長期抗凝治療提高DVT患者的臨床獲益

蘇州大學附屬第二醫(yī)院李曉強一，DVT為何需要長期抗凝治療二，傳統(tǒng)標準抗凝：存在的問題三，新型口服抗凝（NOACs）:開啟抗凝新時代

一，DVT為何需要長期抗凝治療？度過急性期后DVT為何仍需抗凝治療？中國DVT指南2012：

DVT不同分期患者特點不同2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）李玉林，等.病理學.第七版.2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南急性期（發(fā)病14天以內(nèi)）亞急性期（發(fā)病15~30天）慢性期（發(fā)?。?0天）早期（急性期和亞急性期合稱早期）血栓新鮮、易蔓延、易脫落形成肺栓塞單純抗凝不能有效清除血栓、降低PTS發(fā)生率慢性期易復(fù)發(fā)DVT相關(guān)并發(fā)癥，如血栓后綜合征治療重點急性期治療：清除血栓、防止血栓的蔓延、預(yù)防PE發(fā)生慢性期治療：預(yù)防VTE復(fù)發(fā)和治療PTS不同時期DVT治療要點1，發(fā)病機制：

DVT危險因素長期存在，易導(dǎo)致VTE復(fù)發(fā)循環(huán)瘀滯：髂靜脈狹窄癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞血管壁損傷：心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動脈粥樣硬化癥高凝狀態(tài)：惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療易栓癥2，臨床復(fù)發(fā)率：

度過急性期后，VTE復(fù)發(fā)率仍較高SpencerFA,etal.ArchInternMed.2008;168(4):425-30.Thefirstultrasonographicassessment,performed3monthsaftertheinitialevent,yieldednormalresultsin61patients(19.5%).Thecumulativeincidenceofnormalultrasonographicresultswas38.8%at6months,58.1%at12months,69.3%at24months,and73.8%at36months.基于人群的研究，納入新英格蘭的1691例急性VTE患者，隨訪至少1-3年對其中1142例單純DVT患者的數(shù)據(jù)進行分析VTE復(fù)發(fā)率(%)2，臨床復(fù)發(fā)率：

3個月抗凝治療后，VTE長期累積復(fù)發(fā)和死亡率仍高前瞻性隊列研究：入選355例首發(fā)的DVT，經(jīng)3個月UFH或LMWH橋接VKA治療觀察VTE復(fù)發(fā)，PTS和死亡發(fā)生情況，隨訪時間8年17.5%24.6%30.3%累積復(fù)發(fā)率(%)年P(guān)randoniP,etal.AnnInternMed.1996;125(1):1-7VTE長期死亡率隨訪時間2，臨床復(fù)發(fā)率：亞洲數(shù)據(jù)

5個月抗凝治療后，VTE復(fù)發(fā)率仍高基于人群研究，臺灣國民健康保險數(shù)據(jù)庫5347例，2001-02年，VTE，平均抗凝5.2個月，統(tǒng)計VTE自然病程的復(fù)發(fā)率VTE總體復(fù)發(fā)率：5.1%/人年ThecrudeincidenceofVTEwas15.9per100000person-years,anditsrecurrenceratewas5.1%perperson-year.During11566person-yearsoffollow-up,thecumulativeratesofVTErecurrenceat6,12,24,36and47monthswere6.7%,9.4%,12.4%,13.9%,and14.4%,respectively.VTE累積復(fù)發(fā)率隨訪時間LeeC-H,etal.JThrombHaemost2010;8:1515–23研究支持延長治療支持短期治療Levine1995Schulman1995Schulman1997Kearon1999Agnelli2001Pinede2001Agnelli2003Kearon2004Total薈萃分析：納入8項隨機對照研究，2,994例患者，比較華法林長期治療與短期治療的療效：長期抗凝較短期抗凝顯著降低VTE復(fù)發(fā)風險PetoORand95%CIsHuttenB,PrinsM.CochraneDatabaseSystRev2006;1:CD0013673，循證證據(jù)：薈萃分析

證實：長期抗凝治療的臨床獲益4，指南推薦：

中國DVT指南推薦長期抗凝治療，以預(yù)防血栓復(fù)發(fā)DVT患者需長期行抗凝等治療以防止血栓蔓延和（或）血栓復(fù)發(fā)2012年中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）4，指南推薦：

ACCP9指南推薦行長期抗凝治療，以預(yù)防血栓復(fù)發(fā)疾病ACCP9推薦內(nèi)容推薦級別首發(fā)發(fā)作的無原因近端DVT或PE，出血風險低危或中危Over3months2B無原因的VTE二次發(fā)作，出血風險低危Over3months1BVTE腫瘤患者Over3months1B2B（出血風險高危）KearonC,etal.Chest2012;141;e419S-e494S二，傳統(tǒng)標準抗凝：存在的問題

