中國醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底01再見，敦刻爾克7月一個炎熱的周末下午，39歲的陳啟（化名）在線參加了一個關于“促進復雜制劑臨床可及”的線上藥學會議，讓他吃驚的是，在線的與會人數(shù)竟然有六萬多人。他發(fā)了一個朋友圈，結果發(fā)現(xiàn)很多同行也在關注和參加這個會。陳啟是一名中國藥企的研發(fā)人員，公司過去主營業(yè)務是仿制藥，現(xiàn)在被迫轉型，高端制劑也是他們關注的領域。他抱著學習的態(tài)度來參會，但自己心里清楚，高端制劑壁壘高，他們想要涉足非常困難。這也是中國5000家仿制藥企業(yè)掙扎中的縮影。盡管此前多次聽到“狼來了”的聲音，包括“仿制藥一致性評價”政策的發(fā)布，一直在讓中國醫(yī)藥界不斷在進行著心理建設，但2018年12月6日國家“4+7”藥品帶量采購政策的實施，還是猶如投下一枚重磅炸彈。25個藥品中選，中選價平均降幅52%，最高降幅96%，這突破了很多人的心理防線，徹底吹響了仿制藥敦刻爾克大撤退的號角。1940年5月，近40萬英法聯(lián)軍被圍逼在法國北部狹小敦刻爾克地帶，丟棄各種輜重和裝備，在混亂與絕望中狼狽渡海逃亡英國，雖然損失慘重，但也為日后的反攻保存了有生力量。中國是仿制藥大國。5000余家制藥企業(yè)中仿制藥企業(yè)占比超過95%，近17萬個藥品批文中，95%以上也都是仿制藥。但是，中國并非仿制藥強國。隨著國家一系列重新評價和提高仿制藥質(zhì)量和療效政策的出臺，長期來看將有利于仿制藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)的健康發(fā)展，并為中國患者保障藥品供給安全。但如同狹窄的敦刻爾克容納不下40萬盟軍，被規(guī)范后的市場空間也無法再容納5000家藥企的魚龍混雜。面對50%被淘汰出局的概率，這些藥企開始了生死賽跑與各種轉型實驗。拳頭收回來是為了更有力的打出去。4年后，當年潰敗英倫三島的30萬聯(lián)軍，成了登陸諾曼底成功反攻歐洲大陸的主力。從仿制藥領域大撤退的中國藥企，靠什么來反攻？02開辟第二戰(zhàn)場中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在經(jīng)歷一場從仿制到創(chuàng)新的轉型期，以實現(xiàn)從醫(yī)藥大國向醫(yī)藥強國得歷史性跨越。雖然從政策、資本、人才、創(chuàng)新生態(tài)等方面來看，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新取得的成果令人鼓舞，但是也必須承認中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新實力與全球第一梯隊之間存在的巨大差距，我們還需要經(jīng)歷一個相當長的奮斗過程。只有創(chuàng)新才有出路，這基本已成共識。問題關鍵在于，對于技術、資金和人才實力有限的大部分藥企，如何才能脫離仿制藥的紅海，成功走上升級轉型之路？敦刻爾克撤退結束后，丘吉爾在下議院發(fā)表了歷史上著名的演講《我們將戰(zhàn)斗到底》，決心帶領英國人走出至暗時刻。斯大林格勒保衛(wèi)戰(zhàn)取得勝利后，盟軍很快確定了登陸反攻歐洲大陸的時間，計劃開辟歐洲第二戰(zhàn)場。中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級就好比盟軍搶灘登陸，方案有很多種，為什么選擇諾曼底登陸？創(chuàng)新的路也有很多條，“First-in-class”（首創(chuàng)新藥），“me-too”創(chuàng)新，改良型創(chuàng)新，哪一條才是中國醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底？盟軍要成功開辟歐洲第二戰(zhàn)場，首先得選擇一個搶灘登陸的陣地，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要成功開辟創(chuàng)新的第二戰(zhàn)場，同樣也要選擇一個正確的賽道。03孤軍奮戰(zhàn)的“First-in-class”空降師如果說“二戰(zhàn)”是一個超級絞肉機，那么原始新藥研發(fā)的戰(zhàn)場則是一個超級碎鈔機，過去業(yè)界一直流傳著“雙十”的說法：新藥研發(fā)需要耗時十年，耗資十億美金。實際上隨著時間進展，現(xiàn)在的成本已遠不止這個水平，幾乎每隔十年翻倍，而資本介入后的成本則更高。中國的創(chuàng)新藥研發(fā)才剛起步。在未來基礎研究、轉化醫(yī)學發(fā)展的共同推動下，少數(shù)創(chuàng)新醫(yī)藥公司有望在部分新興技術領域實現(xiàn)全新靶點、技術的突破，但能夠獨自開發(fā)風險性極高的“first-in-class”首創(chuàng)新藥的企業(yè)，鳳毛麟角。過去20年（1999-2018年）FDA共批準194個First-in-class全球新藥物，平均每年不到10個，僅占同期新藥批準總數(shù)31.3%，可見難度之高。