診斷性研究證據(jù)的評價與應(yīng)用

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院

曹世義

第一頁，共76頁。例一一位45歲女性患者，月經(jīng)量多，乏力，面色蒼白。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血紅蛋白為70g/L，白細胞、血小板正常，血清鐵蛋白為15μg/L。是否需要進展骨髓檢查以明確診斷？第二頁，共76頁。例二

一孕25周出生的早產(chǎn)兒，出生后30天胸骨左緣第2肋間聞及連續(xù)性雜音，脈搏增強。醫(yī)生臨床診斷為“動脈導(dǎo)管未閉〔PDA〕〞，并已給予吲哚美辛治療1個療程?；純悍浅Ｌ撊跚乙蕾嚭粑鼨C輔助呼吸，不便搬動去做超聲心動圖檢查以確診是否患有PDA。那么，此時能否根據(jù)體格檢查結(jié)果〔體征〕診斷患兒患有PDA？第三頁，共76頁。為什么要做這些檢查？這些檢查對診斷某疾病有多大價值？第四頁，共76頁。醫(yī)生需要根據(jù)患者的病史和體格檢查資料、實驗室檢查、影像檢查等結(jié)果進展診斷和鑒別診斷。醫(yī)生應(yīng)該干什么？下診斷第五頁，共76頁。該技術(shù)準確嗎？適用嗎？診斷技術(shù)或方法的價值判斷醫(yī)生下診斷的根據(jù)：診斷技術(shù)CT診斷闌尾炎的價值血清鐵蛋白診斷缺鐵性盆血的價值第六頁，共76頁。臨床工作中有很多帶有爭議或不能解決的問題，假如醫(yī)生自覺把握不大，可通過查尋別人的研究成果來答復(fù)自己或患者的問題，明確各種診斷方法診斷某種疾病的準確性、平安性、適用性和經(jīng)濟性，選擇合理、有效的診斷方法，正確理解診斷試驗結(jié)果的臨床應(yīng)用價值，減少漏診和誤診，進步疾病診斷程度。診斷性研究證據(jù)！第七頁，共76頁。診斷性證據(jù)如何產(chǎn)生？？？診斷性試驗！第八頁，共76頁。主要內(nèi)容診斷性試驗概述1提出和構(gòu)建問題2檢索相關(guān)研究證據(jù)3診斷性研究證據(jù)的評價4Page9ROC曲線的應(yīng)用5第九頁，共76頁。第一節(jié)診斷性試驗概述Page10第十頁，共76頁。診斷性試驗用于檢驗診斷疾病方法可靠性的試驗〔研究〕。診斷疾病的方法〔診斷技術(shù)〕主要包括：①臨床資料：從病史、體格檢查獲得的臨床資料，如高血壓家族史、心絞痛特點、心臟雜音及杵狀指等；②實驗室檢查：包括各種指標的檢測，如生化、血液、骨髓、微生物學(xué)檢查等；第十一頁，共76頁。③影像診斷技術(shù)：如X線片、超聲檢查、CT、磁共振成像〔MRI〕、放射性核素檢查、纖維內(nèi)鏡等；④各種診斷標準：由同行專家制訂并獲得公認，如SARS的臨床診斷標準、診斷急性風(fēng)濕熱的Jones標準等。第十二頁，共76頁。診斷性試驗的目的尋求新的更準確的診斷方法正確認識診斷試驗的臨床應(yīng)用價值，合理和正確選擇診斷試驗最終目的：進步疾病的診斷程度〔減少漏診和誤診〕促進疾病的有效治療第十三頁，共76頁。診斷性試驗設(shè)計方案診斷性試驗的根本設(shè)計方案是橫斷面研究，但假如從研究對象納入方式劃分，又可分為2種：①診斷性隊列研究〔Diagnosticcohortdesign〕②診斷性病例對照研究〔Diagnosticcase-controldesign〕第十四頁，共76頁。診斷性隊列研究連續(xù)納入所有疑心患某種疾病的患者，同步進展“金標準〞和新診斷方法檢查，再盲法評估兩者結(jié)果。連續(xù)納入研究對象新診斷方法檢查“金標準〞檢查盲法比較新診斷方法和“金標準〞檢查的結(jié)果第十五頁，共76頁。診斷性病例對照研究選擇一組已確診患有某種疾病的患者〔病例組〕，一組確定不患有某種疾病的研究對象〔對照組，可為患其他疾病患者或正常人〕，兩組患者均進展診斷性試驗，根據(jù)結(jié)果評估診斷性試驗的準確性病例組新診斷方法檢查對照組敏感度特異度第十六頁，共76頁。診斷性研究設(shè)計要點1．正確確定診斷性試驗的“金標準〞“金標準〞或標準診斷是迄今公認診斷某種疾病最準確和最可靠的方法，包括：外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)病理學(xué)診斷〔組織活檢和尸體解剖〕影像學(xué)診斷臨床醫(yī)學(xué)專家共同制訂的診斷標準長期臨床隨訪等。第十七頁，共76頁。為什么有金標準還要選擇其他檢查方法？考慮平安性、經(jīng)濟性和復(fù)雜性等因素，“金標準〞不一定是診斷某種疾病的最正確或最適宜的方法。如冠狀動脈造影是當前診斷缺血性心臟病最好的方法，但其有創(chuàng)，有一定風(fēng)險，操作復(fù)雜且費用昂貴，臨床上更多采用無創(chuàng)性檢查進展診斷，如心電圖、心臟超聲、CT等。第十八頁，共76頁。金標準在診斷性研究中的重要性:假如“金標準〞不能準確區(qū)分是否有病，可能造成疾病分類偏倚,而影響診斷性試驗的真實性。第十九頁，共76頁。2.合理選擇研究對象選擇的研究對象應(yīng)與臨床實際情況相似，納入所有可能與所研究疾病混淆的研究對象及疾病的各種類型和不同時期，包括典型和非典型病例，輕型和重型病例，無并發(fā)癥和有并發(fā)癥的病例，病程早、中、晚期病例，及其他可能產(chǎn)生陽性結(jié)果或容易與目的疾病混淆的疾病病例。第二十頁，共76頁。有些診斷性研究報道的結(jié)果顯示具有很高的診斷價值，但在臨床實際應(yīng)用中卻不盡如人意，原因之一是納入的研究對象未包括適當?shù)募膊∽V。如第二十一頁，共76頁。早期研究發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原〔CEA〕對診斷結(jié)腸癌具有重要價值。后來發(fā)現(xiàn)，早期結(jié)腸癌患者CEA并不高；而某些疾病〔如大腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎等大腸疾病〕患者，甚至包括20%無疾病的吸煙者CEA程度卻明顯升高。分析早期研究發(fā)現(xiàn)，納入的研究對象多為晚期結(jié)腸癌患者，過高估計了CEA對結(jié)腸癌的診斷價值。第二十二頁，共76頁。3．盲法、獨立和同步比較

