紫杉醇亟須突破供應(yīng)瓶頸2011年09月23日02:22:48作者：醫(yī)保信息編輯文章來(lái)源：醫(yī)保信息在過(guò)去10年里全球紫杉醇原料藥市場(chǎng)始終保持10%?12%的增長(zhǎng)率，但目前仍無(wú)法滿足國(guó)際市場(chǎng)的需求，缺口大約在400公斤以上。若西方國(guó)家正在研究的“真菌發(fā)酵法生產(chǎn)紫杉醇”新工藝能順利推廣，則紫杉醇供應(yīng)“瓶頸”問(wèn)題將不復(fù)存在。紫杉醇是世界醫(yī)藥史上開(kāi)發(fā)最成功的植物抗癌藥產(chǎn)品。據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，近幾年來(lái)全球紫杉醇制劑的年銷(xiāo)售額始終保持在50億美元左右，但國(guó)際市場(chǎng)上紫杉醇原料藥銷(xiāo)售額每年僅2億美元。由此可見(jiàn)紫杉醇原料藥經(jīng)加工做成制劑的升值空間很大。在國(guó)際市場(chǎng)上銷(xiāo)售的形形色色的抗癌藥中，紫杉醇是最受醫(yī)學(xué)界歡迎的抗癌藥物之一。獨(dú)特的植物抗癌藥紫杉醇是美國(guó)科學(xué)家于上世紀(jì)70年代初首先從太平洋紫衫樹(shù)皮中分離所得的一種新型植物藥，后研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)具有獨(dú)特的抗癌特性，即可以抑制癌細(xì)胞的微管蛋白分裂從而可抑制癌癥的發(fā)展。1992年美國(guó)施貴寶制藥公司率先將其開(kāi)發(fā)上市，從此奠定了紫杉醇在植物抗癌藥中的“老大地位”。最初美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)紫杉醇用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌和晚期乳腺癌等常見(jiàn)惡性腫瘤疾病。此藥一上市很快就受到臨床醫(yī)學(xué)界的熱衷，因?yàn)楫?dāng)時(shí)對(duì)晚期腫瘤的治療沒(méi)有特別有效的藥物。生產(chǎn)紫杉醇注射劑所用原料藥主要來(lái)自紅豆杉樹(shù)皮，而紅豆杉在世界各地均為珍稀樹(shù)種。故生產(chǎn)紫杉醇的原料來(lái)源長(zhǎng)期以來(lái)一直很緊張。到90年代中，法國(guó)普朗克制藥公司研究發(fā)現(xiàn)了紫杉醇原料藥的第二個(gè)來(lái)源，其方法是，利用歐洲各國(guó)廣泛種植的一種街道樹(shù)種，即歐洲觀賞紫衫，以其枝葉為原料，從中提取出10-DAB（即“10-脫乙?；涂ǘ　保?，并以此為中間體進(jìn)一步合成出紫杉醇原料藥。此后，紫杉醇原料藥來(lái)源緊張問(wèn)題得到初步緩解。因?yàn)槔糜^賞紫衫枝葉提取紫杉醇中間體再進(jìn)行半合成可作為一種可再生循環(huán)資源的典范。從90年代末至今，包括美國(guó)、中國(guó)、以色列和意大利等國(guó)均在沿用法國(guó)科學(xué)家發(fā)明的新工藝并從人工栽培的速生紅豆杉枝葉、樹(shù)皮中提取紫杉醇中間體或紫杉醇原料藥初品。據(jù)了解目前國(guó)際市場(chǎng)上的紫杉醇原料藥基本上都來(lái)自人工栽培的速生紅豆杉林，而非剝?nèi)∫吧t豆杉樹(shù)皮進(jìn)行提取，因?yàn)槟菢訒?huì)對(duì)珍貴的野生紅豆杉資源造成毀滅性破壞。