1981年第一個(gè)ACEI——卡托普利問世，多年來其基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐證明，ACEI無疑是心血管藥物史上的一個(gè)新里程碑。迄今研制了約80個(gè)新衍生物．其中至少有20個(gè)廣泛用于臨床。降壓效應(yīng)：ACEI是作為降壓藥而問世，其臨床療效是肯定左室肥厚(LVH)：可明顯增加高血壓患者的心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性．而LVH的形成與RAS密切相關(guān)。因此．ACEI較其它降壓藥更能有效地減輕LVH。這是ACEI類藥物的一大特點(diǎn)。1992年lhlof等收集了109篇文獻(xiàn)，經(jīng)Meta分析，用超聲心電圖研究證實(shí)。在ACEI、鈣拮抗劑、利尿劑以及β阻滯劑4類第一線降壓藥中，逆轉(zhuǎn)LVH最強(qiáng)的是ACEI胰島素敏感性：ACEI增敏的同時(shí)．還可降低三酰甘油和游離脂肪酸。與此相反，利尿劑和β阻滯劑則是增加對(duì)胰島素的抵抗。腎保護(hù)作用：ACEI可顯著減少蛋白尿和防止腎小球的硬化

貝那普利治療慢性腎衰的利益(AIPRI)試驗(yàn)，旨在觀察ACEI與腎功能改善的相關(guān)性。共有49個(gè)中心、583例(用藥組300例，安慰劑組283例)給予貝那普利(洛丁新)10mg，每日1次，歷時(shí)3年。全部為高血壓伴有輕至中度腎衰患者，經(jīng)治療獲得極滿意效果，作者結(jié)論認(rèn)為：①到達(dá)終點(diǎn)的總危險(xiǎn)性降低53％；②對(duì)腎衰早期有更好的保護(hù)作用．使其危險(xiǎn)性降低71％；③能延緩輕至中度腎衰的進(jìn)程。心血管保護(hù)作用：ACEI在CHF的應(yīng)用是CHF治療的重大突破。著名北歐依那普利生存研究(CONSENSUS)試驗(yàn)(雙盲、對(duì)照、平行)．以253例紐約心臟學(xué)會(huì)分級(jí)Ⅳ級(jí)(NYHAⅣ級(jí))重癥心衰患者為對(duì)象，在強(qiáng)心苷、利尿劑的基礎(chǔ)上加用依那普利．每日25-40mg，20個(gè)月后累計(jì)死亡率用藥組比安慰劑組顯著降低；6個(gè)月后減少40％，12個(gè)月后減少31％。重癥改善率用藥組為42％，安慰劑組為22％。

血管擴(kuò)張劑-心衰試驗(yàn)(VHeFT—Ⅱ)是以射血分?jǐn)?shù)(EF)小于45％患者為對(duì)象，用依那普利每日10～20mg．陽性對(duì)照組用肼苯噠嗪和硝酸異山梨醇．平均觀察2～3年，結(jié)果用藥組1年后死亡率降低33.6％．2年后降低28.2％，3年后降低14％，而對(duì)照組僅減少11.1％。

左室功能不良研究(SOLVED)試驗(yàn)是以美國國立衛(wèi)生研究所為中心有多國83個(gè)醫(yī)療單位2559例射血分?jǐn)?shù)(EF)小于35％、左室功能障礙患者參加，平均隨訪42個(gè)月，結(jié)果依那普利組的累計(jì)死亡率較安慰劑組降低16％。

生存和左室肥大(sAvE)試驗(yàn)是以EF小于40％．2231例為對(duì)象．用卡托普利每日150mg．平均觀察44個(gè)月，結(jié)果死亡率較安慰劑組降低19％，其中，心性死亡率降低21％，進(jìn)行性心衰降低37％。CONSENSUS-Ⅱ(6090例，依那普利)，雷米普利心肌梗死試驗(yàn)(AIRE)(2006例．雷米普利)．意大利心肌梗死干預(yù)試驗(yàn)(GISsI)(18895例，賴諾昔利)．國際心肌梗死生存研究(ISIS)一4（50800例，卡托普利)等．上述試驗(yàn)結(jié)果與對(duì)照組相比．死亡率降低l0％-27％。ACEI是一類性能優(yōu)異的防治心血管病的基石藥物。第二十三章腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥理

renin-angiotensin-aldosteronesystemdrugs

一、RAAS及意義（了解）二、RAAS阻斷藥1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻斷劑(ARB)①作用特點(diǎn)（掌握）②常用藥（熟悉）3、醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑）4、思考題