采用盲法評價：判斷診斷試驗結(jié)果者不能預(yù)先知曉金標準試驗結(jié)果。以免發(fā)生診斷性試驗評估偏倚，造成人為因素的影響。例：超聲心動圖結(jié)果－心臟瓣膜雜音金標準試驗的結(jié)果判斷在不知曉待評價的診斷性試驗結(jié)果情況下進展。否那么，夸大診斷性試驗的準確性。第二十三頁，共76頁。獨立比較：金標準試驗獨立于待評價的試驗，即待評價試驗不包含在金標準中。某些情況下，金標準是建立在一系列試驗和相關(guān)臨床資料根底上，此時，金標準不能包括新的診斷試驗，以免夸大診斷的準確性，產(chǎn)生摻合偏倚。

第二十四頁，共76頁。獨立比較：新診斷試驗的結(jié)果不影響金標準的使用。如采用介入方法作為金標準，當新的診斷試驗結(jié)果為陰性時，病人不能承受再使用金標準進展診斷，產(chǎn)生核實偏倚。另外，無論診斷性試驗的結(jié)果是陰性或陽性，所有研究對象都應(yīng)承受一樣的診斷疾病的“金標準〞的核實，否那么會造成差異核實偏倚第二十五頁，共76頁。同步比較:診斷試驗與金標準診斷的結(jié)果應(yīng)同期進展，疾病過程的不同階段，其病理形態(tài)、生理、發(fā)生開展影響診斷。同步比較對急性、自限性疾病至關(guān)重要！第二十六頁，共76頁。診斷試驗的評價指標第二十七頁，共76頁。診斷試驗四格表的建立金標準診斷試驗患者非患者合計陽性真陽性a假陽性ba+b陰性假陰性c真陰性dc+d合計a+cb+dN第二十八頁，共76頁。評價診斷試驗的常用指標：敏感度、特異度陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值陽性似然比、陰性似然比準確度、患病率第二十九頁，共76頁。(1).敏感度〔sensitivity〕金標準診斷為“有病〞的病例中，診斷試驗檢測為陽性例數(shù)所占的比例真陽性例數(shù)愈多，那么敏感度愈高，漏診病例〔漏診率〕愈少第三十頁，共76頁。(2).特異度〔specificity〕金標準診斷為“無病〞的病例中，診斷試驗檢測為陰性例數(shù)所占的比例真陰性例數(shù)愈多，那么特異度愈高，誤診病例〔誤診率〕愈少第三十一頁，共76頁。(3).陽性預(yù)測值