實際上，大型跨國巨頭也很少直接開展First-in-class藥物研發(fā)。國際上的主流模式是大型公司通過收購進行原始創(chuàng)新的小型公司，再開發(fā)成產(chǎn)品；但是在中國這個模式很多是逆向的，大多數(shù)并購都是國內(nèi)的新藥研發(fā)小公司從國外大公司引進許可產(chǎn)品。整體環(huán)境的培育還需要相當長的時間。諾曼底登陸中，有3個空降師被空投配合登陸部隊，但是由于各種原因，只有少數(shù)被準確扔到了預定地區(qū)（如同難以尋找的靶點），第一批空投部隊在五分鐘內(nèi)就陣亡8400人，占當時空降總人數(shù)的五分之一，其慘烈程度不禁讓人聯(lián)想到“一將功成萬骨枯”的“First-in-class”研發(fā)戰(zhàn)爭。賈雷德?戴蒙德在《槍炮、病菌與鋼鐵:人類社會的命運》一書中說道：“技術的發(fā)展是長期積累的，而不是靠孤立的英雄行為”。已知靶點正被大量消耗，而對未知機理的探索舉步維艱，這需要依靠基礎研究的系統(tǒng)投入和實質(zhì)進展。First-in-class首創(chuàng)新藥注定只能是少數(shù)實力雄厚藥企的“小眾游戲”。04"Me-too”創(chuàng)新,西西里島的序曲新藥開發(fā)是一個全球競爭的格局，Me-too的模式是在相應靶點得到臨床研究驗證后快速跟進的手段，對于無力做全新靶點藥物而又不甘心做仿制藥物的企業(yè)來說，這是一個較為普遍的折衷選擇。在當前醫(yī)藥研發(fā)和支付現(xiàn)狀下，Me-too藥物在一定程度上滿足了中國患者的藥物可及性問題，這也體現(xiàn)了其特定歷史時期對醫(yī)療體系的價值。但是，在商業(yè)利益驅使下，也出現(xiàn)部分"me-too"藥物研發(fā)不以臨床需求而是以市場為導向，并沒有解決臨床痛點讓患者更多獲益。研發(fā)戰(zhàn)略與戰(zhàn)爭戰(zhàn)略本質(zhì)上并無區(qū)別。1943年7月，西西里登陸的告捷為諾曼底登陸拉開了勝利的序曲。而實際上，這次行動是美英蘇三大巨頭博弈下的妥協(xié)結果，在還不具備反攻歐洲大陸的實力時，西西里島被當做了前菜。相比諾曼底，登陸西西里傷亡更小（風險相對低），時間持續(xù)短（產(chǎn)品上市快），容易取得戰(zhàn)果（商業(yè)驅動強），雖然沒有解決開辟歐洲第二戰(zhàn)場的問題（沒有顯著解決臨床痛點），但是為盟軍打開從南部登陸歐洲的大門（一定程度上解決可及性問題）。“Me-too”創(chuàng)新也如同西西里登陸的序曲,在中國當下的產(chǎn)業(yè)發(fā)展時期實現(xiàn)了其階段性使命后，還有創(chuàng)新的主戰(zhàn)場在前面召喚著我們。雖然在《未來簡史》中,尤瓦爾?赫拉利曾聳人聽聞地預言，生物科技的發(fā)展將加劇階級的分裂，21世紀的精英階層可能會終結醫(yī)療保健服務大眾的歷史。但中國NMPA近幾年各種改革的密集出臺，已經(jīng)顯示了監(jiān)管層以臨床價值為核心的思路轉變。為患者提供安全、有效、可及的藥物一直是政府和患者的迫切要求。部分臨床收益欠佳的me-too產(chǎn)品將會逐步被市場淘汰，以臨床價值為核心將逐漸成為中國藥品開發(fā)的主流。05改良型高端制劑，諾曼底的曙光2016年3月,原CFDA發(fā)布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》，對化學藥品注冊分類進行改革，重新定義“新藥”，并進一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。其中，改良型新藥指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。很多人將改良型新藥與美國FDA的505（b）（2）申請途徑劃等號,

但實際上兩者不能等同。盡管如此，505(b)(2)與中國的改良型新藥范圍確實有所重合，因此對中國改良型新藥的分析和預期可以借鑒參考美國505(b)(2)途徑批準的藥品相關情況。這讓很多人看到了新的曙光?！凹夹g在發(fā)明出來后大部分得到了使用，而不是發(fā)明出來去滿足某種可預見的需求”，這是《槍炮、病菌與鋼鐵:人類社會的命運》關于技術的另一個重要論斷，賈雷德?戴蒙德旗幟鮮明地否定了“需要乃發(fā)明之母”。如果結合類似于萬艾可這樣的案例，原本用于治療心血管疾病的小藥丸卻陰差陽錯地在男性健康領域大放異彩，這個觀點不無道理。但如果細化到改良型新藥的領域，這個邏輯可能行不通。改良型新藥的標非常明確，就是基于某種可預見的需改良型新藥的標非常明確，就是基于某種可預見的需求，從設計新制劑開始就著眼于產(chǎn)品本身的缺陷，再進行針對性改良，能給患者提供更有效的獲益。隨著近年來新藥投入風險愈來愈大，全球新藥研發(fā)失敗率越來越高的情況下，改良型新藥已成國際藥物研發(fā)主流趨勢。近10年美國通過505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品快速增加,數(shù)量已超過505(b)(1),漸成研發(fā)主力。