第2節(jié)調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥目的與要求1.調(diào)血脂藥的作用機制與臨床應用；2.調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥物的分類和調(diào)脂特點。

概述血脂代謝原發(fā)性高脂血癥分型

抗AS藥調(diào)血脂藥（他汀類、膽酸螯合劑、煙酸類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑）其他（抗氧化劑、多烯脂肪酸類和多糖類）血脂代謝：血脂與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白溶于血漿膽固醇(Ch）三酰甘油（TG）游離脂肪酸乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)高脂蛋白血癥分型注：Ⅰ型：家族性高乳糜微粒血癥;Ⅱa型：家族性高膽固醇血癥;Ⅱb型：家族性混合性高脂血癥；Ⅲ型：家族性異常β脂蛋白血癥；Ⅳ型：家族性高甘油三酯血癥；Ⅴ型：家族性混合性高甘油三酯血癥高血脂的危害

一、高血脂會導致肝功能損傷;

二、高血脂會導致高血壓;三、高血脂會導致冠心病;四、高血脂會形成粥樣硬化。動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的主要病理學基礎(chǔ)，防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。高血脂、高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機制】一、調(diào)血脂藥與抗與動脈粥樣硬化藥的分類１．調(diào)血脂藥（1）主要降低TC和LDL的藥物他汀類：洛伐他汀膽汁酸結(jié)合樹脂：考來烯胺?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺（2）主要降低TG及VLDL的藥物①貝特類②煙酸（3）降低LP（a）的藥物3.抗氧化劑4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖類

二、調(diào)血脂藥與抗與動脈粥樣硬化藥

（一）調(diào)血脂藥

１、主要降低TC和LDL的藥物一他汀類羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）普伐他?。╬ravastatin）氟伐他?。╢luvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）【體內(nèi)過程】一般以羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。影響膽固醇合成羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）內(nèi)源性膽固醇合成

還原酶肝臟【藥理作用】1．調(diào)血脂作用及作用機制

他汀類與HMG-CoA的化學結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。

2．非調(diào)血脂作用

*抗氧化作用，改善血管內(nèi)皮功能；

*抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和促進VSMCs凋亡，阻止動脈粥樣硬化（ＡＳ）形成和增大；

*抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能，抑制ＡＳ過程的炎性反應；

*免疫抑制作用

*抑制血小板聚集和提高纖溶活性【臨床應用】Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥2型糖尿病和腎病綜合征引起的高脂血癥冠心病的一級和二級預防【不良反應】1.胃腸道反應2.轉(zhuǎn)氨酶升高用藥后6個月檢測肝功能3.肌肉疼痛，在合用環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時較易發(fā)生。藥物相互作用與膽酸螯合劑合用，增強降低TC和LDL效應；與貝特類或煙酸類合用增強降低TG效應；與環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用，增加肌病的危險性；與香豆素類合用，提高抗凝血作用。強堿性陰離子交換樹脂與膽汁酸形成絡(luò)合物排出腸道膽汁酸重吸收入肝

肝內(nèi)源性膽固醇

腸道吸收外源性膽固醇

血漿TC、LDL，HDL

影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化【藥理作用】考來烯胺和考來替泊膽酸螯合藥【臨床應用】Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血癥２、主要降低TG及VLDL的藥物

（一）貝特類(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）

【藥理作用及機制】

貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。【貝特類調(diào)血脂作用機制】

*抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進入肝合成TG及VLDL*增強LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝

*增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進膽固醇逆化轉(zhuǎn)運

*促進LDL顆粒的清除。◆Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥對Ⅲ型(家族性異常β脂蛋白血癥)療效更好◆2型糖尿病的高脂血癥【臨床應用】【不良反應】1.消化道反應2.肌病不常見，但很嚴重（橫紋肌溶解），會出現(xiàn)肌蛋白尿和急性腎功能衰竭。與他汀類藥聯(lián)合應用，可能增加肌病的發(fā)生。降低脂肪組織的FFA動員，對所有脂質(zhì)參數(shù)都產(chǎn)生有利的影響。煙酸類【藥理作用】煙酸、阿昔莫司TG的分解減少脂肪組織合成TG的原料(FFA)游離脂肪酸肝臟

脂肪酶煙酸VLDL

LDL血漿中【煙酸調(diào)血脂的作用機制】【臨床應用】Ⅱ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥。適用于脂質(zhì)三聯(lián)癥（LDL高、TG高、HDL低）【藥理作用及應用】

人工合成的親脂性抗氧化劑1.降低血管內(nèi)皮細胞攝取ox-LDL能力，抑制ox-LDL的形成。2.親脂性強，一次用藥后可在脂肪組織保留數(shù)月?？膳c其他調(diào)脂藥合用治療各型高膽固醇血癥。（二）抗氧化藥普羅布考(probucol,丙丁酚）n-3型多烯脂肪酸兩大類n-6型多烯脂肪酸EPADHA（二十碳五烯酸）（二十二碳六烯酸）（三）多烯脂肪酸類

【n-3類藥物藥理作用與機制】1．調(diào)血脂作用

2．非調(diào)血脂作用【n-3類藥物臨床應用】適用于高TG性高脂血癥。n-6型多烯脂肪酸主要來源于植物油，用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用較弱。（四）黏多糖和多糖類硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