多用途開(kāi)發(fā)推進(jìn)需求增加在過(guò)去10年里全球紫杉醇原料藥市場(chǎng)始終保持10%?12%的增長(zhǎng)率。這是因?yàn)獒t(yī)學(xué)界在紫杉醇上市后的近20年時(shí)間里陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了它有抗癌藥以外的多種醫(yī)療用途，如用于治療“多發(fā)性硬化癥”（一種并不罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)退化性疾?。?、頑固性牛皮癬、某些病毒性疾病、真菌病以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等常見(jiàn)病。此外，紫杉醇除最初上市的注射劑外，國(guó)外廠商又先后開(kāi)發(fā)出凝膠劑等外用制劑以及口服液等新劑型。進(jìn)入21世紀(jì)后，美國(guó)研究出紫杉醇的全新用途，即作為植入式血管支架的涂膜劑（即加工成“藥物洗脫型支架”，這樣就能大大減小血管再狹窄和二次心梗的危險(xiǎn)）。多種用途的開(kāi)發(fā)大大推動(dòng)了國(guó)際市場(chǎng)上對(duì)紫杉醇原料藥的需求量。自從法國(guó)公司首先開(kāi)發(fā)成功半合成紫杉醇新工藝之后，國(guó)際市場(chǎng)紫杉醇原料藥產(chǎn)量開(kāi)始快速增長(zhǎng)。據(jù)國(guó)外報(bào)道，10年前全球紫杉醇原料藥總產(chǎn)量只有370Kg，2007年這一數(shù)字已增至685公斤。由于臨床醫(yī)學(xué)界對(duì)紫杉醇的需求不斷增加，2010年全球紫杉醇原料藥產(chǎn)品已躍升至近900公斤，數(shù)量為10年前的近3倍。國(guó)外某咨詢(xún)公司預(yù)測(cè)：2012年全球紫杉醇原料藥總產(chǎn)量將達(dá)1100?1150公斤，其中美國(guó)、中國(guó)、法國(guó)、意大利和德國(guó)成為世界主要紫杉醇原料藥生產(chǎn)國(guó)，美國(guó)紫杉醇原料藥產(chǎn)量約占全球總產(chǎn)量的60%左右。技術(shù)差距造成利潤(rùn)流失我國(guó)自20世紀(jì)90年代中期開(kāi)始研制紫杉醇原料藥，最初是從云南紅豆杉和東北紅豆杉這兩種我國(guó)常見(jiàn)紅豆杉樹(shù)皮中提取，但很快遭到林業(yè)專(zhuān)家的強(qiáng)烈反對(duì)。因?yàn)閯內(nèi)?shù)皮會(huì)造成紅豆杉這一珍貴資源的萎縮甚至毀滅。此后，我國(guó)林業(yè)部門(mén)從國(guó)外引進(jìn)大量速生紅豆杉幼苗（即曼地亞紅豆杉樹(shù)種）在全國(guó)各地進(jìn)行試種并獲成功，從此改變了國(guó)內(nèi)廠商單純依賴(lài)剝?nèi)〖t豆杉樹(shù)皮提取紫杉醇原料藥的粗放式加工工藝。據(jù)了解，迄今為止國(guó)內(nèi)已獲生產(chǎn)批文的紫杉醇原料藥生產(chǎn)廠約有14家之多。其中生產(chǎn)規(guī)模較大的（指紫杉醇原料藥年產(chǎn)量達(dá)10公斤級(jí)以上的企業(yè)）主要有：桂林暉昂生物藥業(yè)公司、天津尖峰藥業(yè)、四川九峰藥業(yè)、西安天成生物工程公司、成都格林天然產(chǎn)物公司、無(wú)錫紅豆藥業(yè)等。