具有更高成功率和更長生命周期的改良型新藥，正在成為中國醫(yī)藥業(yè)界關注的焦點，中國藥企轉型大軍集結在這個未來藥物創(chuàng)新的主戰(zhàn)場，躍躍欲試。他們的目光穿越層層迷霧，尋找屬于他們的諾曼底時，高端制劑浮出了水面。正如中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會榮譽會長于明德在2018年的一次內(nèi)部會議所言，“做新藥要實現(xiàn)‘全球新’對絕大多數(shù)企業(yè)來說并不現(xiàn)實，中國藥企國際競爭力的塑造，重點在高端制劑領域?！毙滦透叨酥苿┑难芯块_發(fā)，被很多業(yè)內(nèi)專家視為中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展和轉型的必由之路，通過它的發(fā)展，可逐漸擺脫低端原料藥物生產(chǎn)高消耗、高污染和低值出口的困境。改良型新藥是對產(chǎn)品本身價值的提升，而在改良型新藥中，新型高端制劑將成為藥物創(chuàng)新的前沿，這是由高端制劑的臨床優(yōu)勢、藥物經(jīng)濟學價值與國家安全戰(zhàn)略所決定的：首先，高端復雜制劑如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等，往往具有明顯的臨床優(yōu)勢，例如更好的有效性和安全性、更適合目標疾病的治療，方便醫(yī)生操作，簡化給藥方案，提高患者順應性，能夠滿足未被滿足的臨床需求。比如全球改良型新藥典范利培酮，1993年首次上市后經(jīng)過5次改良開發(fā)，在常規(guī)制劑的專利懸崖后，改良型利培酮系列產(chǎn)品仍然迎來了突飛猛進的增長。其次，由于高端復雜制劑技術壁壘高、研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)難度大，中國的臨床用藥嚴重依賴于進口，市場長期被高價原研藥壟斷。如何解決用藥可及性和支付性以及落實國家藥品安全戰(zhàn)略的問題更加突顯。06遠方的盛宴中國不可能復制任何一個國家的創(chuàng)新路徑，如何走出一條有中國特色的醫(yī)藥創(chuàng)新之路，是留給所有人去思考和踐行的問題。如同一百年前中國探索救亡圖存的道路，先是洋務運動學器物技術，再來戊戌變法學政治制度，然后五四運動學思想文化，也需要摸著石頭過河反復實驗，跟當今的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)建設一樣，這是一個系統(tǒng)工程，從政策、資金、人才到產(chǎn)業(yè)聯(lián)動，缺一不可。中國已經(jīng)開始逐漸意識到推動國產(chǎn)高端制劑的研發(fā)和生產(chǎn)的重要性?！夺t(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》明確提出了重點發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)以及經(jīng)皮和粘膜給藥系統(tǒng)等，推動高端制劑達到國際先進質(zhì)量標準。少數(shù)前瞻性創(chuàng)新公司早已在這一領域積極布局，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，打造了全球領先的核心技術平臺。綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體），運用脂質(zhì)體與靶向給藥技術,對原研藥Taxol（紫杉醇）的臨床缺陷進行成功改良，在保持紫杉醇特有療效的前提下，減輕毒副作用，并減少不良反應，臨床應用倍受青睞，成為經(jīng)典案例。但是這種案例是否具備被復制的可能性？這背后的研發(fā)策略能力、創(chuàng)新實力、工藝設備和工藝系統(tǒng)的設計開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)技術、QMS能力以及專利保護共同形成的競爭壁壘是否能被突破？也讓眾多有意跟隨者踟躕不前望而生畏。這個癥結，需要我們的政策的積極鼓勵以及創(chuàng)新環(huán)境的大力培育。2020年6月24H，CDE發(fā)布了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)》，這對于改良型新藥政策的落地以及鼓勵我國改良型新藥的臨床開發(fā)提供了指導原則的依據(jù)，在一些人看來，這是中國醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底登陸吹響了號角。時不我待。為了保障諾曼底登陸的成功，盟軍的戰(zhàn)前準備認真細致已到了令人難以置信的程度。除了歐洲和美洲范圍內(nèi)調(diào)配數(shù)不盡的戰(zhàn)艦、登陸艇和各類軍需物資，還搭建了兩個讓人嘆為觀止的人工港，并鋪設海底輸油管。1944年6月6日，代號“霸王行動”(OperationOverlord)的諾曼底登陸戰(zhàn)役打響。三百萬士兵渡過英吉利海峽前往法國諾曼底，這場人類史上最大登陸戰(zhàn)役成功開辟了歐洲大陸的第二