〔positivepredictivevalue〕診斷試驗檢出的全部陽性例數(shù)中，真正患病的例數(shù)〔真陽性〕所占的比例第三十二頁，共76頁。(4).陰性預(yù)測值

〔Negativepredictivevalue〕診斷試驗檢出的全部陰性例數(shù)中，真正“無病〞的例數(shù)〔真陰性〕所占的比例第三十三頁，共76頁。(5).陽性似然比

〔positivelikelihoodratio〕真陽性率與假陽性率的比值患病組出現(xiàn)診斷試驗陽性的時機是不患病組出現(xiàn)診斷試驗陽性時機的倍數(shù)第三十四頁，共76頁。(6).陰性似然比

〔negativelikelihoodratio〕假陰性率與真陰性率的比值患病組出現(xiàn)診斷試驗陰性的時機是不患病組出現(xiàn)診斷試驗陰性時機的倍數(shù)第三十五頁，共76頁。(7).準確度〔accuracy〕診斷試驗檢出的真陽性和真陰性例數(shù)之和，占總病例數(shù)的比例第三十六頁，共76頁。(8).患病率〔prevalence〕被檢查的全部病例中，真正患病者所占的比例不同級別的醫(yī)院，病員集中程度不同，那么患病率相差較大，診斷試驗的預(yù)測值也相差很大

患病率＝(a+c)/N第三十七頁，共76頁。篩檢試驗（血糖測定）金標準合計糖尿病病人正常人陽性６２(a)１６２(b)２２４（≥7.2mmol/L）（真陽性）（假陽性）陰性８(c)３４８(d)３５６（＜7.2mmol/L）（假陰性）（真陰性）

合計７０５１０５８０例７０例糖尿病患者及５１０例正常人在口服葡萄糖２小時后進展血糖試驗，假設(shè)以血糖≥7.2mmol/L為陽性標準，其檢測結(jié)果如下表，用上述指標對此篩檢試驗的真實性進展評價。假設(shè)以血糖7.8mmol/L為標準，各指標如何變化?38第三十八頁，共76頁。診斷試驗的證據(jù)分級第三十九頁，共76頁。第二節(jié)提出和構(gòu)建問題Page40第四十頁，共76頁。例二

一孕25周出生的早產(chǎn)兒，出生后30天胸骨左緣第2肋間聞及連續(xù)性雜音，脈搏增強。醫(yī)生臨床診斷為“動脈導(dǎo)管未閉〔patentductusarteriosus,PDA〕〞，并已給予吲哚美辛治療1個療程?；純悍浅Ｌ撊跚乙蕾嚭粑鼨C輔助呼吸，不便搬動去做超聲心動圖檢查以確診是否患有PDA。那么，此時能否根據(jù)體格檢查結(jié)果〔體征〕診斷患兒患有PDA？第四十一頁，共76頁。構(gòu)建臨床問題為了便于制訂高效檢索策略，應(yīng)按照PICO原那么分解上述臨床問題，檢索出與上述臨床問題直接相關(guān)的研究證據(jù)。P：患者及問題〔patientproblem〕依賴呼吸機輔助呼吸的極低體重早產(chǎn)兒I：干預(yù)措施〔intervention〕臨床體征C：對照措施〔compare〕超聲心電圖〔金標準〕O：結(jié)果〔outcome〕診斷動脈導(dǎo)管未閉第四十二頁，共76頁。第三節(jié)檢索研究證據(jù)Page43第四十三頁，共76頁。檢索相關(guān)研究證據(jù)一、選擇數(shù)據(jù)庫1.首選檢索Summaries類數(shù)據(jù)庫●BestEvidence(Evidence-basedMedicineandACPJournalClub)●UpToDate●ACPPIER●DynaMed第四十四頁，共76頁。檢索相關(guān)研究證據(jù)2.其次考慮檢索非Summaries類數(shù)據(jù)庫●PubMed●EMBASE●CochraneLibrary(CochraneDatabaseofSystematicReviews,CDSR)第四十五頁，共76頁。檢索相關(guān)研究證據(jù)二、確定檢索詞根據(jù)構(gòu)成臨床問題的4要素，本病例檢索可選擇的檢索詞包括：patentductusarteriosus、diagnostictest、clinicalexamination、sensitivity、specificity、preterm。第四十六頁，共76頁。檢索相關(guān)研究證據(jù)三、檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫首先以檢索詞“patentductusarteriosus〞檢索UpToDate，獲得文獻“Pathophysiology,clinicalmanifestations,anddiagnosisofpatentductusarteriosusinprematureinfants〞和“Clinicalmanifestationsanddiagnosisofpatentductusarteriosus〞，原文作者認為，早產(chǎn)兒PDA的診斷通?？苫谂R床特征，但確診需用超聲心動圖。第四十七頁，共76頁。檢索相關(guān)研究證據(jù)三、檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索BestEvidence和CochraneLibrary-CDSR，未檢出相關(guān)文獻。對沒有條件查詢Summaries類資源的讀者，可使用免費索引數(shù)據(jù)庫，如PubMed。以PubMed的ClinicalQueries工具為例進展檢索。輸入檢索式“patentductusarteriosusANDsensitivityANDpreterm〞在“calegory〞下選擇“diagnosis〞，在“scope〞下選擇“broad〞，檢出62篇相關(guān)原始文獻及1篇系統(tǒng)評價，仔細閱讀題目和摘要，發(fā)現(xiàn)只有4篇原始研究與本臨床問題相關(guān)，結(jié)合患者的詳細情況，選擇“DavisP,Turner-GomesS,CunninghamK,etal.Precisionandaccuracyofclinicalandradiologicalsignsinprematureinfantsatriskofpatentductusarteriosus.ArchPediatrAdolesc,1995,149(10):1136-1141〞，答復(fù)所提出的臨床問題〔以下簡稱Davisstudy〕。第四十八頁，共76頁。第四節(jié)診斷性研究證據(jù)的評價Page49第四十九頁，共76頁。評價診斷試驗的目的：