雖然理論上我國(guó)紫杉醇原料藥（指含量為70%以上粗品）的產(chǎn)能已達(dá)350?400公斤，但實(shí)際上紫杉醇原料藥總產(chǎn)量遠(yuǎn)沒(méi)有這么多。主要原因還是受到生產(chǎn)紫杉醇原料來(lái)源的制約。據(jù)來(lái)自中國(guó)醫(yī)保進(jìn)出口商會(huì)人士的介紹，目前我國(guó)多數(shù)廠家仍只能生產(chǎn)紫杉醇粗品，國(guó)外廠商買(mǎi)去后運(yùn)回國(guó)內(nèi)再經(jīng)提純后才能成為注射劑用原料。而紫杉醇粗品原料在國(guó)際市場(chǎng)上賣(mài)價(jià)較低，僅2萬(wàn)?4萬(wàn)美元/公斤，而可供注射劑使用的紫杉醇原料藥在國(guó)際市場(chǎng)上賣(mài)價(jià)則高達(dá)每公斤26萬(wàn)美元以上。實(shí)際上我國(guó)大多數(shù)公司主要為外商做10-DAB等紫杉醇中間體外包加工訂單生意，僅能賺取很少的利潤(rùn)。大部分的利潤(rùn)在經(jīng)過(guò)精制加工后的注射劑用紫杉醇原料藥產(chǎn)品上（都被美國(guó)歐洲等西方廠商拿走了）。這就是技術(shù)差距造成的紫杉醇利潤(rùn)流失現(xiàn)象。據(jù)了解我國(guó)從2000年以來(lái)對(duì)海外市場(chǎng)出口紫杉醇原料藥（粗品）數(shù)量在不斷上升。即從最初的每年幾十公斤上升至2009年的198公斤，約占全球紫杉醇原料藥交易數(shù)量的近1/4。（注：美國(guó)生產(chǎn)的紫杉醇原料藥主要用于自行加工成紫杉醇注射劑再出口世界各地，它從不出口紫杉醇原料藥）。人工林種植高潮業(yè)已形成由于我國(guó)林業(yè)部已明令禁止砍伐野生紅豆杉大樹(shù)，故目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)紫杉醇原料藥基本上都使用人工栽培的速生紅豆杉樹(shù)枝葉或樹(shù)皮。令人欣慰的是，在氣候溫和濕潤(rùn)的南方多個(gè)省份，已建成十幾個(gè)面積在2萬(wàn)畝以上的速生紅豆杉人工林。其中面積最大的速生紅豆杉人工林在福建的閩東、浙南、江西和湖南諸?。ň?0萬(wàn)畝以上）。它們均已進(jìn)入采伐期。據(jù)國(guó)內(nèi)媒體報(bào)道，受到國(guó)際市場(chǎng)紫杉醇原料藥高額利潤(rùn)的誘惑，國(guó)內(nèi)一些實(shí)力雄厚的大公司也紛紛加入進(jìn)投資建設(shè)人工紅豆杉林基地建設(shè)隊(duì)伍中?？傊?，國(guó)內(nèi)新一輪紅豆杉人工林種植高潮業(yè)已形成。這對(duì)進(jìn)一步增加紫杉醇原料來(lái)源無(wú)疑是一極大利好消息。預(yù)計(jì)再過(guò)幾年我國(guó)將每年新增100-150公斤紫杉醇粗品原料藥的產(chǎn)能。據(jù)我國(guó)林業(yè)部門(mén)報(bào)道，現(xiàn)在全國(guó)已有十幾個(gè)省份開(kāi)始種植速生紅豆杉林基地。除原來(lái)的南方幾個(gè)省外，包括黑龍江、四川、云南、陜西、河南等省也加入到速生紅豆杉人工林栽培隊(duì)伍中。林業(yè)部門(mén)估計(jì)國(guó)內(nèi)每年新增速生紅豆杉幼苗約2000萬(wàn)棵以上。