國家藥品標準物質的研制與使用馬玲云中檢院標準物質與標準化研究所2013.07主要內容?

一、藥品標準物質概述?二、我國藥品標準物質的研制和管理概況1.國家藥品標準物質體系完善

2.國家藥品標準物質質量保證3.國家藥品標準物質正確使用?三、展望一、概述國家藥品標準物質定義：國家藥品標準物質是指供國家藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的材料或物質。國家藥品標準物質分為生物標準品、生物參考品、化學對照品、對照藥材/對照提取物、體外診斷試劑標準品、藥用輔料對照品及藥包材對照物質等。

國家藥品標準物質的作用

新藥研發(fā)藥品生產藥品貿易藥品監(jiān)管實驗室質量保證體系一、概述我國藥品標準物質的歷史1951年，中檢所制備了歷史上第一個標準物質-測定菌苗濃度用中國細菌濁度標準（當時的名稱是標準細菌比濁管臨時標準品）。1952年中檢所研制了第一個抗生素標準品-青霉素國家參考品。1956年首次制備乙磺酸麥角毒堿化學對照品。時間生物標準品對照藥材中藥化學對照品化學對照品總數2005

10957233790619242006126623391931

2071200715364140310132210200816465243510532304200917565444011162385201017965644311682446201217967050214292780我國藥品標準物質的品種我國藥品標準物質的品種藥典管理機構品種數量國際藥典（Ph.Int）WHO委托歐洲藥事管理局（EDQM、NIBSC）542美國藥典（USP）美國藥典會（USP）3048歐洲藥典（Ph.Eur）歐洲藥事管理局（EDQM）2548日本藥典（JP）日本公定書協會（PMRJ）246英國藥典（BP）英國藥典會實驗室（BPCL）英國政府化學分析實驗室（LGC）3109國外藥品標準物質的研制和管理概況歐洲藥典附錄5.12<referencestandards>中定義標準物質廣義上包含對照品、標準品和對照譜圖，還可分為一級對照物質和二級對照物質，參考物質和有證參考物質。該導則規(guī)定了各種不同用途的標準物質的制備、生產、標簽、儲存和銷售、再檢測程序。美國藥典在generalchapter<11>中對藥品標準物質進行了規(guī)定。它將對照物質僅分為USPRS和USPAS（主要滿足非藥典內用途）兩大類。并規(guī)定了標準物質的批號制度及正確使用方法等。國外藥品標準物質的研制和管理概況

1.國家藥品標準物質的體系完善

2.國家藥品標準物質的質量保證

3.國家藥品標準物質的供應保障4.國家藥品標準物質的正確使用二、我國藥品標準物質的研制和管理1.《藥品管理法》第三十二條規(guī)定：國務院藥品監(jiān)督管理部門的藥品檢驗機構負責標定國家藥品標準品、對照品。2.《藥品注冊管理辦法》第一百四十條規(guī)定：中國藥品生物制品檢定所負責標定國家藥品標準物質。中國藥品生物制品檢定所可以組織有關的省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構或者藥品生產企業(yè)協作標定國家藥品標準物質。1.國家標準物質體系不斷完善3.《藥品注冊管理辦法》第一百四十一條規(guī)定：中國藥品生物制品檢定所負責對標定的標準物質從原材料選擇、制備方法、標定方法、標定結果、定值準確性、量值溯源、穩(wěn)定性及分裝與包裝條件等資料進行全面技術審核，并作出可否作為國家藥品標準物質的結論。1.國家標準物質體系不斷完善4.

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》及“關于實施體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）有關問題的通知”（國食藥監(jiān)辦〔2007〕230號）文件中明確指出：“中國藥品生物制品檢定所負責組織體外診斷試劑國家標準品和參考品的制備、標定并提供”。

1.國家標準物質體系不斷完善國食藥監(jiān)人［2008］315號關于調整中國藥品生物制品檢定所內設機構及有關職能的批復一、內設機構調整二、內設機構職能調整三、主要職責1.國家標準物質體系不斷完善中國食品藥品檢定研究院標準物質管理處藥品標準物質委員會秘書處標準物質制備室標準物質服務中心相關技術標定科室1.國家標準物質體系不斷完善國食藥監(jiān)人［2011］431號《關于印發(fā)中國食品藥品檢定研究院（國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標準管理中心）主要職責內設機構和人員編制規(guī)定的通知》1.國家標準物質體系不斷完善中國食品藥品檢定研究院藥品標準物質委員會秘書處1、2008年組建了新一屆（第七屆）藥品標準物質委員會及其秘書處中國藥品生物制品檢定所組建了第七屆藥品標準物質委員會。委員會由所內外有關專家組成。委員會下設藥品、生物制品、醫(yī)療器械、價格與分配4個分委員會，委員會秘書處設在標準物質管理處。1.國家標準物質體系不斷完善藥品標準物質委員會職責①審定委員會的章程；②負責標準物質的技術審查和批準；③解決有關標準物質的技術問題；④審定標準物質的價格；⑤審定標準物質管理規(guī)定和技術規(guī)范；⑥處理其它有關標準物質事宜。1.國家標準物質體系不斷完善國家藥品標準物質管理程序依據藥品標準制定研制計劃原料選擇

