醫(yī)院獲得性肺炎耐藥現狀及對策華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院呼吸內科劉輝國柳葉刀論文掀波瀾

印度表示強烈不滿近日在印度等國家出現一種新型“超級細菌”NDM-1(新德里金屬β內酰胺酶-1)。實際上是一種酶,出現在大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中。金屬酶早就存在于銅綠和不動等非發(fā)酵菌中。腸桿菌科可能會通過質粒傳播，復制能力較強,可使多種細菌具有耐藥性。概念Hospital-acquiredpneumonia(HAP)是指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48小時及以后發(fā)生的肺炎Ventilator-associatedpneumonia(VAP)氣管插管后48–72小時發(fā)生的肺炎病情嚴重需接受氣管內插管的HAP病人雖然不屬于VAP的范疇，但治療方案與VAP相同Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)

下列任何病人發(fā)生的肺炎過去的90天內因感染加重而緊急住院>2d居住于養(yǎng)老院

,或一些長期護理機構過去的30天內接受過靜脈抗菌藥物治療、化療或傷口感染護理在醫(yī)院或門診進行血液透析治療ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.3HAP－流行病學第二位常見的醫(yī)院獲得性感染（僅次于尿路感染）

HAP發(fā)病率在不同國家、地區(qū)和醫(yī)院有較大的差異

國外：0.5～1%，其中機械通氣患者的發(fā)病率比非通氣患者高出6-20倍

國內：1.3～3.4%25％的感染患者發(fā)生HAP，90％的HAP發(fā)生在機械通氣期間因此使用的抗菌藥物占>50%高罹患率和病死率：歸因病死率達33-50%常為多重耐藥（MDR）菌感染：G-桿菌為主

對抗菌藥物的耐藥使治療困難ChastreJ,FagonJY.AmJRespirCritCare2002;165:867TablanOC,etal.MMWRRecommRep2004;53(RR-3):1-36HAP發(fā)生的危險因素在高危因素構成中抗菌藥物使用最多見，其次為機械通氣和入住ICU胡必杰,魏麗,張秀珍,醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病時間對病原構成影響的回顧性隊列研究.中華結核和呼吸雜志,2005,28(2):112-116發(fā)生率（%）我國重癥HAP的標準意識障礙呼吸頻率>30次/minPaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300、需行機械通氣治療血壓<90/60mmHg胸片顯示雙側或多肺葉受累，或48小時內病變擴大≥50%少尿：尿量<20ml/h,或急性腎功能衰需要透析治療晚發(fā)HAP/VAP(入院>5天、機械通氣>4天)和存在高危因素者隨著VAP發(fā)生時間病原菌有所變化發(fā)病時間對病原菌構成的影響DavidRPark.RespiratoryCare,2005,50(6):742-765HBdata,20092009年湖北地區(qū)

細菌耐藥性監(jiān)測結果報告HBdata,20092009年湖北臨床分離病原體構成比HBdata,2009臨床分離細菌分布細菌株數％細菌株數％革蘭陰性菌革蘭陽性菌

大腸埃希菌516819.4

凝固酶陰性葡萄球菌283110.6

銅綠假單胞菌298411.2

金葡菌24589.2

克雷伯菌屬282310.6

腸球菌屬14735.5

不動桿菌屬24059.0

肺炎鏈球菌3281.2

腸桿菌屬9313.5

草綠色鏈球菌2721.0

嗜麥芽窄食單胞菌5762.2

β溶血性鏈球菌1740.7

變形桿菌桿菌屬4441.7

流感嗜血桿菌2791.0

念珠菌屬10614.0合計

26624100.0HBdata,20091343株ESBLs-大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20093035株ESBLs+大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20091122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,2009936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,200910183株腸桿菌科細菌敏感率（％）HBdata,20091983株鮑曼不動桿菌敏感率（％）HBdata,20092984株銅綠假單胞菌敏感率（％）HBdata,20096557株非發(fā)酵菌敏感率（％）耐藥性的發(fā)生機制滅活酶或鈍化酶的產生靶位的改變細菌的泵出機制抗生素的滲透障礙不同G-菌耐藥特征腸桿菌科----產ESBL酶，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌非發(fā)酵菌----產酶（不僅ESBL，還有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可導致多藥耐藥銅綠假單孢菌及多重耐藥不動桿菌

超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）

BushⅠ頭孢菌素酶染色體AmpC

腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌

BushⅡa青霉素酶質粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見于大腸

Ⅱb廣譜酶質粒

TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe超廣譜酶質粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

染色體KI、PER-1產酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌

TEM-44、45

BushⅢ金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA

脆弱擬桿菌

BushⅣ青霉素酶染色體分子分型不明洋蔥假單胞菌

分類名稱來源代表酶主要產酶菌Ⅱbe超廣譜酶質粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）2008年CHINET監(jiān)測網各醫(yī)院產ESBL菌株檢出率醫(yī)院大腸埃希菌

