肺癌腦轉移患者分子靶向治療的療效及安全性JXS，男，52歲，PS=0分，吸煙史40包年。無腫瘤家族史主訴：發(fā)現(xiàn)右上肺癌兩年余，經(jīng)”泰索帝+順鉑”一線化療+全顱放療后PD,2013年10月起感頭暈不適，無嘔吐MRI提示多發(fā)性腦轉移伴水腫,下肢活動障礙診斷：右上肺腺癌伴縱隔淋巴結、腦轉移、骨轉移2013-11開始貝伐珠單抗500mgd1q3w+替莫唑胺200mgd1-d4q4w+培美曲塞800mgd1q3w病史簡介2013.11.0916mm12.7mm用藥前2014.01.042次化療后4次化療后2014.03.278.7mm11.6mm7.4mm8mm治療后CT評估貝伐珠單抗共給予6次治療療效評估：PR目前癥狀：頭暈、頭疼消失，無惡心、嘔吐癥狀，四肢活動正常療效評估主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的研究貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用肺癌腦轉移發(fā)生率腦轉移是肺癌常見的轉移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就診時出現(xiàn)；25-40%的患者治療過程中出現(xiàn)；NSCLC腦轉移發(fā)生率高到低：腺癌大細胞未分化癌鱗癌

Men

Lungandbronchus

28%

Prostate11%

Colonandrectum 8%

Pancreas6%

Leukemia4%

Women

Lungandbronchus26%

Breast15%

Colonandrectum 9%

Pancreas 7%

Ovary 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.肺癌腦轉移的治療方法概述手術SRSWBRT化療EGFR-TKI抗血管生成藥物1.LeibelSA.CNSTumors.In,Leibel&PhillpsEds,TextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.2.LiJ,etal.JClinOncol2007;25:1260-1266.3.AndrewsDW,etal.Lancet2004;363(9422):1665-1672.抗血管生成治療?貝伐珠單抗針對EGFR+的患者，使用EGFR-TKI治療方式？？RTOG9508數(shù)據(jù)發(fā)表后，2008年Sperduto等綜合了RTOG的5項研究，提出了新的預后評分量表（GPA）：分值升高→生存狀況改善RTOG—GPA評分標準SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514

SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的研究貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用1997年的一項I期臨床研究報道了1例致命性腦出血事件：基于這1例患者的報告并且在缺乏安全性數(shù)據(jù)的情況下，歐洲藥品管理局(EMEA)在2004年的首次藥品說明書(MAA)中將腦轉移列入貝伐珠單抗的禁忌癥范疇貝伐珠單抗早期腦轉移禁忌的由來肝細胞肝癌(HCC)肺轉移患者，29歲在診斷時未發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)了腦轉移，該患者既往接受過外科切除手術和化療患者先以3mg/kg的劑量開始使用貝伐珠單抗，在第一周期的第14天時出現(xiàn)了由于顱內(nèi)出血(ICH)導致的癲癇大發(fā)作減壓手術顯示患者為出血性HCC轉移。疑點：該患者非肺癌腦轉移患者無法判斷出血由貝伐珠單抗引起貝伐珠單抗與腦/CNS轉移：臨床研究歷史貝伐珠單抗用于腦轉移患者：薈萃分析BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.13項隨機對照臨床研究8,443例貝伐珠單抗治療組對照組CNS轉移是入組時排除標準組織專家核查病例資料,發(fā)現(xiàn)基線隱匿性的或治療過程中發(fā)生的CNS轉移分析CNS轉移患者的腦出血情況2項貝伐珠單抗治療的單組安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2項入組經(jīng)治CNS轉移患者的前瞻性臨床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABC貝伐珠單抗未增加腦轉移患者,CNS出血率低BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.CNS轉移的腫瘤患者腦出血發(fā)生率據(jù)歷史報道數(shù)據(jù)約為5~29%經(jīng)治與未經(jīng)治CNS轉移灶的出血率相近貝伐珠單抗組腦出血的風險未見不成比例的明顯增加腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療后腦出血發(fā)生率極低(基于>13000例各種腫瘤類型患者的安全性數(shù)據(jù))腦轉移患者可接受貝伐珠單抗為基礎的治療EMA=歐洲藥監(jiān)局BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.2009年3月25日:歐盟取消了說明書限制,允許未經(jīng)治療的腦轉移患者接受貝伐珠單抗2011～2013年非小細胞肺癌NCCN指南在討論部分提出:貝伐單抗可以用于CNS轉移灶已在治療的患者總共>13,000例各種腫瘤的患者543例患者腦轉移543例患者中,只有7例(1.3%)發(fā)生腦出血;無5級事件主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的研究貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用貝伐珠單抗在NSCLC腦轉移安全性研究大部分病人接受了全腦照射治療大部分病人同時應用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大部分病人為多發(fā)性腦轉移灶主要終點指標：一線或二線病人中有癥狀的2級以上腦出血發(fā)生率次要終點指標：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS非鱗NSCLC,腦轉移經(jīng)治n=115,PS0-1允許同時非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療由研究者決定的一線或二線治療＋Bev15mg/kgq3wBev15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333PASSPORT研究PASSPORT：患者基線情況80.0%的患者接受了WBRT多數(shù)患者同時應用了類固醇、抗癲癇或抗凝對癥治療73.1%的患者為多發(fā)性腦轉移灶Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。PASSPORT研究結論Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.76例患者接受了一線治療，39例患著接受了二線治療中位隨訪時間6.3月，平均使用貝伐珠單抗5個周期無≥2級腦出血發(fā)生26例患者因副反應中止治療(24.5%)，37例患者因PD中止治療(34.9%)對于經(jīng)過治療的NSCLC腦轉移患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療或者厄洛替尼安全性良好，腦出血發(fā)生率低主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的研究貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用主要終點：6個月PFS次要終點：ORR、OS主要排除標準：鱗癌、ECOGPS>1、咯血史、既往接受過針對無癥狀腦轉移的治療、既往接受過抗血管生成治療、適合手術或放射手術治療BRAIN：研究設計Besse,etal.ClinCancerRes.2015；21:1896-903IV期非鱗癌NSCLC患者未經(jīng)治療的無癥狀腦轉移(n=91)一線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+紫杉醇+

卡鉑6周期二線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=67n=24治療直至進展貝伐珠單抗15mg/kgq3w研究始于2009年BRAIN：基線人口學與疾病特征BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.l2008年Sperduto等提出的新預后評分量表（GPA）中，BRAIN人群的分值為0+1+0+0.5=1.5：分值升高→生存狀況改善GPA推算可能的中位生存時間為5.5月SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514

SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425BRAIN：總體療效遠優(yōu)于GPA預期Besse,etal.ASCO2013.BRAIN：不良事件很低BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.BRAIN：研究結論一線貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇以及二線貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治初治無癥狀腦轉移NSCLC患者達到了預先設定的主要終點6個月PFS的標準原發(fā)腫瘤、顱內(nèi)轉移與顱外轉移部位患者的緩解率相似與歷史數(shù)據(jù)相比，顱內(nèi)出血發(fā)生率低本研究的總體安全性與以往研究結果一致,提示含貝伐珠單抗方案治療CNS轉移患者的安全性可接受BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.對于未經(jīng)治療的NSCLC無癥狀腦轉移患者貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療療效良好，安全性可接受主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的研究貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用腦膠質(zhì)瘤2009年基于II期研究AVF3708g，F(xiàn)DA經(jīng)由加速審批通道（AcceleratedApproval）批準貝伐珠單抗治療復發(fā)GBM的適應癥KreislTN,etal.JClinOncol2009;27(5):740-745.Chinot2012SNOAbst

OT-03n=463n=458減瘤手術或活檢隨機n=921開始治療術后4–7周RT+TMZ

安慰劑TMZ

安慰劑RT+TMZ

BEV

10mg/kgq2wTMZ

BEV

10mg/kgq2wBEV

15mg/kgq3w安慰劑同步期6周治療間歇4周維持期6周期單藥期直到PD貝伐珠單抗用于腦膠質(zhì)瘤的III期試驗AVA