分裝標定合格報告審批項目負責人—室技術負責人—標化所技術負責人—標準物質委員會專家審核外包裝貯存（按規(guī)定條件）審核通過供應部門1.國家標準物質體系不斷完善原料的采購技術標定和審核分裝包裝倉庫的管理供應服務國家藥品標準物質管理1.國家標準物質體系不斷完善

國家藥品標準物質的基本特性：穩(wěn)定性均勻性準確性2.國家藥品標準物質的質量保證國家藥品標準物質質量體系研制、制備計劃的制定(1)首批研制項目申請及可行性審批原料選擇與檢驗

(1)原料的審核（2）原料主要檢驗指標及檢驗結果分裝

(1)分裝環(huán)境的控制（2）分裝品種、規(guī)格、數量作業(yè)指導書標定、定值

(1)抽取代表性樣本（2）儀器設備保持良好工作狀態(tài)（3）標定依據、標定方法、數據處理、定值原則（4）標準物質研制報告穩(wěn)定性核查研制報告的審批包裝、入庫保存供應用戶信息反饋

(1)不同時間間隔，不穩(wěn)定特性量值的核查

(1)研制報告的審評程序（2）研制報告的審批

(1)研制報告審批后，再進行包裝、入庫（2）確保適當的保存設施及條件

(1)標準物質供應室（2）經認可的二級供應網絡

(1)收集用戶對質量、品種、服務的信息（2）采取糾正措施，并向管理層匯報2.國家藥品標準物質的質量保證化學對照品標定程序與標定項目基本信息理化檢測結構確證定值穩(wěn)定性實驗匯總結論結構式、分子式、CAS號原料來源、數量、分裝各國藥典收載情況標定擬采用的標準方法TLC純度分析HPLC純度分析干燥失重水分熾灼殘渣熔點比旋度TGA測定殘留溶劑引濕性試驗……UV、IR、MS、NMR綜合上述結果，作出可否滿足藥品標準用途的結論質量平衡法（協作標定）外標法容量法DSC等期間核查要求的測定項目技術要求首批對照品標定項目：UVIRNMRMS元素分析X－射線衍射官能團分析2.國家藥品標準物質的質量保證HPLC(DAD)GCTLCCEDSC相溶度法UV、IR、NMR滴定旋光度水分、殘留溶媒、干燥失重2.國家藥品標準物質的質量保證首批藥品標準物質的建立原則

?

新建標準物質必須考慮其制備、標定、保存和分發(fā)使用的可能性?專屬性強、穩(wěn)定性強、可大量制備

?質量控制標準中所收載的藥品標準物質要具有可行性、適用性。

?質量控制標準要有可靠性首批藥品標準物質的建立原則沒有標示含量的按100.0％計有標示含量的，按標示值使用。不需干燥處理的，標示值即為對照品的量值。需要干燥處理的，標示值為干燥后對照品的量值。測定水分后使用的，扣除水分后使用。鑒別、雜質對照品一般不給出標示值。2.國家藥品標準物質的質量保證國家藥品標準物質的定值方式用高準確度的絕對或權威測量方法定值用兩種以上不同原理的已知準確度的可靠方法定值多個實驗室合作定值使用一種高精密度方法與已知的一級標準物質直接比較的方法2.國家藥品標準物質的質量保證質量平衡法（100.0–水分–殘渣–溶劑）x色譜純度100量值（%）=化學對照品定值影響化學對照品定值準確性的因素：HPLC純度水分值熾灼殘渣殘留溶劑引濕性穩(wěn)定性監(jiān)測

化學對照品的賦值原則WHOUSPEP中國質量平衡法質量平衡法質量平衡法質量平衡法USPEPWHO中國質量平衡法質量平衡法質量平衡法質量平衡法EP：X(%)=(100.0–水分/溶劑)x色譜純度/100

