第十七章

肝膽生物化學(xué)BiochemistryinLiver12023/2/18肝是人體最大的；實質(zhì)性器官腺體肝也是體內(nèi)最大的；肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。22023/2/18門靜脈肝動脈肝動脈肝動脈肝動脈肝靜脈肝的組織結(jié)構(gòu)特點(一)膽道系統(tǒng)32023/2/18肝的組織結(jié)構(gòu)特點（二）肝血竇的形成肝血竇與肝細(xì)胞肝細(xì)胞；肝血竇42023/2/18肝的化學(xué)組成特點

肝在物質(zhì)組成上還含有種類繁多、功能獨特的酶系，其中有些酶是其它組織所沒有或含量極少的。52023/2/18肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點:

④肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng);肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;62023/2/18獨特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能

肝是多種物質(zhì)代謝的中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）72023/2/18第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism82023/2/18作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖異生肝糖原的合成與分解糖酵解途徑回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官92023/2/18不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖上午下午最后一堂課為魔鬼身材奮斗的人們用餐完畢離開食堂102023/2/18二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位

回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoC-Ⅱ)、脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。112023/2/18肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ（脂蛋白脂肪酶激活劑）;LCAT（卵磷脂-膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶）122023/2/18三、肝在蛋白質(zhì)合成及分解代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。132023/2/18四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是VitA、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3胡蘿卜素轉(zhuǎn)化為VitA等。142023/2/18五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化*肝病，激素滅活功能降低：蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣蜘蛛痣是一種特殊的毛細(xì)血管擴張癥。多出現(xiàn)于面部、頸部及胸部，亦有其他部位出現(xiàn)者。表現(xiàn)為中心部直徑2mm以下的圓形小血管瘤，向四周伸出許多毛細(xì)血管，且有分支，看上去恰似一個紅色的蜘蛛。152023/2/18肝掌蜘蛛痣和肝掌是如何形成的？

人體內(nèi)過量的雌性激素，主要是在肝內(nèi)通過氧化作用進行滅活。肝硬化、肝癌及慢性肝炎伴有肝功能衰竭時，過量的雌性激素就不能被滅活，使末梢小動脈的舒張作用過分地增強。這樣就會使中心小動脈向四周放射出許多細(xì)小的血管，形成了蜘蛛痣和肝掌的現(xiàn)象。

不過，青春期少女及妊娠期婦女由于體內(nèi)雌激素含量增加，也會出現(xiàn)蜘蛛痣，這是一種正常表現(xiàn)。

肝掌表現(xiàn)為手掌大魚際、小魚際和指尖的斑狀發(fā)紅。或紅白相間毫無規(guī)律的斑塊，有時候不僅手掌有，而且腳底也有。162023/2/18第二節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver172023/2/18（一）生物轉(zhuǎn)化的概念＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變使其溶解性增強并從膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。＊生物轉(zhuǎn)化的對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機體重要的保護機制182023/2/18

對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活

(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）（二）生物轉(zhuǎn)化的意義192023/2/18

第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)202023/2/18

葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶212023/2/18*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷222023/2/18影響因素：年齡、性別、營養(yǎng)狀況、疾病、遺傳因素、誘導(dǎo)物等體內(nèi)、外諸多因素的影響。意義：指導(dǎo)用藥三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點

連續(xù)性一種物質(zhì)經(jīng)過幾種反應(yīng)，直到排出多樣性同一類物質(zhì)可進行多種不同生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)雙重性解毒和致毒雙重性232023/2/18第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids242023/2/18膽道系統(tǒng)肝細(xì)胞分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機成分：一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁252023/2/18膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽

(bilesalts)。（一）膽汁酸的分類按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級、次級之分262023/2/18游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸272023/2/18結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH282023/2/18

按來源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫羥基后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。292023/2/187α-羥基脫羥基膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸302023/2/18鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸7α-羥基脫羥基312023/2/18三、膽汁酸的生理功能1.促進脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面甘氨膽酸的立體構(gòu)型疏水側(cè)親水側(cè)322023/2/181）促進脂類的消化立體結(jié)構(gòu)特點賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑，能夠降低油/水兩相之間的界面張力，使脂類在水中乳化成3-10μm的細(xì)小微團，增加了脂肪酶的附著面積，有利于脂肪消化。膽汁酸乳化脂肪的過程332023/2/18膽汁酸乳化脂肪的過程342023/2/182)促進脂類的吸收脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結(jié)合，并匯入磷脂等形成直徑只有20μm的混合微團，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進脂類物質(zhì)的吸收。352023/2/182.抑制膽汁中膽固醇的析出膽固醇難溶于水，當(dāng)膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰1時，膽固醇分散成可溶性微團隨膽汁排泄。西方人：膽固醇結(jié)石黑色素結(jié)石

棕色素結(jié)石東方人常用鵝脫氧膽酸治療362023/2/18（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)膽酸或鵝脫氧膽酸等膽固醇肝細(xì)胞胞液和微粒體膽固醇7α-羥化酶膽固醇7α-羥化酶372023/2/18（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成初級膽汁酸次級膽汁酸腸道細(xì)菌初級膽汁酸次級膽汁酸脫氧膽酸7α-羥基脫羥基膽酸382023/2/18膽汁酸腸肝循環(huán)概念（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。392023/2/18膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程（膽管）（胃）（十二指腸）402023/2/18第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽汁酸鹽膽固醇膽色素多種酶類等膽汁主要有機成分412023/2/18膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。主要隨膽汁排除體外，且具有顏色，故稱膽色素。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。膽色素的概念422023/2/18膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素雖有親水基團，但形成分子內(nèi)氫鍵，分子表面為親脂性基團，故具有親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細(xì)胞膜進入血液。432023/2/18體內(nèi)的鐵卟啉化合物：血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80％來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解一、膽紅素主要源于血紅素的降解（一）膽紅素主要來源442023/2/18

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

452023/2/18膽紅素的生成過程:462023/2/18

意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結(jié)合劑：如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。

運輸形式：膽紅素－清蛋白復(fù)合體二、血液中的膽紅素與清蛋白結(jié)合而運輸472023/2/18＊轉(zhuǎn)運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞液與配體蛋白結(jié)合三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取膽紅素肝細(xì)胞＊攝?。耗懠t素可自由雙向透過肝血竇肝細(xì)胞膜表面進入肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)482023/2/18意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDPGA膽紅素492023/2/18結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素502023/2/18結(jié)合膽紅素膽素原族化合物（無色）腸菌酶葡萄糖醛酸還原

糞膽素（棕黃色）隨糞便排除＊過程﹡膽素原族化合物：中膽素原，糞膽素原，尿膽素原﹡膽素：糞膽素，尿膽素游離膽紅素氧化四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物512023/2/18膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進入膽素原的腸肝循環(huán)522023/2/18膽素原腸肝循環(huán)的過程532023/2/18五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：3.4～17.1μmol/L（0.2～1mg/dl)。4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。高膽紅素血癥：體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動態(tài)平衡542023/2/18（二）黃疸依據(jù)病因有溶血性、肝細(xì)胞性和阻塞性之分

體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過量的膽紅素可擴散進入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸。552023/2/18當(dāng)血漿膽紅素濃度超過34.2μmol/L(2mg/dl)時，肉眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為顯性黃疸。若血漿膽紅素升高