醫(yī)學(xué)信息來源復(fù)雜，證據(jù)數(shù)量繁多，某些信息缺乏科學(xué)根據(jù)，患者缺乏鑒別真?zhèn)蔚牟拍茚t(yī)療決策時刻需要證據(jù)證據(jù)在不斷更新證據(jù)良莠不齊第五十頁，共76頁。1985～1995年55種中華系列雜志發(fā)表的診斷試驗的論著112篇。90%以上的論著設(shè)計不合理18篇缺乏金標準40篇僅有陽性率，而無SEN、SPE等評價指標幾乎沒有論著采用LR多數(shù)論著的設(shè)計是選擇一組病例，一組對照(其他病人或安康人)，再應(yīng)用新的診斷試驗進展測定，然后兩組比較理解其診斷價值。第五十一頁，共76頁。診斷性研究證據(jù)的評價借助檢出研究證據(jù)答復(fù)提出的臨床問題時，必須考慮研究結(jié)果是否真實、可靠，是否適用于當前患者，為此需要評價研究結(jié)果的真實性、臨床重要性和結(jié)果的適用性。證據(jù)的真實性評價證據(jù)的重要性評價證據(jù)的適用性評價第五十二頁，共76頁。證據(jù)的真實性評價評價原那么：1、是否將診斷性試驗與“金標準〞進展獨立、盲法和同步比較2、研究對象選擇是否包括適當?shù)募膊∽V〔與臨床實際情況相似〕3、診斷性試驗結(jié)果是否影響“金標準〞的使用第五十三頁，共76頁。證據(jù)的重要性評價診斷性試驗的重要性是指該診斷性試驗?zāi)芊駵蚀_區(qū)分患者和非患者，即診斷性試驗結(jié)果能否明顯改變試驗前我們對患者患病概率[驗前概率〔pre-testprobability〕]的估計。得到診斷性試驗結(jié)果后，我們應(yīng)根據(jù)診斷性試驗結(jié)果重新估計患者患病概率[驗后概率〔post-testprobability〕]。驗后概率的計算取決于驗前概率和診斷性試驗似然比〔likelihoodratio,LR〕的大小。第五十四頁，共76頁?！惨弧瞅炃案怕?/p>