凍干：硫酸長春地辛5.11mg/瓶（根據原料純度、水分）WHO：X（%）=（100.0–水分–殘渣）x色譜純度/100USP：X(%)=(100.0–水分/溶劑)x色譜純度/1002.國家藥品標準物質的質量保證協作標定——《藥品標準物質技術規(guī)范》

《藥品標準物質協作標定技術要求》國家藥品標準物質量值測定選擇的定值方法應考慮到其相關藥品標準及預期的用途，可采用多個實驗室協作標定。參加協作標定的實驗室應具有檢測藥品標準物質的必備條件，每個實驗室采用統(tǒng)一的測量方法。協作實驗室的數目或獨立定值組數應符合統(tǒng)計學的要求，負責定值的實驗室必須對其他參加實驗室進行質量控制和制定明確的指導原則。2.國家藥品標準物質的質量保證協作標定——《藥品標準物質技術規(guī)范》《藥品標準物質協作標定技術要求》協作標定工作組織者主要的工作內容包括：（1）協作標定計劃的起草；（2）協作標定作業(yè)指導書的編寫；（3）協作標定數據的統(tǒng)計處理；（4）協作標定技術報告的起草。2.國家藥品標準物質的質量保證藥品標準物質的有效期ISOWHOEPUSP中國有證參考物質有有效期無無無無藥品標準物質有效性的保障措施ISOWHOEPUSP中國期間核查期間核查期間核查CSU期間核查36

分裝生產技術方面重點解決以下質量問題：裝量過少西林瓶密封性

玻璃碎屑影響對照品稱量中藥材粉碎造成部分揮發(fā)性成分損失工作概況2.國家藥品標準物質的質量保證37質量提高1---裝量問題的解決

長期以來，低于30mg的標準物質，經常有人反映根本稱不出來兩次。為了解決這個問題，進行調研，找出裝量不足主要原因：

靜電粘壁分裝允許誤差范圍太寬38

裝量低于30毫克的標準物質，按5-10%上限分裝消除靜電的影響：安裝防靜電地板、配置防靜電工作服裝和消除靜電球；利用靜電消除儀消除部分靜電。對瓶子進行硅化鍍膜，解決了粘壁的問題。加強培訓，嚴格按照SOP分裝增加分裝中間裝量核查環(huán)節(jié)裝量問題解決方案39鍍膜瓶瓶口做凹口設計，阻止瓶塞受力擠出，同時也解決了分裝中的所謂“跳塞”現象；調整軋蓋機；鋁塑組合蓋加印logo等；2ml西林瓶逐步換用高檔產品具備了真空包裝能力：主要針對引濕性強,不再干燥后使用品種。質量提高2——改善西林瓶包裝40質量提高3—降低了玻璃碎屑對標準物質的影響

原來所用安瓿非國標；質量差；無刻痕，不易開啟；

開啟時產生大量玻璃碎屑，造成浪費不說，還有可能“定值虛高”。從2009年開始，逐步換用進口高檔棕色安瓿，基本解決了上述問題，特別是降低了玻璃碎屑的污染問題。41質量提高4--提高了部分中藥材粉碎和包裝質量改進中藥材粉碎方法，最大限度降低機械熱能的影響：

改變重復循環(huán)進料模式，改為每粉碎一遍就把合格的原料篩出，最后再整體混勻按照實際要求確定粉碎粒度大小正在申購轉速低，產熱小的進口儀器（德國萊馳）中藥材塑料瓶密封性的改進，增加了鋁塑封口，并印有“NIFDC”標志。42

手套操作箱

---滿足了藥品分裝最苛刻的要求USP分裝現場中檢所分裝現場建立了中檢院標準物質二級網站改變標準物質供應模式標準物質信息系統(tǒng)的建設與應用多次組織召開國際國內研討會、供應管理座談會3.國家藥品標準物質的供應保障1、建立了中檢院標準物質二級網站：/bzwz/CL0481/

