激活是確定的aHUS的機制。編碼甘油二酯酰激酶ε(diacylglycerolkinaseε，DGKE)基因“功能喪失”型突變。

a、

“功能喪失突變”——補體因子H(CFH)、補體因子I(CFI)、膜輔助蛋白(MCP)。

這些基因發(fā)生功能喪失突變后，編碼的調節(jié)蛋白減少、調節(jié)功能降低，進而使CFH、CFI、MCP抑制補體激活的作用減弱，導致補體無限制激活。（二）aHUS——發(fā)病機制

b、“功能獲得突變”——補體3(C3)和補體因子B(CFB)。

突變的基因編碼的C3、CFB促進補體旁路途徑C3轉化酶的生成，使補體途徑過度激活，進而發(fā)生級聯損傷效應。

c、自身抗體產生——抗補體因子H抗體

（二）aHUS——發(fā)病機制

以上異?？梢鹧a體旁路途徑的級聯反應：小血管或毛細血管內皮細胞上大量C3b沉積、C3轉化酶形成，產生新的C3b分子；C3b分子和C3轉化酶結合形成C5轉化酶，進而裂解C5分子為C5a和C5b，最終形成膜攻擊復合物C5b–9。

這種級聯反應可嚴重損傷血管內皮細胞功能，使其失去抗血栓作用，引起血小板激活、纖維蛋白沉積及血栓形成堵塞靶器官的微血管腔。

aHUS——發(fā)病機制

常染色體顯性遺傳，但是不完全外顯性

，約50%的人群攜帶致病性補體基因突變而不發(fā)生aHUS。

很多環(huán)境因素可誘導aHUS的發(fā)病，包括懷孕、感染、藥物、惡性高血壓、器官移植或自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE、硬皮?。?/p>

（二）aHUS——發(fā)病機制

a、DGKE是甘油二酯酰激酶（DGK）家族中的一員,能使甘油二酯（DAG）磷酸化變?yōu)榱字幔≒A）。

b、DGKE對AADAG具有高度選擇性。

c、DAG是細胞內重要的信號分子，具有強大的促血栓形成作用。（二）aHUS——發(fā)病機制d、當DGKE缺陷時，大量的DAG不能被轉化為PA而堆積，則堆積的DAG可通過激活蛋白激酶C，激活細胞內DAG-PKC信號通路，引起內皮細胞及血小板促血栓因子上調、血小板激活，血栓形成e、DGKE表達于腎小球毛細血管的內皮細胞、足細胞，也存在于血小板與外周血單核細胞內。

——導致TMA的表現

（二）aHUS——診斷單純根據臨床表現，很難診斷。排除了STEC感染、ADAMTS13活性下降（＜5%），應當考慮aHUS。檢測C3、C4，補體H、補體I。基因檢測、檢測自身抗體。——難以做到

（二）aHUS——治療PE目前是最有效的方法：

a、一次治療中成人：1to2plasmavolumes；兒童：50to100mL/kg。b、若TMA未得到控制，可增加

置換的血漿量、次數。c、若PE有效果，可逐漸撤退。否則，一直使用至緩解。

（二）aHUS——治療依庫麗單抗的使用:(補體機制)

a、首次報道使用是在2009年；b、37例PE依賴或抵抗的aHUS病人，使用了依庫麗單抗后，80%的病人有效——控制溶血、腎功能改善、PE可緩慢撤退。

遺憾的是，該試驗沒有做對照。

建議，排除了其他原因的TMA后，越早治療，腎功能預后越好?。ǘ゛HUS——治療然而，依庫麗單抗的使用仍有很多問題：a、使用多長時間后撤退？b、撤退時出現復發(fā)，怎么辦？

同時，依庫麗單抗使用容易出現腦膜炎奈瑟菌的感染，所以治療病人需接種疫苗。也可以考慮長期預防性使用抗生素?。ǘ゛HUS——治療腎移植或肝腎聯合移植