治療窗窄1長期監(jiān)測和復(fù)雜的劑量調(diào)整2與多種食物、藥物相互作用3療效不可預(yù)測患者依從性差有些地區(qū)不具備INR監(jiān)測條件4無法監(jiān)測INR，無法長期使用療效易受影響，出血風險高（一）華法林：自身局限性，限制其長期應(yīng)用（二）華法林治療時：INR達標情況及其影響

1，出院時：INR不達標率高達61.8%StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.INR值出院時不同INR值的患者率（%）回顧性分析：美國國家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者華法林治療的INR達標情況。結(jié)果：僅38.1%的患者INR達標，61.8%出院時INR未達標2，隨訪期間：僅4.8%的患者INR持續(xù)達標StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.患者率（%）回顧性分析：美國國家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者華法林治療的INR達標情況。隨訪期間：僅4.8%的患者所有INR檢測值均達標（INR2-3），34.2%至少1次INR檢測值>3，70%的患者至少有1次INR檢測值<23，華法林：INR不達標，顯著增加血栓或出血風險WittDM,etal.JThrombHaemost.2010;8(4):744-9.事件發(fā)生率(%)P=0.022P=0.026回顧性、縱向隊列研究：3088例華法林治療患者，觀察12個月，每8周至少測1次INR533例INR控制穩(wěn)定（所有INR檢測均達標），2555例不穩(wěn)定（至少一次未達標）比較：INR穩(wěn)定與不穩(wěn)定：出血、血栓的發(fā)生率不同4，華法林治療依從性：影響其預(yù)防VTE復(fù)發(fā)療效StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.患者率（%）3個月內(nèi)中斷華法林治療*VTE復(fù)發(fā)風險增加45%*與≥3個月中斷華法林治療相比(HR=1.45,P=0.0003)回顧性分析：美國國家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者華法林治療的INR達標情況。觀察隨訪1年：堅持治療的比率和VTE復(fù)發(fā)風險增加45%華法林中斷治療率高達63.4%三，新型口服抗凝藥（NOACs）

開啟抗凝新時代

1，NOACs特點：口服、單靶點、直接抑制DeCaterinaR,etal.JAmCollCardiol.2012;59(16):1413-25.利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原1，NOACs特點：

與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，使用簡便NOACs傳統(tǒng)抗凝藥物利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群華法林普通肝素低分子肝素全程單藥抗凝##無需橋接治療##無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標無需調(diào)整劑量*長期治療1天1次##不誘發(fā)HIT食物/藥物相互作用少*無需根據(jù)性別、年齡、體重、輕度肝腎功能不全調(diào)整劑量#臨床中僅限于少數(shù)特殊患者長期采用肝素類藥物1天1次注射治療張海英等，藥物不良反應(yīng)雜志2007年4月，Vol9,No.2CYP酶抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、卡馬西平、利福平等阿司匹林和磺胺類藥物，及塞來昔布、羅非昔布等增強：葡萄柚、芒果、魚油等；減弱：富含VitK的食物（如菠菜），鱷梨、豆奶等廣譜抗生素，如頭孢哌酮、氯霉素等1，NOACs特點：與華法林相比，NOACs的藥物食物相互作用較少華法林2，新型口服抗凝藥物治療VTEⅢ期臨床研究達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究名稱RECOVERRECOVERIIEINSTEINDVTEINSTEINPEAMPLIFYHOKUSAIVTE入選人數(shù)254425683449483353958230給藥方案肝素橋接單藥單藥肝素橋接長期治療用藥方案一日兩次一日一次一日兩次一日一次(一次服用兩片）EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;369(9):799-808.TheHokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013Aug31.[Epubaheadofprint]SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009Dec10;361(24):2342-52.FiessingerJN,etal.JAMA.2005;293(6):681-9.（1）NOACs療效：不劣于傳統(tǒng)治療SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究主要療效終點(vs

VKA)研究主要療效終點(vsLMWH/VKA)研究主要療效終點(vsLMWH/VKA)研究主要療效終點(vs

VKA)III期RE-COVER非劣效P<0.001EINSTEINDVT非劣效P<0.001AMPLIFY非劣效P<0.001HOKUSAI-VTE非劣效P<0.001RE-COVERⅡ非劣效P<0.0001EINSTEINPE非劣效P=0.003EINSTEINDVT/PE匯總分析非劣效P<0.0001（2）NOACs出血風險：相當或顯著降低SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究大出血(vs

VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vs

VKA)III期RE-COVER相當HR=0.82(0.45,1.48)EINSTEINDVT相當HR=0.65(0.33,1.30)AMPLIFY顯著降低HR=0.31(0.17,0.55)HOKUSAI-VTE相當HR=0.84(0.59,1.21)RE-COV