肺桿和產酸

奇異變形桿菌產ESBLs株數/總株數（%）

產ESBLs株數/總株數（%）

產ESBLs株數/總株數（%）華山醫(yī)院400/63563.0344/59058.332/7542.7瑞金醫(yī)院538/97455.2159/44635.713/7617.1協和醫(yī)院384/73752.1110/35730.811/4623.9同濟醫(yī)院496/63877.7224/40056.07/3420.6浙醫(yī)一附院447/75859.0142/39436.06/698.7廣州一附院119/30339.353/17530.34/586.9北京醫(yī)院175/33352.651/20225.22/219.5上海兒科醫(yī)院523/110847.2172/30556.43/674.5上海兒童醫(yī)院287/47560.4195/30264.64/2119.0重慶醫(yī)大一附院109/21750.246/16527.90/180.0甘肅省人民醫(yī)院96/16956.830/14420.81/714.3新疆醫(yī)大一附院47/16528.533/11528.70/80.0合計3621/651255.61559/359543.483/50016.69/12家醫(yī)院的大腸埃希菌產ESBL株＞克雷伯菌屬HBdata,20091343株ESBLs-大腸埃希菌3035株ESBLs+大腸埃希菌

大腸桿菌產酶率69.3％1122株ESBLs-肺炎克雷伯菌936株ESBLs+肺炎克雷伯菌肺炎克雷白桿菌產酶率45.5％增加的ESBL有何危害？產ESBL的細菌如何選擇適當藥物？.HBdata,20091343株ESBLs-大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20093035株ESBLs+大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20091122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,2009936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（％）結論一：ESBL產生可以導致多種藥物耐藥結論二：ESBL產生后不僅頭孢類耐藥，而且非頭孢類敏感性也下降碳青霉烯類抗生素優(yōu)勢：最強的體外抗菌活性最高的敏感率存在的問題：如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高齡、器質性肺病、糖尿病等，則可能增加多重耐藥的非發(fā)酵菌的感染機會或其它二重感染產ESBLs細菌感染的治療－－β-內酰胺抗生素/酶抑制劑復合物應用時間較短者抗菌活性較好，應用較久的藥物則存在著不同程度的耐藥酶抑制劑耐藥的原因可能與ESBLs產量大而酶抑制劑劑量相對不足有關產ESBLs細菌感染的治療－－非β-內酰胺類抗生素產ESBLs菌往往對氨基糖甙類和喹諾酮類呈交叉耐藥（如慶大、環(huán)丙耐藥非常高）選擇此類藥物時應參照體外藥敏試驗結果，敏感者可用于產ESBLs細菌感染的治療產ESBLs細菌感染的治療－－銅綠假單孢菌

PseudomonasaeruginosaHBdata,20092984株銅綠假單胞菌敏感率（％）MDR（多重耐藥）5/7指細菌對包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內的7類抗生素中的至少5類耐藥。PDR（泛耐藥）7/7指細菌除對粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對臨床上常見的7類抗生素均不同程度耐藥，PDR是MDR中的特殊類型。什么是MDR？HBdata,2009亞胺培南、美羅培南均耐藥347株銅綠假單胞菌敏感率（％）VariablesPvalueOR95%CIMechanicalventilation0.010*8.191.65–40.7Exposuretofluoroquinolones0.1882.7490.61–12.4Exposuretoimipenem/meropenem<0.001*44.89.16-219發(fā)生MDR-P院內感染危險因素CaoB,etal.JHospInfect.2004:57:112-118p<0.05銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇β-內酰胺類抗生素青霉素類哌拉西林及其酶抑制劑復合物替卡西林及其酶抑制劑復合物第三代頭孢菌素頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶第四代頭孢菌素碳青霉烯類非β-內酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星新喹諾酮類藥物對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、分枝桿菌及非典型致病原的作用有所增強，對包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性桿菌的活性并沒有增強氨基苷類抗生素銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇常用的藥物沒有一種敏感性特別高，因此治療往往需綜合治療首先判斷定植與感染：部分痰培養(yǎng)銅綠假單孢菌不一定要治療選擇敏感的或未用過的抗生素：包括中敏、增加劑量注意消除誘因：如排痰、機械通氣早日脫機增加機體免疫力：營養(yǎng)支持聯合用藥：雙藥聯用；全身與局部聯用（如局部吸入多粘菌素）盡量避免易誘導銅綠假單孢菌多藥耐藥的抗生素MDR銅綠假單胞菌

抗生素選擇對策不動桿菌鮑曼不動桿菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)（革蘭染色）鮑曼不動桿菌在麥康凱瓊脂平板上的粉紅色菌落鮑曼不動桿菌在血瓊脂平板上的菌落特征HBdata,20091983株鮑曼不動桿菌敏感率（％）HBdata,2009亞胺培南、美羅培南均耐藥785株鮑曼不動桿菌敏感率（％）不動桿菌甚至可以出現對所有抗生素均耐藥,

