抗腫瘤藥—基于微管蛋白上兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物—長春堿類化合物摘要：腫瘤目前已是嚴(yán)重威脅人類的生命健康的常見病、多發(fā)病。而且由于環(huán)境污染以及不良的生活習(xí)慣，使得腫瘤尤其是惡性腫瘤的發(fā)病率不僅逐年上升。因此，對(duì)腫瘤的防治工作已經(jīng)非常迫切。但由于目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物存在諸多問題，因此新型的抗腫瘤藥物的研究開發(fā)成為藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一，其中微管蛋白抑制劑又是目前抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)方向。關(guān)鍵詞：長春仙堿；抗腫瘤活性；微管蛋白微管的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能具有重要的生物學(xué)作用，它與細(xì)胞的極化、微管的不穩(wěn)定動(dòng)力學(xué)行為、微管的穩(wěn)定性變化、微管的方向性及微管的組織中心的位置均有關(guān)。由于微管在細(xì)胞內(nèi)的重要作用，使得其與細(xì)胞的生理功能之間存在著密切的聯(lián)系。不同于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的有絲分裂異常頻繁而且不受控制，但其分裂繁殖過程離不開微管的作用。因此抑制了有絲分裂過程中紡錘體微管的形成，分別通過抑制微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚為微管蛋白的方式，必將造成有避分裂無法進(jìn)行或者造成有絲分裂停滯，這樣最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。由于微管在腫瘤細(xì)胞的生長和發(fā)育中起到非常關(guān)鍵的作用。使得微管成為比較理想的抗腫瘤藥物研究點(diǎn)。作用在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物主要有長春新堿、美登木素等生物堿。微管(microtubule)是真核細(xì)胞的重要組分，也是重要的抗腫瘤藥物作用靶標(biāo)。現(xiàn)有研究表明，微管蛋I中存在三個(gè)主要的藥物結(jié)合位點(diǎn)：紫杉醇結(jié)合位點(diǎn)(Taxolsite)、長春堿結(jié)合位點(diǎn)(Vinblastinesitc)以及秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)(Colchieinesite)。長春堿類抗腫瘤藥物是從夾竹桃科植物長春花中分離得到的具有抗癌活性的一類生物堿，從60年代起幾種主要藥物如長春堿(vLB)、長春新堿(vcR)、長春地辛(VDS)和長春瑞濱(NvB)被廣泛應(yīng)用于臨床。長春堿用于治療各種實(shí)體瘤，而長春新堿尤治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和某些內(nèi)瘤．它有劑量依賴性神經(jīng)毒性副作用。長春地辛對(duì)直腸癌、非小細(xì)胞性肺癌等病有效，其神經(jīng)毒性和長春新堿相似，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中其抗腫瘤活性譜比長春堿寬。長春瑞濱是90年代上市的長春堿衍生物，臨床上主要用于治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤，當(dāng)與其他藥物如DDP、VP16、MMC等聯(lián)合應(yīng)用療效增強(qiáng)而毒性不變，副作用以骨髓抑制為主。長春堿類抗腫瘤藥物在與微管蛋白結(jié)合時(shí)，與未受損的微管蛋白在“生長末端”有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微觀。另外，長春堿類藥物在微管壁上有一個(gè)低親和力的結(jié)合位點(diǎn)，可誘使微管在細(xì)胞內(nèi)聚合形成聚集體。通過上述作用，長春堿類藥物可使腫瘤細(xì)胞停止與分裂中期，從而阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。長春堿類藥物的結(jié)構(gòu)相似。幽碳一碳橋連接的吲噪一二氫吲哚多環(huán)系統(tǒng)構(gòu)成。碳橋的上端的部分叫卡蘭他丁部分，下端的部分叫難妥寧部分。這些生物堿在分子結(jié)構(gòu)上微小不同而在臨床活性和毒性上相差很大，使更多的人去探索其他長春堿衍生物，尋找高活性的生物堿。長春堿類藥物具有如下構(gòu)效關(guān)系：長春堿和長春新堿在N1的取代基分別為甲基和甲?；?，由于N1取代基的不同，造成了長春堿和長春新堿在抗腫瘤譜和抗腫瘤活性臨床應(yīng)用、神經(jīng)性毒性上的差異。C3和C4位酯基的修飾對(duì)長春堿類化合物與微管蛋白結(jié)合的親和力影響較小或沒有影響，但對(duì)藥物在細(xì)胞內(nèi)的聚集和潴留有顯著改變。如在長春堿的4位脫乙酰基、3位將酯基改為酰胺后得到的長春地辛比長春堿和長春新堿療效顯著。C2和C18上的取代基和立體構(gòu)型對(duì)長春堿類化合物的抗腫瘤活性的保留十分重要。其立體構(gòu)型的改變、取代基的改變、環(huán)的破壞均會(huì)引起其腫瘤活性的完在對(duì)長春堿結(jié)構(gòu)改造的過程中，合成了長春地辛(長春酰胺，VDS)，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤的活性遠(yuǎn)優(yōu)于長春堿和長春新堿，對(duì)急性淋巴性白血病及慢性粒細(xì)胞性白血病有顯著療效，對(duì)小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌也有較好療效。長春瑞濱是近年來開發(fā)上市的另一種半合成長春堿類衍生物，對(duì)肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌的療效較好，還用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治療。長春瑞濱對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的副作用比長春堿和長春新堿低。長春堿類藥物抗腫癌作用機(jī)制：研究表明長春堿類藥物的細(xì)胞毒是通過其與微管蛋白的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)。它們?cè)谖⒐艿鞍锥垠w上有共同的結(jié)合位點(diǎn)。由于藥物與微管蛋白二聚捧的結(jié)合而抑制微管聚合，使分裂的細(xì)胞不能形成紡綞體而使細(xì)胞分裂停止于中期。三種長春堿衍生物與微管蛋白結(jié)合力的大小為VCR>VDS>NVB，與臨床上VCR的劑量最低而NVB最高是一致的。雖然NVB也可通過粘合于微管抑制散管聚合而產(chǎn)生抗腫瘤活性，但NVB的這種作用遜于VCR和VLB,VCR幾乎可使所有微管解聚，而其有高濃度(40um/L)的NVB方可誘導(dǎo)大量微管蛋白解聚。從Binet等的研究中可以確定有絲分裂的抗微管活性與抗腫瘤括性有關(guān)，而軸突的抗微管活性又與神經(jīng)毒性有關(guān)。與VCR和VLB比較，NVB在遠(yuǎn)低于使軸突解聚所需的濃度下即可導(dǎo)致有絲分裂散管的完全解聚，使其具有更大的治療指數(shù).同時(shí)也證明NVB的劑量限制毒性是骨髓抑制而非神經(jīng)毒性。盡管人類對(duì)長春堿類藥物的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制做了大量研究工作，但仍有許多問題不太清楚。比如究竟是哪一部分或者說哪個(gè)化學(xué)基同對(duì)抑制微管蛋白聚合發(fā)揮了作用，其具體作用方式如何，由于長春生物堿的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目前所作的研究工作還是局限于少數(shù)幾個(gè)部位。參考文獻(xiàn)：仇鳳梅.曹巧巧.張如松中藥抗腫瘤有效成分的藥效基團(tuán)研究概況-現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)劉娛抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用-華西藥學(xué)雜志謝峻.談鋒植物來源抗腫瘤藥物研究進(jìn)展-中草藥王莉莉第二軍醫(yī)大約