在若十年后這些新增紅豆杉長(zhǎng)成大樹(shù)后將為國(guó)內(nèi)每年新增200公斤紫杉醇粗品產(chǎn)能。當(dāng)然，世界上絕非只有中國(guó)掀起速生紅豆杉種植熱潮，在太平洋彼岸的美國(guó)自1995年以來(lái)同樣掀起了速生紅豆杉種植熱潮。據(jù)悉美國(guó)最大森林工業(yè)集團(tuán)Weyerhaeser公司花費(fèi)巨資在北美洲荒漠地區(qū)（尤其加拿大等地曠人稀的國(guó)家）累計(jì)建設(shè)了多個(gè)大面積速生紅豆杉人工林基地，據(jù)說(shuō)累計(jì)已種植了2.8億棵紅豆杉?，F(xiàn)在美國(guó)森工集團(tuán)的人工紅豆杉基地早已郁碧成林，并陸續(xù)開(kāi)始采伐，以此確保國(guó)內(nèi)紫杉醇原料藥的來(lái)源。美國(guó)從此成為全球最大速生紅豆杉人工林栽培國(guó)和紫杉醇原料藥生產(chǎn)國(guó)。原料藥市場(chǎng)需求缺口較大據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，在理論上美國(guó)Weyerhaeser集團(tuán)每年可為施貴寶公司提供300?400公斤的紫杉醇原料藥（粗品），這一數(shù)字約占國(guó)際市場(chǎng)紫杉醇原料藥成交量的近4成。但這點(diǎn)數(shù)量仍不能滿足施貴寶的胃口，因?yàn)槭澜绺鲊?guó)臨床醫(yī)學(xué)界對(duì)紫杉醇注射劑的需求量非常大。目前這點(diǎn)紫杉醇原料藥根本無(wú)法滿足國(guó)際市場(chǎng)對(duì)紫杉醇原料藥的渴求，有關(guān)部門(mén)估計(jì)目前全球紫杉醇缺口大約在400公斤以上。由于紫杉醇市場(chǎng)需求缺口較大，在1995年美國(guó)一家生物工程公司Phyton.co率先開(kāi)發(fā)出利用“植物細(xì)胞培養(yǎng)法”來(lái)生產(chǎn)紫杉醇的全新工藝。施貴寶公司非?？春眠@一工藝前景（因?yàn)樗鼰o(wú)需砍伐紅豆杉大樹(shù)或從速生紅豆杉枝葉中提取中間體產(chǎn)品再加以合成，而是直接培養(yǎng)能分泌紫杉醇原料藥的植物細(xì)胞，并從中提取出紫杉醇原料藥），施貴寶在十幾年前即已為此項(xiàng)目投入數(shù)千萬(wàn)美元資金，資助Phyton公司在德國(guó)建立一家試驗(yàn)工廠，據(jù)報(bào)道該廠目前紅豆杉細(xì)胞發(fā)酵能力達(dá)25萬(wàn)升，估計(jì)每年能獲得上百公斤的紫杉醇原料藥。開(kāi)辟原料來(lái)源新路徑綜合國(guó)外媒體報(bào)道，目前生產(chǎn)紫杉醇原料藥至少有5種途徑可供選擇即：⑴直接從紅豆杉樹(shù)皮中提?。〒?jù)說(shuō)目前世界上仍有不少?gòu)S商沿用此法生產(chǎn)紫杉醇原料藥，但多數(shù)公司主要利用人工栽培的速生紅豆杉作為原料提取紫杉醇）；⑵半合成法生產(chǎn)紫杉醇，即先從紅豆杉枝葉中提取10-DAB等中間體，再經(jīng)合成為紫杉醇成品，據(jù)說(shuō)目前市場(chǎng)上的紫杉醇原料藥至少有1/4系采用半合成法加工而成；⑶在培養(yǎng)罐里大規(guī)模培養(yǎng)能產(chǎn)出紫杉醇的紅豆杉細(xì)胞再?gòu)闹刑崛∽仙即荚纤帲ǖ聡?guó)和意大利等歐洲國(guó)家均在利用此法生產(chǎn)紫杉醇原料藥）；⑷利用真菌