參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):交感NSNA,AD體液調(diào)節(jié):RAASBK-PGS

ETNOAVPEDRFANPPGI2BK-PGSRAAS

血漿組織腎素(腎)ACE(肺/血漿)心,血管的糜酶腎,心,腦,血管分泌長(zhǎng)期NACA醛固酮心+血管+,水鈉儲(chǔ)留細(xì)胞凋亡激肽釋放酶ACEPLC(+)IP3

胞內(nèi)鈣

PLA2(+)NOS(+)NO血管緊張素原(肝)緩激肽(bradykinin,

BK)AT2-R(少數(shù))血壓,心/血管增生激肽原AT1-R(多數(shù))Ang

Ⅲ血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)血管緊張素Ⅰ(血漿)失活B2-R血壓,抗心/血管增生交感張力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋胞內(nèi)cAMPACEIARB螺內(nèi)酯意義:1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償,后期失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢

進(jìn)，引起

心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液因素。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)

卡托普利是人類研制成功的第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今已有30年的歷史，在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。目前卡托普利已在全世界80多個(gè)國家得到廣泛使用?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解）

⒈ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系

ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性。

現(xiàn)有藥物與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類：

⑴巰基（－SH）結(jié)合：如卡托普利

⑵羧基（－COOH）結(jié)合：如依那普利等

⑶磷酸基（－POO）結(jié)合：如福辛普利

⒉活性藥與前藥：-SH、-POOH、-COOH為活性基團(tuán)，

依那普利、福辛普利為前體▲藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點(diǎn)”數(shù)目決定藥物

作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。

▲含羧基的ACEI作用強(qiáng)、持久。二、[藥理作用][應(yīng)用]

醛固酮

血管擴(kuò)張

NA，CA

心血管重構(gòu)

保護(hù)血管內(nèi)皮

抗AS作用

抗心肌缺血及心肌保護(hù)

胰島素增敏

高血壓

CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓↓

緩激肽

AngⅡ生成

心、血管保護(hù)作用三、不良反應(yīng)：輕微。

PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻部與緩激肽增多有關(guān)?？ㄍ衅绽鰪?qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。有個(gè)體差異，腎功能障礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。含巰基的卡托普利AngⅡ

⒈首劑低血壓（3%）

⒉腎功能損傷緩激肽

3.咳嗽（5-20%）4.血管神經(jīng)性水腫

5.低血糖醛固酮⒍高血鉀⒎妊娠與哺乳⒏味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等腎功能損傷：對(duì)腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病，用后會(huì)加重腎功能損傷AngⅡ出球小動(dòng)脈收縮作用腎灌注壓濾過率與腎功能咳嗽（5-20%）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因。可能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)，吸入色甘酸二鈉可緩解。

依那普利,賴諾普利>卡托普利>福辛普利?？ㄍ衅绽╟aptopril):第一個(gè)用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達(dá)峰值，降壓效果與RAAS的狀態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護(hù)缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎病（FDA批準(zhǔn)唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。新用途（了解）：肝硬化腹水、特發(fā)性水腫、雷諾氏病、血管性硬皮病、腦血管痙攣和偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎AT1-R拮抗藥，作用更為專一-----氯沙坦（losartan)、纈沙坦、伊白沙坦等

［特點(diǎn)及應(yīng)用］

1.從受體水平阻斷AngII，阻斷作用更完全；

2.無BK堆積（缺乏BK-NO的心血管保護(hù)作用，無胰島素增敏及降低血漿纖維蛋白原的作用，不引起的咳嗽）3.用途似ACEI，尤其不能耐受ACEI的咳嗽病人。4.兩藥合用療效相加，不良反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強(qiáng)10-40倍。2、高度選擇性阻斷AT1-R，對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用；促進(jìn)尿酸排泄(利于合用利尿藥)長(zhǎng)期能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增生。3、可用于高血壓、CHF。4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對(duì)血脂及血糖影響小。AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngII）促生長(zhǎng)作用：1、直接促生長(zhǎng)作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。2、快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。血漿AngII組織

AT1-R（心、血管）

磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因