稱為泛耐藥不動桿菌(PDRA)也有人稱之為G-菌的MRSA真正MRSA與革蘭氏陰性菌MRSA區(qū)別真正的MRSA——甲氧西林耐藥葡萄球菌1、對苯唑西林耐藥，預示著對所有β-內酰胺類耐藥，MRSA還對氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類、利福平均產生不同程度的耐藥2、但對萬古霉素和斯沃敏感，達到100%。革蘭氏陰性菌MRSA——不動桿菌1、對碳青霉烯類耐藥，預示著對幾乎所有抗生素耐藥（泛耐藥菌）2、沒有100%敏感的藥物頭孢哌酮/舒巴坦對耐碳青霉烯的不動桿菌的作用機制可能與舒巴坦的作用有關有研究發(fā)現舒巴坦本身對其有效，最早見于1997年西班牙的報道要注意的是藥敏抑菌圈多臨界，可能要提高劑量(尤其是舒巴坦劑量)才有較好效果可能出現全部常規(guī)藥物耐藥菌，尋找原因和處理非常重要首先判斷定植與感染：很多不動桿菌是二重感染頭孢哌酮/舒巴坦可能為中介或低敏，增加劑量可能有效選用未用過的抗生素，如多粘菌素、美滿霉素、替加環(huán)素等尋找原因和誘因，過度使用碳青霉烯可能有關加強人工氣道管理和引流PDR不動桿菌抗生素選擇對策銅綠假單孢菌和不動桿菌等非發(fā)酵菌產生發(fā)生MDR的主要機制賈文祥，主編。醫(yī)學微生物學，人名衛(wèi)生出版社，2005年1、產生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學結構：

ESBLs

AmpC酶

非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內濃度：

孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進入菌體內主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外

TEM-1樣酶

OXA-23關注MDR機制之一：非發(fā)酵菌產酶AmpC酶

1

3

5

7

911

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

.35

37

39

株PER-1SHV樣酶碳青霉烯類耐藥的不動桿菌分子流行病學及其泛耐藥的分子機制。協和醫(yī)院王輝2006AmpC酶屬于β內酰胺酶；TEM樣酶/SHV型酶/PER-1屬于ESBLs；OXA-23屬于D類碳青霉烯酶中國已經出現產OSA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動桿菌OXA-23OXA-23碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學及其耐藥的分子機制。協和醫(yī)院王輝2005年不動桿菌論壇講稿。關注MDR機制之二：非發(fā)酵菌孔蛋白缺失外膜孔蛋白OprD2是亞胺培南進入銅綠假單胞菌的特異性通道OprD2缺失，是銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的主要機制錢小毛。中華醫(yī)院感染學雜志，2006，16(3):249-251關注MDR機制之三：非發(fā)酵菌外排泵過表達應用抗生素治療將誘導銅綠假單胞菌外排泵過度表達，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprM

MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.外排泵可對多種抗生素起作用DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.

如何遏制MDR非發(fā)酵菌蔓延趨勢？重在預防合理選擇抗感染藥物是關鍵！

經驗性抗菌藥物治療懷疑HAP,VAP,HCAP（所有嚴重度）病程長

(>5天)或有多重耐藥的危險因素否是窄譜抗菌藥物針對多重耐藥病原菌的廣譜抗菌藥物初始經驗性抗菌藥物治療的原則早發(fā)性、無MDR感染危險因素和無

嚴重基礎疾病HAP的初始經驗治療頭孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA對抗菌藥物敏感的革蘭陰性腸桿菌

-大腸埃希桿菌

-肺炎克雷伯菌

-腸菌屬

-變形桿菌屬

-粘質沙雷氏菌推薦治療病原體ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.遲發(fā)性或有MDR感染危險因素和有嚴重

基礎疾病的HAP的初始經驗治療抗銅綠假單孢菌的頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）或抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南）或

-內酰胺/-內酰胺抑制劑

加抗銅綠假單孢菌的氟喹諾酮（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素）加利奈唑烷、萬古霉素新大環(huán)內酯、新喹諾酮同上表所列病原體和多重耐藥菌

-銅綠假單胞菌

-肺炎克雷伯菌（ESBL+）

-不動桿菌屬

-MRSA嗜肺軍團菌抗菌藥物聯合治療病原體MDR病原體感染的治療銅綠假單胞菌：推薦聯合治療不動桿菌屬：碳青霉烯類、含舒巴坦抗生素、和多粘菌素E敏感ESBL+的腸桿菌科：碳青霉烯類最敏感，四代頭孢菌素仍有爭論MRSA/MRSE：萬古霉素或利奈唑烷ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.HBdata,20092009年湖北臨床分離病原體構成比HBd