主要包括以下信息：最新報導、國家藥品標準物質供應目錄查詢、國家藥品標準物質原料備案工作內容及程序、國家藥品標準物質供應相關信息、組織與管理部門的介紹、相關的法律法規(guī)、相關的鏈接以及論壇等欄目。切實方便用戶，保障信息的及時與有效。3.國家藥品標準物質的供應保障可查詢得到庫存狀態(tài)、價格、使用說明書等信息面向社會提供原料備案、標準物質訂購服務工作3.國家藥品標準物質的供應保障2.改變供應模式：采用兩級供應的方式一級供應單位：中檢院二級供應單位：符合資格的藥品檢驗檢測機構管理原則：優(yōu)勝劣汰動態(tài)管理中檢院組織對二級供應單位進行資格審查和年度工作評估3.國家藥品標準物質的供應保障一級供應單位向二級供應單位發(fā)放藥品標準物質；兩級供應單位均可直接向藥品檢驗檢測機構、藥品生產企業(yè)和相關科研單位等最終使用者供應國家藥品標準物質；3.國家藥品標準物質的供應保障嚴格按照全國統(tǒng)一零售價格銷售國家藥品標準物質通過中檢院網站統(tǒng)一公布價格。根據全國藥檢系統(tǒng)工作需要，積極配合中檢院做好國家藥品標準物質的應急調配，調劑和供應工作。3.國家藥品標準物質的供應保障3.國家藥品標準物質的供應保障國家基本藥物品種所需標準物質2010年版中國藥典所需標準物質國家評價性抽驗所需標準物質3.國家藥品標準物質的供應保障4.國家藥品標準物質的正確使用

購買運輸貯存使用信息反饋購買

使用前購買所需標準物質，不退不換

中檢院標準物質供應室購買或訂購（先付款后郵寄）中檢院網站公示的31家二級供應單位購買

毒、麻、精、放類品種有特殊要求登陸中檢院網站()目錄查詢網上訂購購買運輸常溫品種EMS運輸冷藏、冷凍品種建議自取或二級單位購買貯存

未開啟

未開啟的標準物質儲存條件參見標簽及使用說明書，不同批次可能會不同。

已開啟由于諸多因素不受控制，對于已開封的標準物質的適用性，NIFDC不能提供信息或保證，用戶需自己證明其適用性。建議開啟后一次使用完畢。不建議儲存標準物質溶液，除非用戶證明其適用性。使用

鑒別用化學對照品

紙色譜法（PC）薄層色譜法（TLC）

高效液相色譜法（HPLC）

氣相色譜法（GC）毛細管電泳法（CE）分光光度法紅外吸收光譜標簽標注僅用于鑒別，標簽和說明書中不

標識含量。使用系統(tǒng)適用性試驗用化學對照品紙色譜法（PC）薄層色譜法（TLC）高效液相色譜法（HPLC）氣相色譜法（GC）毛細管電泳法（CE）在標簽和說明書中不標識含量。使用用于PC法和TLC法有關物質檢查用化學對照品限度檢查法，屬于半定量分析，如果僅用于此項檢查，一般不標識含量，按100.0%計。使用HPLC、GC或CE法檢查用化學對照品對于這類化學對照品，一般在標簽或說明書中會給出含量，如果未標識含量，按100.0%計。有些雜質對照品，由于數量有限，通常將原料用適當的溶劑配制成使用項下的濃度，將溶液精密分裝在小瓶中，然后采用減壓干燥或冷凍干燥的方法除去溶劑。這些對照品的量值就采用“微克/每瓶”的方式標識其量值。使用

含量測定用化學對照品早期的含量測定用化學對照品,在標簽和說明書中一般不給出含量，按100.0%計。目前，我國的含量測定用化學對照品采用質量平衡法，對每個用途都進行賦值。NIFDC在標簽及說明書中列出了正確使用該標準物質的必要信息，使用說明書可在網站下載。NIFDC通常不提供分析證書。使用使用使用前的處理方法

使用前不需干燥處理

干燥后使用使用前需要測定水分化學對照品100262-201302約100毫克鹽酸去氯羥嗪DecloxizineHydrochloride（供含量測定用）105℃干燥2小時后使用，按C21H28N2O2·2HCl計，供UV法測定，本品含量為100.0%；供HPLC法測定，本品含量為99.1%。備注：本品具有引濕性，建議RH<50%環(huán)境下使用。中國食品藥品檢定研究院化學對照品100694-201302約100毫克單硝酸異山梨酯IsosorbideMononitrate（供含量測定用）

使用前不需干燥處理。供HPLC法測定，按C6H9NO6計，含量為99.7%。中國食品藥品檢定研究院化學對照品100245-201002約

1克色甘酸鈉SodiumCromoglicate供UV法測定。本品極具引濕性，建議在低于20%的相對濕度條件下使用。按C23H14Na2O11計，直接使用時，含量為92.7%;在高于20%的相對濕度條件下，建議自測水分后使用，按無水物計，含量為100.0%。中國藥品生物制品檢定所

稱量

精密稱定：系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一。一份，鑒別、檢查項用平行2-3份，含量測定用控制溫濕度冷凍、冷藏品種取出后放置室溫后稱量具有引濕性品種，控制濕度，快速稱量消除靜電使用使用配制按藥品標準要求溶解、定容“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對

該體積移液管的精密度要求。臨用新配