培養(yǎng)法（據(jù)西方科學(xué)家報(bào)道，寄生在紅豆杉樹(shù)身上的某些真菌同樣能分泌出紫杉醇）來(lái)獲取紫杉醇原料藥，現(xiàn)在發(fā)酵法（即真菌培養(yǎng)法）生產(chǎn)紫杉醇在美國(guó)日本等發(fā)達(dá)西方國(guó)家已獲很大進(jìn)展，只要每升發(fā)酵液中能得到1?2g紫杉醇成品，今后即可利用發(fā)酵罐來(lái)獲取寶貴的紫杉醇原料藥而不必再砍伐紅豆杉大樹(shù)或速生紅豆杉人工林；⑸全合成法生產(chǎn)紫杉醇，據(jù)說(shuō)自1990年至今，國(guó)外研究人員至少已發(fā)明了3種全化學(xué)合成紫杉醇的工藝（均已獲得專(zhuān)利證書(shū)），但這些工藝均存在缺點(diǎn)，一是合成步序太多、太煩（最少的化學(xué)合成紫杉醇工藝亦需要13步反應(yīng)），二是排放廢水會(huì)嚴(yán)重污染環(huán)境，三是成本并不便宜。故化學(xué)合成法實(shí)際上并不可行（實(shí)際上發(fā)達(dá)國(guó)家至今無(wú)一國(guó)在利用化學(xué)合成法生產(chǎn)紫杉醇原料藥）。而上文所述的利用真菌發(fā)酵法生產(chǎn)紫杉醇原料藥倒是屬于一種“環(huán)境友好型”工藝，因?yàn)榘l(fā)酵法利用的是來(lái)源豐富的淀粉類(lèi)原料，屬于綠色農(nóng)產(chǎn)品原料。此外，發(fā)酵法產(chǎn)生的廢水?dāng)?shù)量較少，且可加以處理后再生利用，而化學(xué)合成法產(chǎn)生的廢液則較難處理和回收利用。所以真菌發(fā)酵法生產(chǎn)紫杉醇原料藥代表著今后生產(chǎn)紫杉醇的新方向。據(jù)悉美國(guó)日本和德國(guó)等先進(jìn)工業(yè)國(guó)科研人員已在天然紅豆杉樹(shù)身上找到好幾種能分泌紫杉醇的真菌。美國(guó)等生物工程產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家擬利用重組DNA手段將已發(fā)現(xiàn)的能分泌紫杉醇的真菌進(jìn)行改造，使其成為紫杉醇高產(chǎn)菌株（這在技術(shù)上容易成功，國(guó)外已有將微生物改造成高產(chǎn)微生物菌株的成功先例，如歐洲奶酪業(yè)普遍使用的奶酪菌均為重組基因高產(chǎn)奶酪菌菌株）。一旦能獲得重組DNA高產(chǎn)紫杉醇真菌菌株，今后人們就能在發(fā)酵罐里大規(guī)模地培養(yǎng)這種真菌并提煉出紫杉醇原料藥成品?？茖W(xué)家認(rèn)為，真菌發(fā)酵法生產(chǎn)紫杉醇代表著紫杉醇生產(chǎn)的未來(lái)方向。因?yàn)閱渭円蕾?lài)砍伐樹(shù)木（紅豆杉）來(lái)生產(chǎn)抗癌藥畢竟是一種浪費(fèi)大自然資源的落后生產(chǎn)方式。而發(fā)酵法生產(chǎn)則是一種多快好省的原料藥生產(chǎn)手段。綜上所述，紫杉醇作為一種國(guó)際市場(chǎng)上供不應(yīng)求的植物抗癌藥產(chǎn)品在今后很長(zhǎng)一段時(shí)間里仍將繼續(xù)保持供應(yīng)偏緊態(tài)勢(shì)。但如果上述西方國(guó)家正在研究中的“真菌發(fā)酵法生產(chǎn)紫杉醇”新工藝能順利推廣，則紫杉醇供應(yīng)“瓶頸”問(wèn)題將不復(fù)存在。隨著多個(gè)國(guó)家紫杉醇