正確估計驗前概率是應(yīng)用診斷性試驗的前提，驗前概率，才能根據(jù)診斷性試驗結(jié)果準確估算驗后概率，以便決定下一步醫(yī)療決策。驗前概率因就診對象來源及醫(yī)療環(huán)境不同而有較大差異。估算患者的驗前概率，即診斷性試驗前該患者得這種病的可能性〔概率〕有多大，應(yīng)根據(jù)患者的病史和體征、醫(yī)師臨床經(jīng)歷進展推測，或從別人報告和理論資料中獲得。第五十五頁，共76頁。似然比真陽性率與假陽性率的比值，患病組出現(xiàn)診斷試驗陽性的時機是不患病組出現(xiàn)診斷試驗陽性時機的倍數(shù)假陰性率與真陰性率的比值，患病組出現(xiàn)診斷試驗陰性的時機是不患病組出現(xiàn)診斷試驗陰性時機的倍數(shù)第五十六頁，共76頁。以Guyatt等“血清鐵蛋白診斷老年性缺鐵性貧血〞一文為例。以血清鐵蛋白45μg/L為分界點計算：血清鐵蛋白水平（μg/L）骨髓穿刺合計有缺鐵無缺鐵≤45>45合計7015151158513085130215敏感度＝70/85＝82.4%特異度＝115/130＝88.5%陽性似然比＝〔70/85〕/〔15/130〕＝陰性似然比＝〔15/85〕/〔115/130〕＝第五十七頁，共76頁。〔三〕計算驗后概率根據(jù)驗前概率、似然比即可計算驗后概率。驗前比〔pre-testodds〕：=驗前概率/〔1-驗前概率〕驗后比〔post-testodds〕：=驗前比×似然比驗后概率〔post-testprobability〕：=驗后比/〔1+驗后比〕第五十八頁，共76頁。

Davidstudy：本患兒的驗前概率估計為65%，患兒有持續(xù)性雜音和脈搏增強兩種體征，根據(jù)上表，同時具有兩項異常體征的似然比為，驗后概率的計算如下：驗前比＝驗前概率/〔1-驗前概率〕＝〔〕＝驗后比＝驗前比×似然比＝＝驗后概率＝驗后比/〔1+驗后比〕＝〔〕＝＝78%第五十九頁，共76頁。Davidstudy：還可采用似然比運算圖直接獲得驗后概率。在左那么標尺上找到驗前概率〔65%〕，中間標尺上找到似然比〔〕，直線連接兩點并將線延伸與右側(cè)標尺相交，相交點刻度即為驗后概率〔78%〕。第六十頁，共76頁。證據(jù)的適用性評價評價原那么：1、該診斷性試驗在你所在醫(yī)院是否可行、準確、準確且患者能支付2、能否從臨床上合理估計患者的驗前概率3、驗后概率是否影響我們對患者的處理并有助于解決患者的問題第六十一頁，共76頁。1、該診斷性試驗在你所在醫(yī)院是否可行、準確、準確且患者能支付

假如文獻報道的診斷方法真實且準確度高，我們還需考慮所在醫(yī)院是否具有條件和才能開展此項檢測？是否可以到達文獻報道的準確度和準確度？你的患者是否可以承擔檢查費用？如某些基于病癥和體征的診斷方法，不同醫(yī)院或不同醫(yī)生的檢測結(jié)果可能差異較大，而影響重復(fù)性和臨床應(yīng)用。第六十二頁，共76頁。Davisstudy：根據(jù)患者體征診斷PDA的關(guān)鍵是醫(yī)生檢測結(jié)果的一致性如何。Davis研究提供了3～5名醫(yī)護人員檢測同一批早產(chǎn)兒時的平均一致率〔kappa值〕，結(jié)果如表：體征加權(quán)Kappa值水沖脈0.15（-0.02，0.34）心前區(qū)搏動增強0.32（0.04，0.54）心臟雜音0.41（0.06，0.89）第六十三頁，共76頁。Davisstudy：上述結(jié)果顯示，除心臟雜音外，不同檢測者間的一致性差〔kappa值在～，為中高度一致；kappa值≥，為極好一致性；kappa值≤時，說明一致性差〕，影響其診斷PDA的可靠性和準確性。提示不能單純依靠臨床體征診斷PDA。第六十四頁，共76頁。2、能否從臨床上合理估計患者的驗前概率

合理估計患者的驗前概率非常關(guān)鍵，我們可利用以下5方面信息估計患者的驗前概率。臨床經(jīng)歷：醫(yī)生即往診斷類似患者的經(jīng)歷。但臨床經(jīng)歷需要長期理論積累，每個人的經(jīng)歷有限，不同年資的醫(yī)生經(jīng)歷不同。最好將臨床經(jīng)歷與其他資料結(jié)合考慮。地區(qū)或國家患病率資料：即一般人群或亞組人群中目的疾病的患病率。但就醫(yī)患者均具有某些病癥和體征，如能查尋到具有某些病癥和體征的人群的患病率，那么能更好地估計驗前概率。第六十五頁，共76頁。臨床理論數(shù)據(jù)庫：即不同級別醫(yī)院搜集的具有某病癥和體征的患者并報告其某種疾病的患病率，但目前尚缺乏此類信息。文獻資料